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유럽연합 집행위원회, 환자에게 혁신적 치료 옵션을 제공하는 ‘애드세트리스’를 과거 1회 전신 치료받은 CD30-양성 피부T세포 림프종 환자 치료제로 승인

이번 승인은 ‘애드세트리스’투여 환자군이 대조군에 비해 객관적 반응률이 4개월 지속되고 무진행 생존기간 중앙값, 전반적 반응률 및 증상 부담이 통계적으로 매우 크게 향상된 것을 입증한 3상 ALCANZA임상시험의 긍정적 결과를 바탕으로 결정
CD30-양성 악성종양 환자 치료 결과를 향상시키는데 ‘애드세트리스’의 역할을 더욱 강화한 이정표

출처: Takeda Pharmaceutical Company Limited
2018-01-24 15:55
  • The rate of objective response lasting at least four months (ORR4) is the primary endpoint of the Phase 3 ALCANZA study

케임브리지, 매사추세츠/오사카, 일본--(Business Wire / 뉴스와이어) 2018년 01월 24일 -- 유럽연합 집행위원회(EC)가 다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited)(도쿄증권거래소: 4502)의 ‘애드세트리스(ADCETRIS®)(성분명: 브렌툭시맙 베도틴)’에 대한 시판 승인 기간을 연장하고 이를 최소1회 전신 치료를 받은 CD30-양성 피부T세포 림프종(CTCL) 환자의 치료제로 승인했다고 다케다제약이 발표했다.

‘애드세트리스’는 피부T세포 림프종(CTCL) 환자의 약 50%에서 발현하는 피부 병변인 CD30에 직접 작용하는 항체-약물 결합체(ADC) 이다. 약물사용 자문위원회(CHMP)가 2017년 11월 9일 긍정적인 의견을 채택한 데 이어 EC가 이 같은 결정을 내린 것이다.
 
영국 버밍엄대학 병원(University Hospital Birmingham) 피부과의 줄리아 스카리스브릭(Julia Scarisbrick) 박사는 “피부T세포 림프종(CTCL)은 주로 피부에 발생하는 비호지킨 림프종의 하나의 특수형으로서 대체로 붉은 비늘 패치 같이 나타나던가 때로는 습진이나 건선과 비슷하게 피부의 플라크가 두꺼워 져서 환자의 자존감에 상당한 영향을 줄 수 있다”고 밝혔다. 그는 “승인된 피부T세포 림프종(CTCL) 치료 옵션이 몇 개 있지만 효능이 제한적이어서 이러한 환자들의 미충족 요구가 크다”며 “이 같은 여건에서 ‘애드세트리스’가 승인된 것은 피부T세포 림프종(CTCL) 환자들에게 매우 필요하고 효과적인 치료 옵션이 나온 것으로서 과거 전신 치료를 1회 받은 CD30-양성 환자들에게 이 치료제를 제공할 수 있게 될 것으로 기대한다”고 말했다.

지저스 고메즈 나바로(Jesus Gomez Navarro) 다케다제약의 종양 임상연구 및 개발 담당 부사장 겸 총괄은 “22일 ’애드세트리스’가 승인된 것은 유럽의 CTCL공동체에게 중요한 계기로서 ‘애드세트리스’는 개선되고 있는 CD30-양성 악성종양 환자의 치료 성과와 삶의 질을 더욱 향상시킬 수 있을 것”이라며 “이번 승인을 뒷받침한 임상 데이터는 각별히 강력하다”고 말했다. 이어 “유럽연합(EU)지역 피부T세포 림프종(CTCL) 환자들에게 인상적인 효능과 관리가 가능한 정도의 안전성 프로필을 가진 새로운 치료 옵션을 제공하게 되어 자랑스럽다”고 덧붙였다.

수전 손튼(Susan Thornton) 피부림프종재단(Cutaneous Lymphoma Foundation) 최고경영자(CEO)는 “비호지킨 림프종의 일종인 피부 림프종은 일반적으로 피부에 나타나서 커다란 불편을 야기할 수 있다”며 “이로 인해 이에 감염된 환자들은 심한 정신적 고통을 겪고 삶의 질에 영향을 받을 수 있다”고 밝혔다. 이어 “알려진 치유법이 없으며 다만 지난 몇 년 동안에 소수의 새로운 치료 옵션이 도입됐을 뿐이다”며 “이것은 유럽 피부 림프종 환자들에게 반가운 새로운 치료 옵션”이라고 강조했다.
 
EU집행위원회는 ‘애드세트리스’ 단일 제제의 전반적 반응률이 최소 4개월 동안 지속되어(ORR4) 메토트렉세이트(methotrexate) 또는 벡사로텐(bexarotene) 투여 환자군에 비해 통계적으로 매우 유의미하게 향상된 것을 입증했다고 독립 검토기관이 평가한 무작위, 공개 라벨 3상 ALCANZA 임상시험 결과를 바탕으로 승인 했다(p-값<0.0001). ‘애드세트리스’의 4개월 동안 지속된 전반적 반응률(ORR4)이 56.3%인데 비해 대조 환자군의 ORR4는 12.5%였다. 또 이 임상연구에서는 스킨덱스-29(Skindex-29) 설문[1]을 이용해 평가한 결과 완전 반응률, 무진행 생존기간 및 치료 기간 동안의 증상 부담 감소 등 모든 측면에서 ‘애드세트리스’ 투여 환자군이 통계적으로 매우 유의미하데 향상된 것으로 나타났다. ALCANZA임상시험에서 ‘애드세트리스’와 연관된 안전성 프로필은 대체로 기존 처방 정보와 일치했다. 가장 흔하게 나타난 모든 등급의 부작용은 말초신경병증, 메스꺼움, 설사, 피로, 구토, 탈모, 소양증, 발열, 식욕 감퇴, 고중성지방혈증 등이다. ‘애드세트리스’ 투여 환자군에서 가장 흔하게 나타난 3급 또는 4급 부작용은 말초 감각 신경장애(4급 부작용은 없음), 피로, 설사, 메스꺼움, 구토, 소양증 등이다. 대조 환자군에서 가장 흔하게 나타난 3급 또는 4급 부작용은 고중성지방혈증, 소양증, 피로, 발열 등이다. 이 임상시험의 최신 데이터를 반영한 결과는 2017년 12월에 개최된 미국혈액학회(American Society of Hematology)의 제59회 연례학술대회에서 발표됐다. ALCANZA임상시험 결과를 장기 분석함에 따라 ‘애드세트리스’ 투여 환자군은 대조군에 비해 반응률, 무진행 생존기간, 삶의 질이 향상되었다는 유력한 증거가 계속 나오고 있다.
 
EU집행위원회가 이러한 결정을 내림에 따라 ‘애드세트리스’는 이제 유럽연합 28개 회원국과 노르웨이, 리히텐슈타인 및 아이슬란드에서 이 적응증에 대한 치료제로 판매할 수 있게 됐다.

유럽연합 집행위원회에 관 자세한 정보는 유럽의약청(EMA) 웹사이트(www.ema.europa.eu/ema)에서 확인할 수 있다.

피부T세포 림프종(CTCL) 개요

림프종은 림프계에서 발생하는 암종 그룹을 일컫는 총칭이다. 림프종은 크게 호지킨(Hodgkin) 림프종과 비(非) 호지킨 림프종 등 두 부류로 분류한다. 비호지킨 림프종에는 60개 이상의 특수형 암종이 있으며 이들은 각기 다른 진단 평가와 치료 접근 방법을 필요로 한다. 피부 림프종은 기본적으로 피부와 관련된 비 호지킨 림프종에 속한다. 피부림프종재단(Cutaneous Lymphoma Foundation)에 따르면 CTCL은 가장 흔한 형태의 피부 림프종으로서 일반적으로 적색의 비늘 모양이나 때로는 습진 또는 만성 피부염 비슷하게 피부에 두꺼운 딱지가 생긴다. 제한적인 피부 이환이 진행되면 가려움증과 감염증을 동반한 종양이 형성되고 궤양과 박리(벗겨짐)가 생길 수 있다. 이 질환이 림프절, 말초혈관 및 내장과 연관되면 진행된 단계로 본다. 발표된 자료에 따르면 CTCL환자의 약 50%에서 피부 병변인 CD30이 발현한다.

애드세트리스(ADCETRIS) 개요

애드세트리스(ADCETRIS: 브렌툭시맙 베도틴)는 효소 절단성 링커에 의해 미세소관차단제 MMAE(monomethyl auristatin E)와 결합된 항-CD30 단일클론 항체로 구성된 ADC이며 시애틀 제네틱스의 특허 기술로 만들어졌다. ADC는 링커 시스템을 채용해 혈류 내에서 안정적으로 존재하나 CD30 발현 종양세포로 내재화돼 MMAE를 방출한다.

정맥주사용 ‘애드세트리스’는 미국 식약청(FDA)으로부터 다음 네 가지 적응증에 대한 승인을 받았다: (1) 이전에 전신 요법을 받은 원발성 피부 역형성 대세포 림프종(pcALCL) 또는 CD30발현 균상식육종(MF) 환자를 위한 일반 승인 (2) 전형적 호지킨 림프종 환자 중 자가 조혈모세포 이식(auto-HSCT)에 실패한 이후 또는 auto-HSCT 부적합 환자로 이전에 최소 2회의 복합화학요법에 실패한 환자 치료를 위한 일반 승인 (3) 전형적 호지킨 림프종 환자로 자가조혈모 세포 이식 공고요법 이후 재발이나 진행 위험이 높은 환자 치료를 위한 일반 승인 (4) 이전에 최소 1회의 복합 화학요법에 실패한 sALCL 환자 치료를 위한 신속 승인. sALCL 적응증에 대한 지속 승인은 확증 임상시험의 임상적 효용 검증 및 기술에 달려있다.

2013년에 캐나다 연방보건부(Health Canada)는 재발성 또는 불응성 호지킨 림프종 및 sALCL에 대해 조건부로 애드세트리스 허가를 부여했다. 그리고 자가조혈모세포이식술(ASCT) 후에 질환의 재발 또는 진행 위험성이 높아진 호지킨 림프종 환자의 통합 치료를 위해 조건 없는 승인을 부여했다.

‘애드세트리스’는 다음 4가지 적응증에 대해 EC로부터 조건부 판매 승인을 받았다: (1) 재발성 또는 불응성 CD30양성 호지킨 림프종 성인 환자의 자가조혈모 세포이식술(ASCT)을 받은 후 또는 과거 ASCT나 다제 항암화학요법을 최소 2회 받았어도 치료 효과가 없는 환자의 치료, (2) 재발성 또는 불응성 전신역형성 대세포림프종(sALCL) 성인 환자의 치료, (3) ASCT를 받은 후 재발 또는 진행 위험성이 있는 CD30-양성 호지킨 림프종 성인 화자의 치료. (4) 과거 최소 1회 전신요법을 사용한 후 CD30양성 피부T세포 림프종(CTCL) 환자의 치료.

‘애드세트리스’는 65개국 이상의 규제당국으로부터 재발성 또는 불응성 호지킨 림프종 및 전신 역형성 대세포 림프종(sALCL) 환자 치료제로 시판 허가를 받았다. 중요한 안전성 정보는 아래에 나와 있다.

‘애드세트리스’는 최전선 호지킨 림프종 환자를 대상으로 한 3상 임상시험(ECHELON-1)과 CD30-양성 말초T세포 림프종 환자를 대상으로 하는 3상 임상시험(ECHELON-2)을 포함한 70여건의 임상시험과 다른 유형의 CD30-양성 악성종양 환자를 대상으로 하는 다수의 임상시험을 통해 광범위하게 평가되고 있다.

시애틀 제네틱스와 다케다는 애드세트리스를 공동 개발하고 있다. 양사의 업무 협력 협약에 따라 시애틀 제네틱스는 미국과 캐나다의 애드세트리스 판매권을 가지며 다케다는 그 외 국가에서 애드세트리스를 판매할 권한을 갖는다. 시애틀 제네틱스와 다케다는 애드세트리스의 50:50 비율로 공동 개발 비용을 부담하고 있다. 단 일본에서는 다케다가 개발 비용 전액을 댄다.

다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited) 개요

다케다제약은 과학을 삶에 변화를 주는 의약품으로 구현하여 환자에게 보다 나은 건강과 더 밝은 미래를 가져다 주기 위해 최선을 다 하고 있는 연구개발 기반의 글로벌 제약회사이다. 다케다는 종양학, 위장병학, 중추신경계 치료분야에 연구 노력을 쏟고 있다. 또한 후기 백신 후보뿐만 아니라 특수심혈관질환 분야에도 특별한 개발 프로그램을 보유하고 있다. 다케다는 사내 및 파트너들과의 연구개발을 통해 혁신의 선두의 자리를 지키고 있다. 신규 혁신 제품은 신흥 시장에서뿐만 아니라 특히 종양학과 위장병학에서도 다케다의 성장을 견인하고 있다. 3만 명 이상의 다케다 직원들이 환자의 삶의 질을 향상시키기 위해 최선을 다 하고 있으며 70여 국가에서 헬스케어 파트너들과 사업을 진행하고 있다. 자세한 정보는 http://www.takeda.com/news 에서 확인할 수 있다.

다케다제약에 관한 추가 정보는 자사 웹사이트(www.takeda.com)에서, 다케다제약의 글로벌 종양 사업 부문 브랜드인 다케다 종양사업(Takeda Oncology)에 관한 추가 정보는 웹사이트(www.takedaoncology.com)에서 확인할 수 있다.

‘애드세트리스’(브렌툭시맙 베도틴) 유럽연합 중요 안전성 정보

처방 전 제품특성요약(Summary of Product Characteristics, SmPC) 참조할 것.

금기 사항

‘애드세트리스’는 브렌툭시맙 베도틴과 그 첨가제에 과민증이 있는 환자에게 사용해서는 안 된다. 또한 ‘애드세트리스’와 블레오마이신(bleomycin)을 함께 사용하면 폐독성을 유발하므로 이들 두 약물을 병용해서는 안 된다.

특별 경고 및 주의 사항

진행성 다초점백색질뇌증(PML): ‘애드세트리스’로 치료받은 환자는 존 커닝햄 바이러스(JCV)가 재활성화 되어 PML이 발생하고 사망할 수 있다. 이전에 항암화학요법 치료를 여러 번 받은 후 ‘애드세트리스’로 치료한 환자에서 PML이 발생한 것으로 보고됐다. PML은 잠복해 있던 JCV가 재활성화되어 발생하는 중추신경계의 희귀 탈수초 질환으로서 때로는 치명적이다.

환자의 신경 장애나 인식 또는 행동 장애 징후나 증상이 나타나거나 악화되면 PML 발생을 시사하는 것일 수 있으므로 면밀히 추적 관찰해야 한다. 바람직한 PML 평가 방식은 신경과 관련 상담, 뇌에 대한 가돌리늄(gadolinium)이 강화된 자기공명영상(MRI)검사, 중합효소 연쇄 반응이나 JCV증거가 있는 뇌 조직검사를 통한 뇌척수액에 대한 JCV DNA분석 등이다. PML의 발생이 의심되면 ‘애드세트리스’ 투약은 중단해야 하며 PML이 확실히 진단되면 영구히 사용을 중단해야 한다.

환자는 PML증상을 알아 차리지 못할 수 있으므로 이에 주의를 기울여야 한다(예를 들면 인지 장애, 신경성 또는 정신적 증상).

췌장염: ‘애드세트리스’로 치료한 환자에서 급성 췌장염이 발생한 것으로 관찰됐다. 치명적 결과가 보고된 일도 있다. 환자들은 급성 췌장염을 시사할 수 있는 복통이 새로 일어나거나 악화되는지를 면밀히 추적 관찰해야 한다. 환자 평가 방식은 신체 검사, 혈청 아밀라아제 및 혈청 리파제에 대한 실험실 평가, 초음파 검사 및 기타 적절한 진단 방법 등 복부 영상 촬영이다. 급성 췌장염 발생이 의심되면 ‘애드세트리스’ 투약을 중단해야 한다. 급성 췌장염 진단이 확인되면 ‘애드세트리스’의 사용을 중지해야 한다.

폐독성: ‘애드세트리스’로 치료한 환자에서 치명적 결과를 포함, 폐독성 발생이 보고됐다. ‘애드세트리스’와의 원인적 연관성이 있는 것으로 인정되지는 않았지만 폐독성 위험성이 배제된 것은 아니다. 폐 증상이 새로 나타나거나 악화되면 이 질환은 즉시 평가하고 적절히 치료되어야 한다.

중증 감염 및 기회 감염: ‘애드세트리스’로 치료한 환자에서 폐렴, 포도구균성균혈증, 패혈증/패혈성 쇼크(치명적 결과 포함), 대상포진, 폐포 자충 폐렴, 구강 칸디다증 등 중증 감염이 보고됐다. 중증감염 및 기회 감염이 일어날 가능성이 있으므로 치료 중에 환자를 주의 깊게 추적 관찰해야 한다.

주입 관련 반응(IRR): ‘애드세트리스’ 주입 후 즉시 그리고 시간이 지난 후에 주입관련 반응(IRR)과 아나필락시스(anaphylaxis: 항원-항체 면역 반응이 원인이 되어 발생하는 급격한 전시 반응)이 나타났다. 이 약물을 주입하는 동안과 주입 후 환자들을 주의 깊게 추적 관찰해야 한다. 만일 아나필락시스가 발생하면 ‘애드세트리스’의 투여를 즉시 그리고 영구히 중지하고 적절한 의학적 요법을 사용해야 한다. 만일 IRR이 나타나면 주입을 중단하고 의학적으로 적절히 관리해야 한다. 증상이 해소된 후에는 더 느린 속도로 주입을 재개할 수 있다. 과거에 IRR 경험이 있는 환자는 주입하기 전에 미리 약물을 시험적으로 투여해 봐야 한다. ‘애드세트리스’에 대한 항체가 있는 환자는 IRR이 더 자주 그리고 더 심하게 나타난다.

종양 용해 증후군(TLS): ‘애드세트리스’를 사용한 환자에서 종양 용해 증후군(TLS)이 나타난 것으로 보고됐다. 종양이 빠르게 확산되고 종양 부담이 큰 환자는 TLS 위험성이 있다. 이러한 환자들은 면밀히 추적 관찰하고 최선의 의료 관행에 따라 관리해야 한다.

말초신경병증(PN): ‘애드세트리스’ 치료를 받으면 감각적이고 동작에 영향을 미치는 말초신경병증(PN)을 유발할 수 있다. ‘애드세트리스’로 인해 일어나는 PN은 대부분의 경우 누적되고 가역적이다. 환자들은 지각 감퇴, 지각 과민, 지각 이상, 신체적 불편, 작열감, 신경병증 통증 또는 무력감 등 PN증상이 나타나는 지를 추적 관찰해야 한다. PN증상이 새로 나타나거나 악화되는 환자는 ‘애드세트리스’ 사용을 지연시키거나 용량을 줄이거나 중단해야 할지 모른다.

혈액 독성: ‘애드세트리스’를 투여하면 3급 또는 4급의 빈혈, 혈소판 감소증, 오래 지속되는(1주일 또는 그 이상) 3급 또는 4급의 백혈구 감소증이 발생할 수 있다. 약물을 투여하기 전에 매번 혈구 수치를 추적 관찰해야 한다.

호중구감소증: 호중구감소증이 보고됐다. 환자들은 열이 나는지 면밀히 추적 관찰하고 호중구감소증이 발생하면 최선의 의료 관행에 따라 관리해야 한다.

스티븐-존슨 증후군(SJS): ‘애드세트리스’ 사용 환자에서 스티븐-존슨 증후군(SJS)과 독성 표피 괴사융해(TEN)가 발생한 것으로 보고됐다. 치명적인 결과도 나온 것으로 보고됐다. 만일 SJS나 TEN이 발생하면 ‘애드세트리스’ 치료를 중단하고 적절히 치료해야 한다.

위장관(GI) 합병증: 장폐쇄증, 장폐색, 전(全)장염, 호중구감소성 장염, 미란, 궤양, 천공, 출혈 등 일부 치명적인 증상을 포함한 위장관(GI) 합병증이 보고됐다. 위장관 증상이 새로 나타나거나 악화되면 즉시 평가하고 적절히 치료해야 한다.

간독성: 알라닌 아미노전달효소(ALT)와 아스파르트산 아미노전달효소(AST)가 상승한 것으로 보고됐다. 치명적 결과를 포함한 중증 간독성이 발생하기도 했다. ‘애드세트리스’로 치료를 시작하기 전에 간 기능을 검사하고 이를 사용하는 동안 환자를 정기적으로 추적 관찰해야 한다. 간독성이 나타나는 환자는 ‘애드세트리스’의 사용을 지연시키거나 용량을 조정하거나 사용을 중단해야 할 필요가 있다.

고혈당증: 당뇨병 병력이 있거나 없고 체질량지수(BMI)가 높아진 환자에게 약물을 시험 사용하는 동안 고혈당증이 나타난 것으로 보고됐다. 하지만 고혈당증이 나타나는 환자는 누구나 혈청 당도를 면밀히 추적 관찰해야 한다. 적절한 당뇨병 치료를 해야 한다.

신장 및 간기능 장애: 신장 및 간기능 장애를 경험한 환자는 제한적이다. 이용 가능한 데이터에 따르면 단메틸화아우리스타틴E(MMAE) 청소율이 심한 신장 장애, 간기능 장애, 낮은 혈청 알부민 농도에 의해 영향을 받을 가능성이 있는 것으로 나타났다. 간기능 장애나 심한 신장 장애가 있는 환자에게는 시작 용량 1.2 mg/kg을 3주 마다 30분에 걸쳐 정맥 주사하는 것이 권장된다. 신장이나 간기능 장애가 있는 환자는 부작용이 나타나지 않는지 면밀히 추적 관찰해야 한다.

CD30양성 피부T세포 림프종(CTCL): 균상 식육종(MF)과 원발 피부역형성 대세포 림프종(pcALCL)을 제외한 CD30양성 CTCL의 특수형 암종의 치료 효과 정도는 높은 수준의 증거 부족으로 인해 명확하지 않다. ‘애드세트리스’ 단독 환자군 대상 2상 임상시험에서 세자리 증후군(SS), 림프종 모양 구진증(LyP), 혼성CTCL조직 등의 특수형 암종이 질병 활성도가 나타났다. 이러한 데이터는 이 같은 효능과 안전성이 다른 CD30양성 CTCL 특수형 암종에서도 나타날 것으로 추정할 수 있게 한다. 환자별로 효능-위험성을 신중하게 고려하고 다른 CD30양성 CTCL 특수형 암종에는 주의사항을 참고해야 한다.

첨가제의 나트륨 함량: ‘애드세트리스’에는 1회 복용량 당 나트륨이 최대 2.1mmol(또는 47mg)이 함유돼 있다. 나트륨 섭취를 억제하는 환자에게는 이점을 고려해야 한다.

상호 작용

‘애드세트리스’와 함께 강력한 CYP3A4 및 P-gp억제제를 사용하는 환자는 백혈구 감소증 위험성이 높아질 가능성이 있으므로 면밀히 추적 관찰해야 한다. ‘애드세트리스’와 CYP3A4유도제를 병용해도 ‘애드세트리스’의 혈장 노출을 변경하지 않지만 MMAE 대사물질의 혈장 농도를 측정 가능할 정도로 낮추는 것으로 나타났다. ‘애드세트리스’는 CYP3A4 효소로 대사되는 의약품에 대한 노출을 변경하지 않을 것으로 보인다.

임신: 가임 여성은 ‘애드세트리스’ 사용기간과 사용 후 6개월이 되기까지는 두 가지 효과적인 피임 방법을 사용해야 한다. 동물을 대상으로 한 연구에서는 생식 독성이 나타났지만 임신한 여성이 ‘애드세트리스’를 사용한 연구 데이터는 없다. 임신 기간 중에는 태아에 대한 잠재적 위험성 보다 임신 여성에 대한 유익성이 더 크지 않는 한 ‘애드세트리스’를 사용하면 안 된다. 임신 여성이 이 약물로 치료해야 할 경우는 태아에 대한 잠재적 위험성을 분명히 알려주어야 한다.

모유 수유: ‘애드세트리스’나 그 대사 물질이 모유에 배출되는지 여부에 대한 데이터가 없기 때문에 신생아/유아에 대한 위험성을 배제할 수 없다. 잠재적 위험성이 있으므로 모유 수유를 중단할 것인지 아니면 ‘애드세트리스’의 치료를 중단/자제할 것인지를 결정해야 한다.

생식력: ‘애드세트리스’는 비임상 연구에서 고환 독성을 야기하여 남성의 생식력을 변경시킬 가능성이 있는 것으로 나타났다. 이 약물로 치료받는 남성은 치료기간과 마지막 투약 후 최대 6개월 동안은 아버지가 되지 말 것을 권한다.

기계 운용 및 사용 능력에 미치는 영향: ‘애드세트리스’는 기계를 운용하고 사용하는 능력에 약간의 영향을 미칠 수 있다.

이상 반응

가장 흔하게 발생한 부작용(≥10%)은 감염증, 말초 감각 신경병증, 메스꺼움, 피로, 설사, 발열, 상기도 감염증, 백혈구 감소증, 발진, 기침, 구토, 관절통, 말초 운동 신경병증, 주입관련 반응, 소양증, 변비, 호흡곤란, 체중 감소, 근육통, 복통 등이다.

중증 약물 부작용은 폐렴, 급성 호흡곤란 증후군, 두통, 백혈구 감소증, 혈소판 감소증, 변비, 설사, 구토, 메스꺼움, 발열, 말초 운동 신경병증, 말초 감각 신경병증, 고혈당증, 탈수초성 다발성 신경병증, 종양용해 증후군, 스티븐스-존슨 증후군 등이다. 환자의 12%에서 중증 약물 부작용이 발생했다. 중증 약물 부작용의 발생 빈도는 ≤1%이었다.
 
애드세트리스(성분명: 브렌툭시맙 베도틴) 미국 중요 안전성 정보

돌출 주의문(BOXED WARNING)

진행성 다초점뇌백질증(PML): 애드세트리스를 투여하는 환자에게서 PML및 사망을 초래하는 JC 바이러스 감염이 발생할 수 있다.

약물금기사항

애드세트리스와 블레오마이신의 병용은 폐독성(간질 침윤 및/또는 염증)을 유발할 수 있어 금지되어 있다.

경고 및 주의사항

· 말초 신경병증(Peripheral neuropathy): 애드세트리스 치료는 주로 감각적인 말초 신경병증을 유발할 수 있다. 말초 운동 신경병증 사례가 보고되기도 했다. 애드세트리스로 유발된 말초 신경병증은 누적성이 있다. 감각 저하, 감각 과민, 감각 이상, 불편, 작열감, 신경병증 통증 또는 쇠약 등의 신경병증 증상에 대해 환자를 모니터링하고 필요에 따라 용량을 조절해야 한다.

· 아나필락시스 및 주입 부작용: 애드세트리스 투여로 아나필락시스를 포함한 주입 관련 부작용이 발생했다. 약물 투여 시 환자를 면밀히 주시해야 한다. 주입 부작용이 발생하면 주입을 일시 중단하고 적절한 의학적 조치를 취해야 한다. 아나필락시스가 발생하면 투여를 즉시 영구적으로 중단하고 적절한 의학적 치료를 시행해야 한다. 이전에 주입관련 반응(IRR)이 나타난 환자에게는 후속 주입을 실시하기 전에 약물을 사용해야 한다. 사전에 사용할 수 있는 약물은 아세트아미노펜(acetaminophen), 항히스타민제, 코르티코스테로이드(corticosteroid) 등이다.

· 혈액 독성: 애드세트리스 투여 시 지속적인(1주 이상) 중증 호중구감소증과 3등급 또는 4등급의 혈소판 감소증 또는 빈혈이 발생할 수 있다. 열성 호중구감소증도 보고됐다. 각 용량을 투여하기 앞서 전혈구수를 측정하고 3등급 또는 4등급 혈소판 감소증 환자의 경우 전혈구수 검사를 더 자주 실시해야 한다. 발열이 있는 환자는 보다 면밀한 모니터링이 필요하다. 3등급 또는 4등급의 호중구감소증이 진행될 경우 투여 연기, 투여량 경감, 투여 중단 또는 이후 투여 시 G-CSF 예방치료를 고려해야 한다.

· 중대한 감염 및 기회감염: 애드세트리스로 치료받은 환자에게서 폐렴, 균혈증, 패혈증/패혈성 쇼크(사망 초래 경우 포함)가 보고된 바 있다. 환자 치료 시 박테리아성, 진균성, 바이러스성 감염 발생을 면밀히 주시해야 한다.

· 종양용해증후군(TLS): 급속하게 증식되는 종양 환자 및 종양 부담이 높은 환자를 면밀히 모니터링해야 한다.

· 중증 신장애 독성 증가: 중증 신장애 환자에서 정상 신기능 환자에 비해 3등급 이상의 이상반응과 사망 빈도가 높게 나타났다. 중증 신장애 환자에 대해서는 애드세트리스 사용을 금해야 한다.

· 중등도 또는 중증 간장애 독성 증가: 중등도 또는 중증 간장애 환자에서 정상 간기능 환자에 비해 3등급 이상의 이상반응과 사망 빈도가 높게 나타났다. 중등도 또는 중증 간장애 환자에 대해서는 애드세트리스 사용을 금해야 한다.

· 간독성: 애드세트리스 투여 시 사망을 포함한 심각한 간 독성 사례가 발생했다. 사례는 전이효소 및/또는 빌리루빈 증가를 포함해 간세포성 손상과 일치했으며 애드세트리스 최초 투여 또는 재투여 후 나타났다. 기존의 간질환, 간효소 수치 상승, 병용 약품도 위험을 높일 수 있다. 간효소와 빌리루빈을 면밀히 모니터링 해야 한다. 간독성이 새로 나타났거나 악화됐거나 재발한 환자는 애드세트리스 연기, 투여량 조정 또는 중단이 필요할 수 있다.

· 진행성 다병소성백질뇌병(PML): 애드세트리스 치료 환자에서 PML과 사망을 초래한 JC 바이러스 감염이 보고됐다. 증상의 최초 발생은 애드세트리스 요법 개시 후 다양한 시기에 나타났으며 일부 경우 최초 노출 후 3개월 이내에 발생했다. 애드세트리스 치료 외에 기타 가능한 원인 요인으로는 면역억제를 유발할 수 있는 이전의 치료와 내재 질환이 포함된다. 새로 중앙 신경계 이상 징후나 증상이 발현된 환자에 대해서는 PML 진단을 고려해야 한다. PML이 의심될 경우 애드세트리스 투여를 일시 유보하고 PML이 확진될 경우 애드세트리스 투여를 영구적으로 중단해야 한다.

· 폐독성: 폐렴, 간질성 폐질환, 급성 호흡곤란 증후군을 포함한 비감염성 폐독성이 보고됐으며 일부 치명적 사례도 나타났다. 기침과 호흡곤란을 포함한 폐독성 징후와 증상을 면밀히 모니터링 해야 한다. 폐 증상이 새로 나타나거나 악화될 경우 평가 도중과 증상이 개선될 때까지 애드세트리스 투여를 유보해야 한다.

· 중증 피부 반응: 애드세트리스 투여시 스티븐스-존스 신드롬(SJS)과 독성표피괴사융해(TEN)가 보고됐다. 일부 치명적 사례도 나타났다. SJS나 TEN이 발생할 경우 애드세트리스 투여를 중단하고 적절한 치료를 해야 한다.

· 위장관(GI) 합병증: 애드세트리스 치료 환자에게서 천공, 출혈, 미란, 궤양, 장폐색, 장염, 호중구감소증, 장폐색증 등 치명적이고 심각한 GI 합병증이 보고됐다. 기존 GI에 림프종이 더해질 경우 천공의 위험성이 높아질 수 있다. GI 증상이 새로 나타나거나 악화될 경우 신속한 진단 평가와 적절한 치료가 이뤄져야 한다.

· 태아 독성: 동물 실험에서 나타난 기전에 비춰 볼 때 ‘애드세트리스’는 태아에게 치명적 피해를 입힐 수 있다. 가임 여성에게는 태아에 대한 위험성을 알리고 ‘애드세트리스’ 치료 기간 중과 최종 투여 후 최소 6개월간 임신을 피하도록 해야 한다.

가장 흔하게 나타나는 (20%이상) 이상 반응

재발성 전형적 HL(호지킨 림프종) 및 재발성 sALCL(전신 역형성 대세포 림프종): 호중구감소증, 말초 감각 신경장애, 피로, 오심, 빈혈, 상기도 감염, 설사, 발열, 발진, 혈소판 감소증, 기침, 구토 등이다.

전형적 자가 조혈모 세포 이식 후 응고: 호중구 감소증, 말초 감각 신경병증, 혈소판 감소증, 빈혈, 상기도 감염, 피로, 말초 운동 신경병증, 오심, 기침, 설사 등이다.

약물 상호작용

강력한 CYP344 저해제나 유도제 또는 P-gp와 병용 시 MMAE 방출에 영향을 줄 가능성이 있다.

특정 인구집단의 약물 사용

중등도 또는 중증 간장애나 중증 신장애 환자에서 MMAE 노출과 이상반응이 증가했다. 사용을 피해야 한다.

가임 여성을 성적 파트너로 둔 남성은 애드세트리스 치료 기간과 애드세트리스 최종 투여 이후 최소 6개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 권고된다.

환자는 임신 사실을 즉각 보고하고 애드세트리스 투여 중 수유를 피하도록 권고된다.

돌출 경고를 포함한 이 밖의 중요 안전성 정보는 웹사이트(www.seattlegenetics.com 또는 www.ADCETRIS.com)에 게재된 애드세트리스 처방정보 전문에서 찾아볼 수 있다.

[1] 스킨덱스-29(Skindex-29)는 피부 중심의 건강 관련 삶의 질(HRQL)을 입체적으로 분석하는 정착된 설문지이다. 이 설문지는 증상, 감정 상태, 기능 등 3개 영역에 29개 항목으로 구성돼 있다. 영역별 점수와 전반적 점수는 총100점으로, 점수가 높을수록 삶의 질이 낮다는 것을 나타낸다. https://doi.org/10.1038/jid.2009.404

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