암(癌)세포 증식·전이 조절 유전자 발견
연구팀은 면역형광기법과 생쥐 종양 모델을 이용해 간암 발생과 관련 있는 UCP가 VHL 암 억제 단백질의 분해를 유도하여 암 조직 주변에 혈관을 만들어 암 세포 증식에 필수적인 산소와 영양분의 공급을 용이하게 함으로서 암이 형성 된다는 원리를 입증하였다.
그동안 UCP는 위비퀴틴 접합 효소활성(ubiquitin-conjugating enzyme)을 갖고 있다는 것 외에 세포내 기능 및 암 진행과의 상관성은 전혀 알려진 바 없었는데, 연구팀은 UCP가 암 억제 단백질인 VHL에 의해 조절 받는 ‘HIF-VEGF 경로’의 상위 조절인자임을 처음으로 규명하였다.
VHL(Von Hippel-Lindau) 단백질이 감소하면 HIF-1알파 단백질이 안정화 되어 혈관생성촉진인자(VEGF ; vascular endothelial growth factor)의 발현을 촉진하게 되는데(VHL-HIF-VEGF 경로), 이러한 경로를 통해 암 조직 주변에 혈관이 생성되어 암 세포 증식에 필요한 산소와 영양분이 쉽게 공급되어 암 세포의 증식과 전이가 촉진된다.
VHL 단백질의 암 증식 억제기능은 배양세포가 아닌 생쥐 모델에서만 관찰되어 암 억제 유전자로서의 그 기능이 의문시되었으나, 연구팀이 배양세포에서 VHL의 암 세포증식 억제 효과의 부실은 UCP의 발현에 기인한다는 것을 밝힘으로써 VHL 단백질이 현저한 항암 효능을 갖고 있음을 처음으로 입증하였다.
각종 인체 원발성 및 전이 암 조직에서 UCP와 HIF-1알파 단백질이 함께 발현되는 것을 면역형광기법으로 검증하고, 생쥐 종양모델에서 UCP를 발현하는 암 세포는 대조군보다 빠르게 증식하고, 암의 전이를 현저하게 증가시키는 반면, UCP 유전자의 발현을 차단하는 작은 간섭 리보핵산 (siRNA)을 함유하는 아데노바이러스 유전자 전달체(Ad.UCP-siRNA)는 VHL 암 억제 단백질의 안정화를 유도하여 암 세포의 증식 및 전이를 현저하게 저해함을 확인하였다.
이번 연구성과는 UCP가 간암을 비롯한 대장암, 유방암 등의 원발성 암 뿐만 아니라 전이 암의 치료제를 개발할 수 있는 분자 표적으로 활용될 수 있음을 제시한 것으로서 유전적으로 VHL 유전자의 변이는 신장암, 중추신경계의 혈관종(hemangioblastoma)의 특정 암과 연관되어 있는 것으로만 알려져 있었으나, 본 연구를 통하여 ‘UCP-VHL- HIF-VEGF 경로’는 보다 광범위한 인체 암의 증식 및 전이에 관여하고 있음을 제시하였다.
연구팀은 발암성 단백질 UCP의 기능을 저해하는 저분자 화합물을 발굴할 수 있는 고속약물 검색 체계를 구축하였고, UCP의 발현을 차단하는 ‘작은 간섭 리보핵산’ 및 이를 발현하는 벡터를 이용한 암의 유전자 치료에 대해 국내에 특허를 출원하였으며 국제특허도 출원 예정이다.
연구팀 주 저자인 정초록 박사는 “이 연구가 각종 원발성 암 및 전이성 세포에서 UCP가 과 발현 되어 있음을 확인하였는데 이는 치료제 개발의 분자 표적이 될 수 있음을 처음으로 제시하는데 큰 의미가 있다”고 강조 하였다.
□ 작은 간섭 리보핵산(short-interfering ribonucleic acid: siRNA)
작은 간섭 리보핵산(siRNA)는 유전자의 단백질 정보를 갖고 있는 전령 리보핵산(messenger RNA; mRNA)에 염기서열 특이적으로 결합한 다음, mRNA를 분해하여 단백질을 만들지 못하게 하는 기능을 한다. UCP에 대한 작은 간섭 리보핵산(UCP-siRNA)는 UCP의 mRNA만을 특이적이고 효과적으로 분해하여 세포 안에 UCP단백질을 만들 수 없도록 한다.
□ 아데노바이러스 유전자 전달체
아데노바이러스 유전자 전달체는 각종 난치성 질환을 치료하기 위한 치료유전자를 생체내로 운반할 때 빈번하게 사용되는 유전자 전달체이다. 본 연구에서 사용한 아데노바이러스 유전자 전달체는 유전공학적으로 조작하여 바이러스 유전자 전달체의 복제가 일어나지 않아 비교적 안전하다. UCP에 대한 작은 간섭 리보핵산을 함유하는 아데노바이러스 유전자 전달체 (Ad.UCP-siRNA)는 세포 안에서 UCP 단백질을 만들지 못하게 한다.
□ Nature Medicine
Nature Medicine은 Nature Publishing Group에서 발간하는 Nature 자매지로서 생명과학, 의약분야 전문 저명 저널이다(http://www.nature.com/nm/).
연구책임자 이력사항
임 동 수(任東秀)
○ 1952년생
○ 주요 학력
1970-1974 서울대학교 약학대학 (학사)
1974-1977 서울대학교 대학원 (석사)
1979-1983 독일 괴팅겐대학교 대학원 (박사)
○ 주요 경력
1984-1990 미국뉴욕주립대학교 (SUNY at Stony Brook) 박사후연구원
1990-현재 한국생명공학연구원 책임연구원
○ 연구 분야
유전자 치료, 바이러스학, 생화학, 세포생물학
주 저자 이력사항
정 초 록 (鄭草綠, JUNG Cho-Rok)
○ 1972년생
○ 주요 학력 및 경력
1991-1995 부산대학교 미생물학과 이학사
1995-1997 부산대학교 미생물학과 이학석사
1997-2001 부산대학교 미생물학과 이학박사
2001-2002 LSU medical center 박사후 과정
2002- 현재 한국생명공학연구원 박사후 과정
웹사이트: http://www.most.go.kr
연락처
과학기술부 원천기술개발과 사무관 이경재 031) 436-8607
