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다케다, 미국임상암학회 및 유럽혈액학회 연례 회의에서 종양학 포트폴리오 및 파이프라인 데이터 공개

발표 데이터를 통해 환자 증상 개선과 치료에 대한 다케다의 헌신을 확인
ASCO 2018 미팅과 EHA 2018 미팅에서 각각 6개, 8개의 다케다 종양학 부문 후원 초록이 발표자료로 채택

출처: Takeda Pharmaceutical Company Limited
2018-05-23 19:05

케임브리지, 매사추세츠/오사카, 일본--(Business Wire / 뉴스와이어) 2018년 05월 23일 -- 다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited)(도쿄증권거래소: 4502)이 6월 1~5일 시카고에서 개최되는 54회 연례 미국임상암학회(ASCO)와 6월 14~17일 스톡홀름에서 열리는 유럽혈액학회(EHA) 미팅에서 총 14회의 다케다 종양학 부문 후원 발표회를 가질 예정이라고 17일 밝혔다.

올해의 발표회는 혈액종양 치료 분야에서 기술 진보를 이루고자 하는 다케다의 변함없는 헌신을 반영하는 것이며 치료하기 어려운 고형종양 분야에서 계속 연구를 진행하고 있음을 보여준다.

다케다 종양학 부문 대표인 크리스토프 비안치(Christophe Bianchi) 의학박사는 “ASCO와 EHA에서 우리는 기존에 판매 중인 치료약에 대한 정보에 더해서 우리가 현재 연구 진행 중인 신약 자산에 대한 데이터와 실제 실험 결과, 환자투약 결과 업데이트 등을 제공할 예정이다. ASCO에서 우리는 2기 ALTA 시험에 대한 업데이트 결과를 발표하면서 크리조티닙[crizotinib]에 난치성을 보이는 ALK+ 비소세포성 폐암 환자의 경우 ALUNBRIG의 장기적 효과 및 안전성을 검토할 것이다. 한편 EHA에서 우리는 ECHELON-1 3기 시험에서 사전 선별된 서브그룹에 대한 데이터를 발표할 것이며 이를 통해 호지킨 림프종 환자에 대한 선도적 치료법으로서 ADCETRIS와의 결합 치료법을 평가할 것이다. 다케다의 연구는 종양학에서 최신의 이노베이션을 추구하며 이는 암환자들의 삶의 질 개선을 위한 우리의 노력을 반영하는 것이다”라고 말했다.

금년도의 ASCO 미팅에서 업데이트 2기 ALTA(ALK in Lung Cancer Trial of AP26113) 시험 결과는 크리조티닙에 난치성을 보이는 역형성 림프종 키나아제 양성(ALK+) 비소세포성 폐암(NSCLC) 환자들에 대한 ALUNBRIG® (brigatinib)의 장기적 효과 및 안전성을 검토하는 발표에서 공개될 예정이다.

포스터 세션 발표회에서 엑손20 삽입(exon 20 insertions)을 포함한 표피성장인자 수용체(EGFR) 및 인체 표피성장인자 수용체 2(HER2) 변이체를 표적으로 하는 소분자 타이로신 키나아제 억제제 TAK-788의 NSCLC 환자들에 대한 안정성, 약리역학, 예비 항암활동성 등과 관련된 발표가 이루어질 예정이다. 이에 더해 CDC7 키나아제 활동에 대한 소분자 억제제인 TAK-931에 대한 최초의 말기 고형종양 환자 인체 1기 실험 결과가 구두 발표회에서 공개될 것이다. 100명에 달하는 고형종양 환자 참가자들을 대상으로 하는 TAK-931의 효과를 조사하는 이 실험은 최대 내성 복용량을 찾아내기 위해 내복약의 안전성, 내성, 약리역학 등을 검토하기 위한 것이다.

회사는 또한 혈액암 분야에서도 과학지식을 확대 심화하기 위해 계속 노력을 기울이고 있다. ASCO 미팅에서 회사는 “현재 진행 중인 약제 실험” 포스터 세션에서 현재 진행되고 있는 랜덤 3기 시험인 PANTHER(investigational intravenous Pevonedistat plus Azacitidine versus single-agent azacitidine as first-line Treatment for patients with Higher-Risk myelodysplastic syndrome (MDS), chronic myelomonocytic leukemia or low-blast acute myelogenous leukemia (AML))에 대한 중간 결과를 발표할 예정이다.

이에 더해 금년도의 EHA 미팅에서 ECHELON-1 시험에서 보다 말기의 질환을 앓고 있는 사전 선별된 서브 그룹에 대해 ADCETRIS® (brentuximabvedotin)를 결합 투여한 경우의 효과와 안전성에 대한 데이터가 공개될 예정이다. 이 데이터는 완화성 차도가 없는 생존을 일차적 기준으로 하여 PET2 상태와는 무관하게 환자들을 치료하려는 의도와 비교할 때 이들 서브 그룹에서 상당히 높은 효과를 나타내고 있다. 한편 과거에 치료를 받지 않은 말기 호지킨 림프종 환자에 대한 화학요법과 결합한 선도적 치료법으로서 ADCETRIS를 평가하는 ECHELON-1 3기 임상실험에서 나온 2차 데이터도 발표될 예정이다. 이 데이터는 지난 2017년 12월 미국혈액학회(ASH) 59차 연례 미팅 본회의에서도 발표됐던 바 있다. 마지막으로 비장 타이로신 키나아제(SYK)에 대한 가역성 이중 억제제(reversible dual inhibitor)인 TAK-659와 FMS와 유사한 타이로신 키나아제 3(FLT3) 등을 다른 표준 치료방법과 결합할 경우 어떤 결과가 나는지에 대한 연구를 미만성 거대 B-세포 림프종 모델에서 예비적 안전성·효과성 데이터로 발표할 예정이다.

림프종, 다발성 골수종, MDS 등 다양한 유형의 혈액암에 초점을 맞춘 다케다 종양학 부문 후원 하의 실험에서 밝혀진 안전성, 효과성, 실제 유용성 등은 ASCO와 EHA에서 발표될 예정이다.

ASCO 2018과 EHA 2018에서 발표하기로 예정된 각각 6개, 8개의 논문 초록은 다음 웹페이지에서 입수할 수 있다.

2018년도 ASCO 연례 회의

주의 : 여기에 기재된 모든 시간은 미국 중부 표준시(GMT-5) 기준

ADCETRIS(브렌툭시맙 베도틴 brentuximab vedotin)

· Brentuximab Vedotin with Chemotherapy for Stage III or IV Hodgkin Lymphoma (HL): Impact of Cycle 2 PET Result on Modified Progression-Free Survival. 초록번호 7539. 6월 4일(월) 오전 8시~11시 반, 홀 A

· Improving Outcomes with Brentuximab Vedotin (BV) plus Chemotherapy in Patients with Newly Diagnosed Advanced Stage Hodgkin Lymphoma. 초록번호 7534. 6월 4일(월) 오전 8시~11시 반, 홀 A

ALUNBRIG(브리가티닙 brigatinib)

· Brigatinib (BRG) in Crizotinib (CRZ)-Refractory ALK+ Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): Efficacy Updates and Exploratory Analysis of CNS ORR and Overall ORR by Baseline (BL) Brain Lesion Status. Abstract 9061. 6월 3일(일) 오전 8시~11시 반, 홀 A

파이프라인

· First-in-Human Phase 1 Study of TAK-931, an Oral Cell Division Cycle 7 (CDC7) Inhibitor in Patients (Pts) with Advanced Solid Tumors. 초록번호 2506. 구두발표. 6월 1일(금) 오후 4:09~4:21, S406

· First Report of Safety, PK and Preliminary Antitumor Activity of the Oral EGFR/HER2 Exon 20 Inhibitor TAK-788 (AP32788) in Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). 초록번호 9015. 6월 3일(일) 오전 11시 반~오후 12시 45분, 홀 A

· Phase 3 Study of First Line Pevonedistat (PEV) + Azacitidine (AZA) versus Single-Agent AZA in Patients with Higher-Risk Myelodysplastic Syndromes (HR MDS), Chronic Myelomonocytic Leukemia (CMML) or Low-Blast Acute Myelogenous Leukemia (AML). 초록번호 TPS7077. 6월 4일(월) 오전 8시~11시, 홀 A

EHA 23차 연례 대회

주: 여기에 기재된 모든 시간은 중앙유럽 표준시(GMT+1) 기준

ADCETRIS(브렌툭시맙 베도틴 brentuximab vedotin)

· Brentuximab Vedotin Plus Chemotherapy in High Risk Advanced-Stage Classical Hodgkin Lymphoma (CHL) Patients: Results of Pre-Specified Sub-Group Analyses from the ECHELON-1 Study. 초록번호 S112. 구두발표. 6월 15일(금) 정오~오후 12:15, A2 호실

· Brentuximab Vedotin with Chemotherapy for Stage III or IV Hodgkin Lymphoma: Impact of Cycle2 PET Modified Progression-Free Survival. 초록번호 PS1172. 6월 16일(토) 오후 5시 반~7시, 포스터 지역

· Frontline Brentuximab Vedotin Plus Chemotherapy Exhibits Superior Modified Progression-Free Survival vs Chemotherapy Alone in Patients with Stage III or IV Hodgkin Lymphoma: Phase 3 ECHELON-1 Study. 초록번호 PS1182. 6월 16일(토) 오후 5시 반~7시, 포스터 지역

· Brentuximab Vedotin in Relapsed/Refractory Systemic Anaplastic Large-Cell Lymphoma: A Cost-Effectiveness Analysis. 초록번호 PF684. 6월 15일(금) 오후 5시 반~7시, 포스터 지역

NINLARO(익사조밉 ixazomib)

· A Global Treatment Standard in Multiple Myeloma (MM) Remains Elusive Despite Advances in Care Over 15 Years: First Results from INSIGHT MM, the Largest Global Prospective, Observational MM Study. 초록번호 PS1300. 6월 16일(토) 오후 5시 반~7시, 포스터 지역

· Randomized Clinical Trial (RCT) Representativeness & Outcomes in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM) Real World (RW) Patients: Comparison of ASPIRE, TOURMALINE-MM1, POLLUX & ELOQUENT RCTS. 초록번호 PS1336. 6월 16일(토) 오후 5시 반~7시, 포스터 지역

파이프라인

· Phase 1/1b Study of Pevonedistat (PEV) as a Single Agent or Combined with Azacitidine (AZA) in East Asian Patients (Pts) with Acute Myeloid Leukemia (AML) or Myelodysplastic Syndrome (MDS). 초록번호 PS997. 6월 16일(토) 오후 5시 반~7시, 포스터 지역

· TAK-659 Plus Bendamustine (+/-Rituximab), Gemcitabine, Lenalidomide or Ibrutinib in Patients (Pts) with Advanced Non-Hodgkin Lymphoma (NHL). 초록번호 PF281. 6월 15일(금) 오후 5시 반~7시, 포스터 지역

각 행사에서 발표되는 논문에 대해 보다 자세한 정보는 ASCO(https://am.asco.org/program)와 EHA (http://eha-2018.org/)의 온라인 프로그램을 참조하도록 한다.

애드세트리스(ADCETRIS) 개요

애드세트리스(ADCETRIS: 브렌툭시맙 베도틴)는 효소 절단성 링커에 의해 미세소관차단제 MMAE(monomethyl auristatin E)와 결합된 항-CD30 단일클론 항체로 구성된 ADC이며 시애틀 제네틱스의 특허 기술로 만들어졌다. ADC는 링커 시스템을 채용해 혈류 내에서 안정적으로 존재하나 CD30 발현 종양세포로 내재화돼 MMAE를 방출한다.

ADCETRIS 정맥주입 주사는 다음 증상이 있는 성인 환자들에 대해 5개 징후에 대해 FDA 승인을 받은 바 있다. (1) 과거에 치료가 이뤄지지 않은 전형적 호지킨 림프종(cHL) 환자의 경우 화학요법과 결합 치료 방식으로 (2) 자가조혈모세포 이식(auto-HSCT) 후 cHL 재발 또는 증상악화의 위험성이 높은 경우 (3) Auto-HSCT의 실패 또는 auto-HSCT 후보자가 아닌 경우 다중약물 화학요법을 최소한 2차례 시도해서 실패한 경우의 cHL (4) 실패 또는 다중약물 화학요법을 최소한 한 차례 시도해서 실패한 경우의 sALCL (5) 과거에 조직적인 치료를 받지 않은 원발성 피부 역형성 대세포 림프종(pcALCL) 또는 CD30-표현성 균상식육종(CD30-expressing mycosis fungoides, MF).

2013년에 캐나다 연방보건부(Health Canada)는 재발성 또는 불응성 호지킨 림프종 및 sALCL에 대해 조건부로 애드세트리스 허가를 부여했다. 그리고 자가조혈모세포이식술(ASCT) 후에 질환의 재발 또는 진행 위험성이 높아진 호지킨 림프종 환자의 통합 치료를 위해 조건 없는 승인을 부여했다.

ADCETRIS는 지난 2012년 10월 EU 집행위로부터 조건부 마케팅 승인을 받은 바 있다. 유럽에서 승인을 얻은 징후로는 (1) ASCT 이후 CD30 양성 반응을 보이는 성인 재발성·난치성 호지킨 림프종 환자에 대한 치료 또는 ASCT나 다중약물 화학요법이 적절한 치료 옵션이 아닌 경우 최소한 두 차례의 다른 치료를 거쳤을 경우 (2) 재발성·난치성 sALCL 증상이 있는 성인 환자에 대한 치료 (3) ASCT 이후 재발 또는 증상악화의 위험성이 높은 CD30 양성 호지킨 림프종 성인 환자에 대한 치료 (4) 최소한 한 차례의 조직적인 치료를 거친 CD30 양성 피부 T셀 림프종(CTCL) 성인 환자에 대한 치료 등이 포함된다.

‘애드세트리스’는 70개국 이상의 규제당국으로부터 재발성 또는 불응성 호지킨 림프종 및 전신 역형성 대세포 림프종(sALCL) 환자 치료제로 시판 허가를 받았다. 중요한 안전성 정보는 아래에 나와 있다.

‘애드세트리스’는 최전선 호지킨 림프종 환자를 대상으로 한 3상 임상시험(ECHELON-1)과 CD30-양성 말초T세포 림프종 환자를 대상으로 하는 3상 임상시험(ECHELON-2)을 포함한 70여건의 임상시험과 다른 유형의 CD30-양성 악성종양 환자를 대상으로 하는 다수의 임상시험을 통해 광범위하게 평가되고 있다.

시애틀 제네틱스와 다케다는 애드세트리스를 공동 개발하고 있다. 양사의 업무 협력 협약에 따라 시애틀 제네틱스는 미국과 캐나다의 애드세트리스 판매권을 가지며 다케다는 그 외 국가에서 애드세트리스를 판매할 권한을 갖는다. 시애틀 제네틱스와 다케다는 애드세트리스의 50:50 비율로 공동 개발 비용을 부담하고 있다. 단 일본에서는 다케다가 개발 비용 전액을 댄다.

‘애드세트리스’(브렌툭시맙베도틴) 유럽연합 중요 안전성 정보

처방을 하기 전에 제품특성요약서(SmPC)를 참조하도록 해야 한다.

금기 사항

‘애드세트리스’는브렌툭시맙베도틴과 그 첨가제에 과민증이 있는 환자에게 사용해서는 안 된다. 또한 ‘애드세트리스’와 블레오마이신(bleomycin)을 함께 사용하면 폐독성을 유발하므로 이들 두 약물을 병용해서는 안 된다.

특별 경고 및 주의 사항

진행성 다초점백색질뇌증(PML): ‘애드세트리스’로 치료받은 환자는 존 커닝햄 바이러스(JCV)가 재활성화 되어 PML이 발생하고 사망할 수 있다. 이전에 항암화학요법 치료를 여러 번 받은 후 ‘애드세트리스’로 치료한 환자에서 PML이 발생한 것으로 보고됐다. 진행성 다초점 백질뇌병증(PML)은 중추신경계의 탈수초성 희귀질환으로서 잠복해 있던 JC 바이러스가 재활성화 됨에 따라 발생하며 때로 치명적일 수도 있다.

따라서 신경, 인지, 행동 상의 징후와 증세를 주의 깊게 관찰하여 PML 여부를 판단해야 한다. 가장 바람직한 PML 진단 방법은 신경전문의 상담과 가돌리늄 강화된 자기공명영상(MRI)을 통한 뇌 촬영, 뇌척수액 검사로 폴리메라아제 연쇄 반응을 통한 JC 바이러스 DNA 검출, 뇌 생검법을 통한 JC 바이러스 검출 등이 있다. 폴리메라아제 연쇄 반응에서 JC 바이러스가 검출되지 않았다고 해서 PML 가능성을 완전히 배제할 수는 없다. 다른 대체 진단방법이 시도되지 않을 경우 추가적인 검사와 평가가 반드시 필요하다. PML 진단이 확정될 경우 다른 의심되는 PML 치료법을 즉시 중단하고 ADCETRIS도 영구적으로 중단해야 한다.

환자가 미처 의식하지 못하는 PML 증상(인지, 신경, 정신의학적 증상)에 대해서도 비상한 관심을 가져야 한다.

췌장염: ‘애드세트리스’로 치료한 환자에서 급성 췌장염이 발생한 것으로 관찰됐다. 치명적 결과가 보고된 일도 있다. 환자들은 급성 췌장염을 시사할 수 있는 복통이 새로 일어나거나 악화되는지를 면밀히 추적 관찰해야 한다. 환자 평가 방식은 신체 검사, 혈청 아밀라아제 및 혈청 리파제에 대한 실험실 평가, 초음파 검사 및 기타 적절한 진단 방법 등 복부 영상 촬영이다. 급성 췌장염 발생이 의심되면 ‘애드세트리스’ 투약을 중단해야 한다. 급성 췌장염 진단이 확인되면 ‘애드세트리스’의 사용을 중지해야 한다.

폐독성: 폐장염, 간질성 폐렴, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS) 등 때로 치명적일 수 있는 폐 독성효과가 ADCETRIS 치료 환자들 사이에서 보고된 바 있다. 아직까지 이들 질병과 ADCETRIS 간의 인과관계는 확정되지 않았으나 폐에 대한 독성효과의 위험을 배제할 수는 없다. 폐 관련 증상이 새로 나타나거나 악화될 경우 이에 대해 즉각적인 평가와 치료가 필요하다. 평가 중 및 증상이 호전되기 전까지는 새로운 약물 투여를 중단할 필요가 있다.

중증 감염 및 기회 감염: ‘애드세트리스’로 치료한 환자에서 폐렴, 포도구균성균혈증, 패혈증/패혈성 쇼크(치명적 결과 포함), 대상포진, 폐포 자충 폐렴, 구강 칸디다증 등 중증 감염이 보고됐다. 중증감염 및 기회 감염이 일어날 가능성이 있으므로 치료 중에 환자를 주의 깊게 추적 관찰해야 한다.

주입 관련 반응(IRR): ‘애드세트리스’ 주입 후 즉시 그리고 시간이 지난 후에 주입관련 반응(IRR)과 아나필락시스(anaphylaxis: 항원-항체 면역 반응이 원인이 되어 발생하는 급격한 전시 반응)이 나타났다. 이 약물을 주입하는 동안과 주입 후 환자들을 주의 깊게 추적 관찰해야 한다. 만일 아나필락시스가 발생하면 ‘애드세트리스’의 투여를 즉시 그리고 영구히 중지하고 적절한 의학적 요법을 사용해야 한다. 만일 IRR이 나타나면 주입을 중단하고 의학적으로 적절히 관리해야 한다. 증상이 해소된 후에는 더 느린 속도로 주입을 재개할 수 있다. 과거에 IRR 경험이 있는 환자는 주입하기 전에 미리 약물을 시험적으로 투여해 봐야 한다. ‘애드세트리스’에 대한 항체가 있는 환자는 IRR이 더 자주 그리고 더 심하게 나타난다.

종양 용해 증후군(TLS): ‘애드세트리스’를 사용한 환자에서 종양 용해 증후군(TLS)이 나타난 것으로 보고됐다. 종양이 빠르게 확산되고 종양 부담이 큰 환자는 TLS 위험성이 있다. 이러한 환자들은 면밀히 추적 관찰하고 최선의 의료 관행에 따라 관리해야 한다.

말초신경병증(PN): ‘애드세트리스’ 치료를 받으면 감각적이고 동작에 영향을 미치는 말초신경병증(PN)을 유발할 수 있다. ‘애드세트리스’로 인해 일어나는 PN은 대부분의 경우 누적되고 가역적이다. 환자들은 지각 감퇴, 지각 과민, 지각 이상, 신체적 불편, 작열감, 신경병증 통증 또는 무력감 등 PN증상이 나타나는 지를 추적 관찰해야 한다. PN증상이 새로 나타나거나 악화되는 환자는 ‘애드세트리스’ 사용을 지연시키거나 용량을 줄이거나 중단해야 할지 모른다.

혈액 독성: ‘애드세트리스’를 투여하면 3급 또는 4급의 빈혈, 혈소판 감소증, 오래 지속되는(1주일 또는 그 이상) 3급 또는 4급의 백혈구 감소증이 발생할 수 있다. 약물을 투여하기 전에 매번 혈구 수치를 추적 관찰해야 한다.

호중구감소증: 호중구감소증이 보고됐다. 환자들은 열이 나는지 면밀히 추적 관찰하고 호중구감소증이 발생하면 최선의 의료 관행에 따라 관리해야 한다.

스티븐-존슨 증후군(SJS): ‘애드세트리스’ 사용 환자에서 스티븐-존슨 증후군(SJS)과 독성 표피 괴사융해(TEN)가 발생한 것으로 보고됐다. 치명적인 결과도 나온 것으로 보고됐다. 만일 SJS나 TEN이 발생하면 ‘애드세트리스’ 치료를 중단하고 적절히 치료해야 한다.

위장관(GI) 합병증: 장폐쇄증, 장폐색, 전(全)장염, 호중구감소성 장염, 미란, 궤양, 천공, 출혈 등 일부 치명적인 증상을 포함한 위장관(GI) 합병증이 보고됐다. 위장관 증상이 새로 나타나거나 악화되면 즉시 평가하고 적절히 치료해야 한다.

간독성: 알라닌 아미노전달효소(ALT)와 아스파르트산아미노전달효소(AST)가 상승한 것으로 보고됐다. 치명적 결과를 포함한 중증 간독성이 발생하기도 했다. ‘애드세트리스’로 치료를 시작하기 전에 간 기능을 검사하고 이를 사용하는 동안 환자를 정기적으로 추적 관찰해야 한다. 간독성이 나타나는 환자는 ‘애드세트리스’의 사용을 지연시키거나 용량을 조정하거나 사용을 중단해야 할 필요가 있다.

고혈당증: 당뇨병 병력이 있거나 없고 체질량지수(BMI)가 높아진 환자에게 약물을 시험 사용하는 동안 고혈당증이 나타난 것으로 보고됐다. 하지만 고혈당증이 나타나는 환자는 누구나 혈청 당도를 면밀히 추적 관찰해야 한다. 적절한 당뇨병 치료를 해야 한다.

신장 및 간기능 장애: 신장 및 간기능 장애를 경험한 환자는 제한적이다. 이용 가능한 데이터에 따르면 단메틸화아우리스타틴E(MMAE) 청소율이 심한 신장 장애, 간기능 장애, 낮은 혈청 알부민 농도에 의해 영향을 받을 가능성이 있는 것으로 나타났다.

CD30+ CTCL: 균상식육종(MF)과 원발성 피부 역형성 대세포 림프종(pcALCL) 이외의 CD30+CTCL 서브 유형의 경우 치료효과의 크기는 충분한 증거가 부족한 까닭에 아직까지 밝혀지지 않고 있다. 두 차례에 걸친 단일 환자군 ADCETRIS 2기 연구에서 세자리 증후군(Sézary syndrome)과 림프종양구진증(LyP), 복합성 CTCL 조직반응 서브 유형이 나타났다. 이들 데이터는 다른 CTCL CD30+ 서브 유형에도 그 효과성과 안전성이 외삽 추정될 수 있음을 보여준다. 개별 환자 별로 편익-리스크를 주의 깊게 평가하고 다른 CD30+ CTCL 환자들에 대해서도 주의를 기울여 투약해야 한다.

첨가제에 나트륨 함유: 이 의약품에는 1회 투여량 당 최대 2.1mmol(또는47 mg)의 나트륨이 함유되어 있다. 나트륨 섭취를 억제하는 환자에게는 이점을 고려해야 한다.

상호 작용

‘애드세트리스’와 함께 강력한 CYP3A4 및 P-gp억제제를 사용하는 환자는 백혈구 감소증 위험성이 높아질 가능성이 있으므로 면밀히 추적 관찰해야 한다. ‘애드세트리스’와 CYP3A4유도제를 병용해도 ‘애드세트리스’의 혈장 노출을 변경하지 않지만 MMAE 대사물질의 혈장 농도를 측정 가능할 정도로 낮추는 것으로 나타났다. ‘애드세트리스’는 CYP3A4 효소로 대사되는 의약품에 대한 노출을 변경하지 않을 것으로 보인다.

임신: 가임 여성은 ‘애드세트리스’ 사용기간과 사용 후 6개월이 되기까지는 두 가지 효과적인 피임 방법을 사용해야 한다. 동물을 대상으로 한 연구에서는 생식 독성이 나타났지만 임신한 여성이 ‘애드세트리스’를 사용한 연구 데이터는 없다. 임신 기간 중에는 태아에 대한 잠재적 위험성 보다 임신 여성에 대한 유익성이 더 크지 않는 한 ‘애드세트리스’를 사용하면 안 된다. 임신 여성이 이 약물로 치료해야 할 경우는 태아에 대한 잠재적 위험성을 분명히 알려주어야 한다.

모유 수유: ‘애드세트리스’나 그 대사 물질이 모유에 배출되는지 여부에 대한 데이터가 없기 때문에 신생아/유아에 대한 위험성을 배제할 수 없다. 잠재적 위험성이 있으므로 모유 수유를 중단할 것인지 아니면 ‘애드세트리스’의 치료를 중단/자제할 것인지를 결정해야 한다.

생식력: ‘애드세트리스’는 비임상 연구에서 고환 독성을 야기하여 남성의 생식력을 변경시킬 가능성이 있는 것으로 나타났다. 이 약물로 치료받는 남성은 치료기간과 마지막 투약 후 최대 6개월 동안은 아버지가 되지 말 것을 권한다.

기계 조작 및 사용 능력과 관련된 효과: ADCETRIS는 복용자가 기계를 조작하고 사용하는데 심대한 영향을 끼치지 않는다.

부작용

가장 흔하게 발생하는 거부반응(≥10%)은 감염증, 말초감각 신경장애, 메스꺼움, 피로증, 설사, 발열, 상기도감염, 중성구감소증, 발진, 기침, 구토, 관절통, 말초운동신경병증, 주사 관련 반응, 가려움증, 변비, 호흡곤란, 체중감소, 근육통, 복통 등이다.

가장 심각한 약물에 대한 거부반응으로는 폐렴, 급성 호흡곤란 증후군, 두통, 중성구감소증, 혈소판감소증, 변비, 설사, 구토, 메스꺼움, 발열, 말초운동신경병증, 말초감각 신경장애, 고혈당증, 탈수초성 다발성 신경병증, 종양용해증후군, 스티븐스-존슨 증후군 등이 있다. 심각한 약물 거부반응은 전체 환자들 중 12% 정도에 나타난다. 독특하게 심각한 약물 거부반응의 빈도는 ≤1%이다.

애드세트리스(성분명: 브렌툭시맙베도틴) 미국 중요 안전성 정보

돌출 주의문(BOXED WARNING)

진행성 다초점뇌백질증(PML): 애드세트리스를 투여하는 환자에게서 PML및 사망을 초래하는 JC 바이러스 감염이 발생할 수 있다.

약물금기사항
 
애드세트리스와 블레오마이신의 병용은 폐독성(간질 침윤 및/또는 염증)을 유발할 수 있어 금지되어 있다.

경고 및 주의사항

· 말초 신경병증(Peripheral neuropathy): 애드세트리스 치료는 주로 감각적인 말초 신경병증을 유발할 수 있다. 말초 운동 신경병증 사례가 보고되기도 했다. 애드세트리스로 유발된 말초 신경병증은 누적성이 있다. 감각 저하, 감각 과민, 감각 이상, 불편, 작열감, 신경병증 통증 또는 쇠약 등의 신경병증 증상에 대해 환자를 모니터링하고 필요에 따라 용량을 조절해야 한다.

· 아나필락시스 및 주입 부작용: 애드세트리스 투여로 아나필락시스를 포함한 주입 관련 부작용이 발생했다. 약물 투여 시 환자를 면밀히 주시해야 한다. 주입 부작용이 발생하면 주입을 일시 중단하고 적절한 의학적 조치를 취해야 한다. 아나필락시스가 발생하면 투여를 즉시 영구적으로 중단하고 적절한 의학적 치료를 시행해야 한다. 이전에 주입관련 반응(IRR)이 나타난 환자에게는 후속 주입을 실시하기 전에 약물을 사용해야 한다. 사전에 사용할 수 있는 약물은 아세트아미노펜(acetaminophen), 항히스타민제, 코르티코스테로이드(corticosteroid) 등이다.

· 혈액 독성: 애드세트리스 투여 시 지속적인(1주 이상) 중증 호중구감소증과 3등급 또는 4등급의 혈소판 감소증 또는 빈혈이 발생할 수 있다. 열성 호중구감소증도 보고됐다. 각 용량을 투여하기 앞서 전혈구수를 측정하고 3등급 또는 4등급 혈소판 감소증 환자의 경우 전혈구수 검사를 더 자주 실시해야 한다. 발열이 있는 환자는 보다 면밀한 모니터링이 필요하다. 3등급 또는 4등급의 호중구감소증이 진행될 경우 투여 연기, 투여량 경감, 투여 중단 또는 이후 투여 시 G-CSF 예방치료를 고려해야 한다.

· 중대한 감염 및 기회감염: 애드세트리스로 치료받은 환자에게서 폐렴, 균혈증, 패혈증/패혈성 쇼크(사망 초래 경우 포함)가 보고된 바 있다. 환자 치료 시 박테리아성, 진균성, 바이러스성 감염 발생을 면밀히 주시해야 한다.

· 종양용해증후군(TLS): 급속하게 증식되는 종양 환자 및 종양 부담이 높은 환자를 면밀히 모니터링해야 한다.

· 중증 신장애 독성 증가: 중증 신장애 환자에서 정상 신기능 환자에 비해 3등급 이상의 이상반응과 사망 빈도가 높게 나타났다. 중증 신장애 환자에 대해서는 애드세트리스 사용을 금해야 한다.

· 중등도 또는 중증 간장애 독성 증가: 중등도 또는 중증 간장애 환자에서 정상 간기능 환자에 비해 3등급 이상의 이상반응과 사망 빈도가 높게 나타났다. 중등도 또는 중증 간장애 환자에 대해서는 애드세트리스 사용을 금해야 한다.

· 간독성: 애드세트리스 투여 시 사망을 포함한 심각한 간 독성 사례가 발생했다. 사례는 전이효소 및/또는 빌리루빈 증가를 포함해 간세포성 손상과 일치했으며 애드세트리스 최초 투여 또는 재투여 후 나타났다. 기존의 간질환, 간효소 수치 상승, 병용 약품도 위험을 높일 수 있다. 간효소와 빌리루빈을 면밀히 모니터해야 한다. 간독성이 새로 나타났거나 악화됐거나 재발한 환자는 애드세트리스 연기, 투여량 조정 또는 중단이 필요할 수 있다.

· 진행성 다병소성백질뇌병(PML): 애드세트리스 치료 환자에서 PML과 사망을 초래한 JC 바이러스 감염이 보고됐다. 증상의 최초 발생은 애드세트리스 요법 개시 후 다양한 시기에 나타났으며 일부 경우 최초 노출 후 3개월 이내에 발생했다. 애드세트리스 치료 외에 기타 가능한 원인 요인으로는 면역억제를 유발할 수 있는 이전의 치료와 내재 질환이 포함된다. 새로 중앙 신경계 이상 징후나 증상이 발현된 환자에 대해서는 PML 진단을 고려해야 한다. PML이 의심될 경우 애드세트리스 투여를 일시 유보하고 PML이 확진될 경우 애드세트리스 투여를 영구적으로 중단해야 한다.

· 폐독성: 폐렴, 간질성 폐질환, 급성 호흡곤란 증후군을 포함한 비감염성폐독성이 보고됐으며 일부 치명적 사례도 나타났다. 기침과 호흡곤란을 포함한 폐독성 징후와 증상을 면밀히 모니터링해야 한다. 폐 증상이 새로 나타나거나 악화될 경우 평가 도중과 증상이 개선될 때 까지 애드세트리스 투여를 유보해야 한다.

· 중증 피부 반응: 애드세트리스 투여시 스티븐스-존스 신드롬(SJS)과 독성표피괴사융해(TEN)가 보고됐다. 일부 치명적 사례도 나타났다. SJS나 TEN이 발생할 경우 애드세트리스 투여를 중단하고 적절한 치료를 해야 한다.

· 위장관(GI) 합병증: 애드세트리스 치료 환자에게서 천공, 출혈, 미란, 궤양, 장폐색, 장염, 호중구감소증, 장폐색증 등 치명적이고 심각한 GI 합병증이 보고됐다. 기존 GI에 림프종이 더해질 경우 천공의 위험성이 높아질 수 있다. GI 증상이 새로 나타나거나 악화될 경우 신속한 진단 평가와 적절한 치료가 이뤄져야 한다.

· 태아 독성: 동물 실험에서 나타난 기전에 비춰 볼 때 ‘애드세트리스’는 태아에게 치명적 피해를 입힐 수 있다. 가임 여성에게는 태아에 대한 위험성을 알리고 ‘애드세트리스’ 치료 기간 중과 최종 투여 후 최소 6개월간 임신을 피하도록 해야 한다.

가장 흔하게 나타나는 (20%이상) 이상 반응

재발성 전형적 HL(호지킨 림프종) 및 재발성 sALCL(전신 역형성 대세포 림프종): 호중구감소증, 말초 감각 신경장애, 피로, 오심, 빈혈, 상기도 감염, 설사, 발열, 발진, 혈소판 감소증, 기침, 구토 등이다.

전형적 자가 조혈모 세포 이식 후 응고: 호중구 감소증, 말초 감각 신경병증, 혈소판 감소증, 빈혈, 상기도 감염, 피로, 말초 운동 신경병증, 오심, 기침, 설사 등이다

약물 상호작용

강력한 CYP344 저해제나 유도제 또는 P-gp와 병용 시 MMAE 방출에 영향을 줄 가능성이 있다.

특정 인구집단의 약물 사용:

중등도 또는 중증 간장애나 중증 신장애 환자에서 MMAE 노출과 이상반응이 증가했다. 사용을 피해야 한다.

가임 여성을 성적 파트너로 둔 남성은 애드세트리스 치료 기간과 애드세트리스 최종 투여 이후 최소 6개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 권고된다.

환자는 임신 사실을 즉각 보고하고 애드세트리스 투여 중 수유를 피하도록 권고된다.

돌출 경고를 포함한 이 밖의 중요 안전성 정보는 웹사이트(www.seattlegenetics.com 또는 www.ADCETRIS.com)에 게재된 애드세트리스 처방정보 전문에서 찾아볼 수 있다.

아룬브리그(ALUNBRIG™)(브리기타닙, brigatinib)

아룬브리그(ALUNBRIG)는 다케다가 2017년 2월 인수한 아리아드 파마슈티컬스(ARIAD Pharmaceuticals, Inc.)가 개발한 표적 항암제다. 최근 아룬브리그는 크리조티닙에 내성이 생기거나 크리조티닙에 과민증이 있는 ALK+ NSCLC 환자의 치료와 관련해 미식품의약국(FDA)의 가속 승인을 취득했다. 이는 종양 반응률과 반응 기간에 바탕을 둔 가속 승인 하에 인가되었다. 차후 계속 승인이 될지 여부는 확증 임상 시험을 통한 검증 및 임상적 효용 유무에 달려 있다.

아룬브리그는 크리조티닙에 과민성이 있는 종양을 가진 ALK+ NSCLC 환자 치료와 관련해 FDA에서 혁신치료제로 지정됐고, ALK+ NSCLC, ROS1+, 상피세포 성장인자 수용체 양성(EGFR+) NSCLC 치료와 관련해 FDA에서 희귀의약품으로 지정됐다. 2017년 2월 아룬브리그에 대한 판매 승인 신청(Marketing Authorization Application (MAA))이 유럽 의약청(European Medicines Agency (EMA))에 제출됐다.

ALTA의 임상 개발 프로그램은 전세계에 걸쳐 ALK+ NSCLC 환자들을 위해 최신 기술의 치료법을 개발한다는 다케다의 의지를 다시 한 번 보여주고 있다. 3기 ALTA 1L 시험에 더해서 ALUNBRIG는 현재 진행 중인 Phase 1/2 및 Phase 2 ALTA 시험에서 연구가 지속되고 있다. Phase 1/2 시험은 안전성, 내성, 약리역학에 더해 ALUNBRIG의 예비 항암활동성을 평가하기 위한 목적으로 이루어지는 것이다. 한편 가장 중요한 2기 ALTA 시험은 ALUNBRIG 2회 투약 분량에 대한 효과성과 안전성을 시험하기 위한 목적으로 이루어지는 것이다. ALUNBRIG에 대한 FDA의 승인은 ALTA 시험 결과에 근거한 것이다.

브라가티닙(brigatinib)에 대한 임상실험과 관련된 추가 정보는 www.clinicaltrials.gov를 참조하도록 한다.

아룬브리그 중요 안전 정보(미국)

경고 및 주의사항

간질성 폐 질환(ILD)/간질성 폐렴: 간질성 폐 질환(ILD)/간질성 폐렴 같은 중증의 생명을 위협하는 치명적인 폐 부작용이 발생했다. ALTA 실험에서 90mg 그룹(1일 1회 90mg 투약) 환자들의 3.7퍼센트, 90→180 mg 그룹(7일 간 1일 1회 90mg을 투약한 후 1일 1회 180mg을 투약) 환자들의 9.1퍼센트가 ILD/간질성 폐렴 증상을 나타냈다. 전체 환자의 6.4퍼센트가 ILD/간질성 폐렴 같은 부작용을 초기(아룬브리그 투약을 시작한 지 9일 이내, 중간 발병 2일)에 나타냈고, 2.7퍼센트는 3~4등급 부작용을 나타냈다. 따라서 특히 아룬브리그 투약을 시작한 첫째 주에는 호흡기 증상(가령 호흡곤란, 기침 등)이 새로 나타나거나 기존 증상이 악화되는지 여부를 잘 지켜봐야 한다. 환자가 호흡기 증상을 새로 나타내거나 기존 증상이 악화된다면 아룬브리그 투약을 중지하고 신속히 ILD/간질성 폐렴 또는 다른 호흡기 증상의 원인(가령 폐색전, 종양 진행, 전염성 폐렴 등)이 무엇인지 조사해야 한다. 1~2 등급 ILD/간질성 폐렴의 경우, 환자의 상태가 회복된 후 투약량을 기준치로 줄여 아룬브리그 투약을 재개하거나, 아룬브리그 투약을 완전히 중단해야 한다. 3~4 등급 ILD/간질성 폐렴을 나타내거나 1~2 등급 ILD/간질성 폐렴이 재발한 경우 아룬브리그 투약을 완전히 중단해야 한다.

고혈압: ALTA 실험에서, 아룬브리그를 90mg씩 투약한 그룹 환자들의 11퍼센트, 90→180 mg 그룹 환자들의 21퍼센트가 고혈압 증상을 나타냈다. 그리고 전체 환자의 5.9퍼센트가 3등급 고혈압 증상을 나타냈다. 따라서 아룬브리그 투약 치료 전에 혈압을 제어해야 한다. 투약을 시작하고 2주일 후에 혈압을 확인하고 그 후 아룬브리그 투약 치료를 진행하는 동안 적어도 한 달에 한 번씩 혈압을 체크해야 한다. 최적의 항고혈압 요법이긴 하지만 3등급 고혈압 부작용이 나타날 경우 아룬브리그 투약을 중지해야 하며, 1등급으로 부작용이 해결 혹은 개선된 후에 투약량을 줄여서 아룬브리그 투약을 재개해야 한다. 4등급 고혈압 또는 3등급 고혈압이 재발한 경우 아룬브리그 요법의 완전 중단을 염두에 두어야 한다. 서맥을 유발하는 항고혈압제와 함께 아룬브리그를 투약할 경우 주의를 요한다.

서맥: 아룬브리그 투약 시 서맥이 나타날 수 있다. ALTA 실험에서 90 mg 그룹 환자 5.7퍼센트, 90→180mg 그룹 환자 7.6퍼센트의 심장박동수가 분당 50회 미만으로 떨어졌다. 90mg 그룹 환자 1명(0.9퍼센트)은 2등급 서맥 부작용을 나타냈다. 따라서 아룬브리그 투약 치료 중에는 환자의 심장박동수와 혈압을 잘 지켜봐야 한다. 서맥을 유발하는 것으로 알려진 약물의 병용이 불가피한 경우, 환자의 심장박동수와 혈압을 더 자주 확인해야 한다. 환자가 서맥 증상을 나타내면 아룬브리그 투약을 중지하고 서맥을 유발하는 것으로 알려진 약물의 병용을 재검토해야 한다. 어떤 병용 약물이 서맥을 유발하는지 확인하고 그 약물의 투약을 중단하거나 투약량을 조절한 경우, 서맥 증상이 해결된 후에 아룬브리그 투약을 동일량으로 재개해야 한다. 또는 서맥 증상이 해결된 후 아룬브리그 투약량을 줄여야 한다. 생명을 위협할 정도의 서맥 증상이 어떤 병용 약물 때문인지 확인하지 못한 경우, 아룬브리그 투약을 중단해야 한다.


시력장애: ALTA 실험에서, 아룬브리그 90mg 투약 그룹 환자들의 7.3퍼센트, 90→180 mg 그룹 환자들의 10퍼센트가 시야 흐려짐, 복시, 시력 저하 등 시력장애로 이어지는 부작용을 경험한 것으로 나타났다. 90→180 mg 그룹의 환자 1명은 3등급 황반부종, 백내장 부작용을 나타냈다. 그러므로 시력장애 부작용이 나타나면 알려달라고 환자들에게 말해야 한다. 2단계 또는 그보다 심한 시력장애 부작용이 새로 나타내거나 기존 증상이 그 정도로 악화된 경우 아룬브리그 투약을 중단하고 환자에게 안과 진단을 받아보게 해야 한다. 2단계 또는 3단계 시력장애 부작용이 1단계나 기준치 정도로 회복된 후에 아룬브리그 투약량을 줄여 투약을 재개해야 한다. 환자가 4단계 시력장애 부작용을 나타내면 아룬브리그 투약 치료를 완전히 중단해야 한다.

크레아틴 포스포키나제(CPK) 증가: ALTA 실험에서 아룬브리그 90mg 투약 그룹 환자들의 27퍼센트, 90→180 mg 그룹 환자들의 48퍼센트가 크레아틴 포스포키나제(CPK) 증가 증상을 나타냈다. 그리고 90mg 그룹 환자들의 2.8퍼센트, 90→180mg 그룹 환자들의 12퍼센트가 3~4등급 CPK 증가 부작용을 나타냈다. CPK 증가로 인해 90mg 그룹 환자들의 1.8퍼센트, 90→180mg 그룹 환자들의 4.5퍼센트에 대해 아룬브리그 투약량을 감소시켰다. 이유를 알 수 없는 근육통, 허약, 무기력증이 나타날 경우 바로 알려달라고 환자들에게 말해야 한다. 아룬브리그 투약 기간 동안 CPK 수치를 잘 지켜봐야 한다. 3등급이나 4등급 CPK 증가 부작용이 나타나면 아룬브리그 투약을 중단해야 한다. 부작용이 1등급이나 기준치로 해결 또는 회복된 후에 동일한 량이나 감소된 량으로 아룬브리그 투약을 재개해야 한다.

췌장효소 증가: ALTA 실험에서 90mg 그룹 환자들의 27퍼센트, 90→180mg 그룹 환자들의 39퍼센트가 아밀라아제 증가 증상을 나타냈다. 그리고 90mg 그룹 환자들의 21퍼센트, 90→180mg 그룹 환자들의 45퍼센트가 리파아제 증가 증상을 나타냈다. 90mg 그룹 환자들의 3.7퍼센트, 90→180mg 그룹 환자들의 2.7퍼센트는 3내지 4등급 아밀라아제 증가 부작용을 나타냈다. 90mg 그룹 환자들의 4.6퍼센트, 90→180mg 그룹 환자들의 5.5퍼센트는 3내지 4등급 리파아제 증가 부작용을 나타냈다. 따라서 아룬브리그 투약 치료 기간 동안 리파아제와 아밀라아제 수치 변화를 잘 지켜봐야 한다. 3내지 4등급 췌장효소 증가 부작용이 나타날 경우 아룬브리그 투약을 중단해야 한다. 부작용이 1등급이나 기준치로 해결 또는 회복된 후에 동일한 량이나 감소된 량으로 아룬브리그 투약을 재개해야 한다.

고혈당증: ALTA 실험에서 아룬브리그를 투약한 환자의 43퍼센트가 고혈당증이 새로 나타나거나 기존 증상이 악화됐다. 공복 혈청 혈당 수준의 실험실 평가를 기준으로, 전체 환자의 3.7퍼센트가 3등급 고혈당증 부작용을 나타냈다. 기준치 정도로 당뇨병이나 포도당 과민증이 있는 환자 20명 중 2명(10퍼센트)는 아룬브리그를 투약하면서 인슐린 요법을 같이 시작해야 했다. 따라서 아룬브리그 투약을 시작하기 전에 공복 혈청 혈당 수준을 측정하고, 투약 이후에도 주기적으로 지켜봐야 한다. 필요하면 항고혈당 약제 투약을 시작하거나 활용해야 한다. 최적의 의학적 관리를 실시했는데도 고혈당증을 적절히 제어할 수 없는 경우, 고혈당증이 적절히 제어될 때까지 아룬브리그 투약을 중지한 후, 아룬브리그 투약량 감소나 아룬브리그 투약의 완전 중단을 고려해야 한다.

태아 독성: 동물을 대상으로 한 작용 기전 및 발견된 결과물에 따르면, 아룬브리그는 임신부에게 투약할 경우 태아에게 유해할 수 있다. 아룬브리그의 임신부 투약에 관한 임상 데이터는 없지만, 아룬브리그를 투약할 경우 태아에게 유해할 수 있음을 임신부에게 알려주어야 한다. 가임기 여성에게는 아룬브리그 투약 치료 기간 동안과 최종 투약 후 최소한 4개월 간 효과적인 비호르몬 피임법을 사용하도록 조언해야 한다. 가임기 여성 파트너가 있는 남성에게는 아룬브리그 투약 치료 기간과 최종 투약 후 최소한 3개월 간 효과적인 피임법을 사용하도록 조언해야 한다.

특정 집단의 사용

임신부: 아룬브리그는 태아에게 유해할 수 있다. 따라서 태아에게 유해할 수 있다는 점을 가임기 여성에게 조언해야 한다.

수유부: 수유 중인 여성에게 아룬브리그 투약 치료 기간 동안과 최종 투약 후 일주일 동안 모유 수유를 하지 말라고 조언해야 한다.

가임기 여성 및 남성

피임: 가임기 여성에게는 아룬브리그 투약 치료 기간 동안과 최종 투약 후 최소한 4개월 간 효과적인 비호르몬 피임법을 사용하도록 조언해야 한다. 가임기 여성 파트너가 있는 남성에게는 아룬브리그 투약 치료 기간과 최종 투약 후 최소한 3개월 간 효과적인 피임법을 사용하도록 조언해야 한다.
불임: 아룬브리그는 남성에게 생식력 감소를 야기할 수 있다.

소아 사용: 소아 환자에 대한 아룬브리그의 안전성과 효능은 입증되지 않았다.

노인 사용: 아룬브리그 임상 연구는 65세 이상 환자들을 충분히 확보해 진행하지 않았으므로, 65세 이상 노인 환자들이 젊은 환자들과 다른 반응을 나타내는지 여부를 판단할 수 없다. ALTA 실험에 참가한 222명의 환자들 중 19.4퍼센트는 65-74세였고, 4.1퍼센트는 75세 이상이었다. 65세 이상 환자들과 65세 미만 환자들 간에 임상적으로 연관된 안전성 또는 효능의 차이는 보이지 않았다.

간 손상 또는 신장 손상: 경증 간 손상이나 경증 또는 중등도의 신장 손상 환자들에게는 투약량 조절을 권하지 않는다. 경증/중증 간 손상 또는 중증 신장 손상 환자들에 대한 아룬브리그의 안전성은 아직 연구되지 않았다.

아룬브리그의 전체 처방 정보는 www.ALUNBRIG.com 에서 볼 수 있다.

닌라로(NINLAROTM)(익사조밉) 캡슐

‘닌라로’(NINLAROTM)(익사조밉)는 다발성 골수종 치료 현장 연속체와 전신 경쇄(AL) 아밀로이드증 치료를 위해 임상 연구가 진행되고 있는 경구용 프로테아좀 억제제이다. 이것은 3상 임상시험을 시작하고 승인을 받은 최초의 경구용 프로테아좀 억제제이다. ‘닌라로’는 미국 식약청(FDA)의 우선심사 후 2015년11월에 승인을 받았으며 2016년11월에는 유럽연합 집행위원회(EC)의 승인을 받았다. 미국과 유럽에서 닌라로(NINLARO)는 다발성 골수증 환자들 중에 최소한 한 차례 치료를 받은 적이 있는 경우에 레날리도마이드(lenalidomide)와 덱사메타존(dexamethasone)과 결합 투여할 수 있도록 허가를 받았다. 닌라로는 전세계 50개국 이상에서 규제기관으로부터 마케팅 승인을 받았다.

익사조밉은 2011년 미국과 유럽에서 다발성골수종 치료를 위한 희귀의약품으로 지정됐고, 이어서 2012년 미국과 유럽에서 AL 아밀로이드증 치료를 위한 희귀의약품으로 지정됐다. 익사조밉은 2014년 미국식약청(FDA)으로부터 재발성 또는 난치성 AL 아밀로이드증을 위한 혁신 치료제(Breakthrough Therapy)지위를 수여 받았다. 일본 후생노동성은 익사조밉(ixazomib)에 대해서 2016년 희귀의약품(orphan drug)으로 지정했다.

익사조밉의 종합 임상 개발 프로그램인 TOURMALINE은 주요 다발성 골수종 환자를 개별적으로 조사 연구하는 5건의 임상시험과 경쇄(AL) 아밀로이드증 환자를 위한 1건의 임상시험 등 총 6건의 진행 중인 임상시험이 포함돼 있다.
TOURMALINE-MM1, 재발성 및/또는 난치성 다발성골수종 환자를 대상으로 익사조밉과 레날리도마이드(lenalidomide) 및 덱사메타존(dexamethasone)을 병용하는 위약을 대조

· TOURMALINE-MM1, 재발성 및/또는 난치성 다발성골수종 환자를 대상으로 익사조밉과 레날리도마이드(lenalidomide) 및 덱사메타존(dexamethasone)을 병용하는 위약을 대조

· TOURMALINE-MM2, 다발성골수종으로 새로 진단 받은 환자를 대상으로 익사조밉과 레날리도마이드 및 덱사메타존을 병용하는 위약을 대조

· TOURMALINE-MM3, 유도요법과 자가 조혈 모세포 이식(autologous stem cell transplant, ASCT) 후 다발성골수종으로 새로 진단 받은 환자를 대상으로 유지기치료(maintenance therapy)로서 익사조밉과 위약을 대조

· TOURMALINE-MM4, ASCT를 거치지 않고 새롭게 진단 받은 다발성골수종 환자들을 대상으로 유지기치료로서 익사조밉과 위약을 대조. 이 임상시험은 현재 등록 접수 중이다.

· TOURMALINE-MM5, 재발성·난치성 다발성 골수증 환자로서 레날리도마이드에 내성을 보이는 경우 익사조밉과 덱사메타존 대(vs.) 포말리도마이드(pomalidomide)와 덱사메타존의 효과를 조사

· TOURMALINE-AL1, 재발성 또는 난치성 AL 아밀로이드증 환자를 대상으로 익사조밉과 덱사메타존의 병용 요법과 의사가 선택한 요법을 대조. 이 임상시험은 현재 등록 접수 중이다.

익사조밉은 TOURMALINE임상 프로그램 이외에도 전세계적으로 다양한 환자군을 대상으로 연구원들의 주도로 여러 가지 치료제와 병용하는 임상 연구가 진행되고 있다.

닌라로(익사조밉): 글로벌 주요 안전성 정보

특별 경고 및 주의사항

‘닌라로’는 대체로 각 28일 주기의 14~21일 사이에 혈소판이 최하치로 내려갔다가(‘닌라로’투여군과 위약 투여군에서 각각 28%와 14% 감소) 다음 주기를 시작할 즈음에 기준치로 회복되는 혈소판 감소증이 발생한 것으로 보고됐다. 그로 인한 출혈이나 혈소판 수혈이 증가하지는 않았다. ‘닌라로’ 치료 중에는 최소 월 1회 혈소판 수를 점검하고 최초의 3주기 동안에는 보다 자주 지속 관찰할 것을 고려해야 한다. 표준 의료 지침에 따라 투여량을 조정하고 혈소판 수혈을 관리해야 한다.
 
‘닌라로’는 설사(42% 대 36%), 변비(34% 대 25%), 메스꺼움(26% 대 21%), 구토(22% 대 11%)를 포함한 위장관 독성이 보고됐으며 때로는 구토 억제제, 지사제, 지지 요법이 필요했다.

‘닌라로’는 말초 신경병증이 보고됐다(‘닌라로’ 대 위약 부작용 비율이 각각28% 대 21%). 가장 흔하게 발생한 것으로 보고된 부작용은 감각 상의 말초 신경병증이다(‘닌라로’ 대 위약 부작용 비율이 각각19% 대 14%). 두 가지 약물 투여군 어느 쪽에서도 말초 운동 신경병증이 흔하게 발생하지 않은 것으로 보고됐다(1% 이하). 환자의 말초 신경병증 발생 여부를 지속 관찰하고 필요에 따라 투여량을 조정해야 한다.
 
‘닌라로’는 말초 부종이 보고됐다(‘닌라로’ 대 위약 부작용 비율이 각각25% 대 18%). 환자의 근본 원인을 평가하고 필요 시 지지 요법을 사용해야 한다. 중증 증상이 나타나면 덱사메타존의 처방 정보에 따라 투여량을 조정하던가 ‘닌라로’의 투여량을 조정해야 한다.

‘닌라로’ 투여군의 19%에서 피부반응이 발생한 데 비해 위약 투여군은 11%에서 피부반응이 나타났다. 두 약물 투여군에서 가장 흔하게 나타난 것으로 보고된 발진 형태는 반구진 발진과 반상 발진이다. 발진 증상이 나타나면 지지 요법을 사용하거나 투여량을 조정 또는 투약을 중단해야 한다.
 
간 독성 -‘닌라로’로 치료한 환자에서 약물로 인한 간 손상, 간세포 손상, 간지방증, 담즙울체성 간염이 흔하지 않게 발생한 것으로 보고됐다. 치료 기간 동안 간 효소를 정기적으로 점검하고 3~4급 증상이 있으면 투여량을 조정해야 한다.

임신 - ‘닌라로’는 태아에게 해로울 수 있다. 가임 남성과 여성 환자에게 치료 기간과 ‘닌라로’ 최종 투여 후 90일 동안 피임을 권유해야 한다. 가임 여성은 ‘닌라로’를 사용하면 태아를 위태롭게 할 수 있으므로 임신을 피해야 한다. 호르몬 피임제를 사용하는 여성은 추가적인 피임 방법을 사용해야 한다.

모유 수유- ‘닌라로’나 그 대사물질이 모유로 배출되는지는 알려지지 않았다. 모유를 수유하면 부작용이 일어날 가능성이 있으므로 수유를 중단해야 한다.

특정 환자 집단

간 장애 환자: 중등도 또는 중증 간 장애 환자에게는 ‘닌라로’ 개시 용량을 3mg로 줄여야 한다.

신장 장애 환자: 중증 신장 장애 환자나 투석을 요하는 말기 신장 질환 환자에게는 ‘닌라로’ 개시 용량을 3mg으로 줄여야 한다. ‘닌라로’는 투석이 되지 않으므로 투석 시간과 상관없이 투여할 수 있다.

약물 상호작용
NINLARO와 강력한 CYP3A 유도제의 병용 투여를 피해야 한다.

부작용

‘닌라로’ 투여 환자에서 가장 흔하게 발생(20% 이상)하고 위약 투여군 보다 더 많이 나타난 것으로 보고된 부작용은 설사(42% 대 36%), 변비(34% 대 25%), 혈소판 감소증(28% 대 14%), 말초 신경병증(28%대 21%), 메스꺼움(26% 대 21%), 말초 부종(25% 대 18%), 구토(22% 대 11%), 요통(21% 대 16%)등이었다. 환자 2%이상에서 발생한 것으로 보고된 중증 부작용은 혈소판 감소증(2%)과 설사(2%)이었다. ‘닌라로’ 투여 환자에서 각 부작용 별로 세가지 약제 중 한가지 이상의 투여를 중단한 환자는 1%이하이었다.

유럽연합(EU) 당국에 제출한 제품 특성 요약문은 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003844/WC500217620.pdf 참조
미국 당국에 제출한 처방 정보는 https://www.ninlarohcp.com/pdf/prescribing-information.pdf 참조
캐나다 당국에 제출한 제품에 관한 논문은 http://www.takedacanada.com/ninlaropm 참조

다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited) 개요

다케다제약(도쿄증권거래소: 4502)은 과학을 삶에 변화를 주는 의약품으로 구현하여 환자에게 보다 나은 건강과 더 밝은 미래를 가져다 주기 위해 최선을 다 하고 있는 연구개발 기반의 글로벌 제약회사이다. 다케다는 종양학, 위장병학, 중추신경계 치료분야 및 백신 분야에 연구 개발 노력을 쏟고 있다. 다케다는 사내 및 파트너들과의 연구개발을 통해 혁신의 선두의 자리를 지키고 있다. 신규 혁신 제품은 신흥 시장에서뿐만 아니라 특히 종양학과 위장병학에서도 다케다의 성장을 견인하고 있다. 3만 명 이상의 다케다 직원들이 환자의 삶의 질을 향상시키기 위해 최선을 다 하고 있으며 70여 국가에서 헬스케어 파트너들과 사업을 진행하고 있다.

다케다에 대한 자세한 정보는 https://www.takeda.com/newsroom/ 에서 얻을 수 있다.

다케다에 대한 추가 정보는 회사 웹사이트(www.takeda.com)에서 얻을 수 있으며 다케다 제약의 글로벌 종양학 사업부인 다케다 온콜로지에 대한 추가 정보는 웹사이트(www.takedaoncology.com)에서 확인할 수 있다.

비즈니스 와이어(businesswire.com) 원문 보기: https://www.businesswire.com/news/home/20180517006004/en/

[이 보도자료는 해당 기업에서 원하는 언어로 작성한 원문을 한국어로 번역한 것이다. 그러므로 번역문의 정확한 사실 확인을 위해서는 원문 대조 절차를 거쳐야 한다. 처음 작성된 원문만이 공식적인 효력을 갖는 발표로 인정되며 모든 법적 책임은 원문에 한해 유효하다.]

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