크리스탈지노믹스 ,차세대 관절염 치료제( CG100649) 미국 임상을 위한 FDA와 협의 개시

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2006-08-30 09:35

서울--(뉴스와이어)--구조기반 신약 개발 전문 바이오 벤처 크리스탈지노믹스(대표 조중명)는 영국에서의 임상 1상 시험 결과를 해외 자문단과 분석한 결과 향후 세계적인 경쟁력 확보가 가능하다고 판단하고 오늘 차세대 관절염 치료제인 CG100649의 미국 임상을 위하여 미국 FDA에 미팅 신청을 하였다.

크리스탈지노믹스는 영국에서 진행한 임상1상 결과 분석자료를 바탕으로, 차세대 관절염 치료제인 CG100649는 기존 관절염 치료제들이 보이던 위장관계 부작용이나 심장순환계 부작용을 효과적으로 감소시킬 수 있는 신약으로 확인하였으며, 현재 유럽에서의 임상2상을 준비 중에 있다.

미국 FDA는 바이오텍 회사의 원활한 신약개발을 지원하기 위하여 업체의 요청에 따라 다양한 형태의 회의를 개최하고 있다. 이번 크리스탈지노믹스가 FDA에 신청한 회의는 임상허가 신청 전 회의(Pre-IND meeting)로서, 차세대관절염치료제인 CG100649의 미국 내 임상 개발 계획 등을 사전에 협의하게 되는 과정이다. 일반적으로 미팅을 요청하면 60일 이내에 회의를 개최하여 업체의 문의에 답하여야 하며, 이러한 회의를 통하여 향후 개발에 대한 미국 FDA의 의견을 청취할 수 있어 임상개발에 큰 도움이 된다. 이번 FDA와의 Pre-IND 미팅이 성공적으로 이루어지면 미국 내 임상 시험을 하기 위한 IND 신청(Investigational New Drug application, 임상허가신청)을 하게 된다. 통상 IND를 제출한 후 1개월이 되면 임상을 개시할 수 있으므로 늦어도 내년 1분기에는 임상을 개시할 수 있을 것으로 예상된다.

차세대 관절염 치료제인 CG100649는 기존 관절염 치료제들이 보이던 위장관계 부작용이나 심장순환계 부작용을 획기적으로 줄일 수 있을 것으로 기대되는 신약으로 현재 영국에서 임상1상을 완료하고 유럽에서의 임상2상을 준비 중에 있다. 현재 크리스탈지노믹스는 영국에서의 임상 1상을 바탕으로 미국에서 임상1상을 생략하고 임상2상을 직접하는 방안을 강구하고 있다.

이 경우 국내 바이오 벤처회사의 신약으로는 최초로 미국에서 임상2상을 하게 된다.
CG100649는 사이클로 옥시지나제(COX)라는 효소를 억제하여 소염진통효과를 나타내는 약물로서 이 계열의 약물들은 화이자사의 셀레브렉스, 머크사의 바이옥스 등이 출시되어 7조원의 시장을 형성하였으나, 최근 시장확대를 위한 고농도의 항암 장기투여 임상중 심장순환계 부작용으로 머크사의 바이옥스는 시장에서 철수를 했고, 셀레브렉스는 매출이 32억불에서 17억불로 줄어들었다. 그러나 이 계열 약물에 대한 환자들의 수요는 매우 높고, CG100649가 충분히 차세대 관절염치료제로서의 가능성이 있다는 것을 지난 7월 미국 보스톤에서 이틀간 협의한 이 분야 세계 최고 전문가 7인들과의 자문회의로 밝혀졌다. 콥시브(coxib)라고 알려진 이 계열의 약물들은 기존의 소염진통제(NSAID, 엔세이드, 비스테로이드성소염진통제)들이 가지고 있던 위장관 부작용 (궤양, 장출혈 등)을 획기적으로 줄인 것으로 각광을 받았었다. CG100649는 이 계열의 다른 약물들과는 달리 영국에서 수행한 전임상 및 임상1상을 마친 결과, 향후 임상2상에서 심장순환계는 물론 위장관부작용도 전혀 없을 것으로 예상하고 있다.

크리스탈지노믹스㈜의 조중명 사장은 “미국 FDA와의 임상허가 신청 전 회의 (Pre-IND Meeting)을 통하여 차세대 관절염 치료제의 개발이 가속도가 붙을 것이며, 회의를 성공적으로 개최를 하여 임상 2상을 시작하게 되면, 국내 바이오 업계 최초로 임상 2상을 하게 되므로 한국의 바이오 수준을 전세계에 알릴 수 있는 좋은 계기가 될 것으로 기대하고 있다. 향후 미국, 유럽, 그리고 일본에서 동시 임상을 진행하여 가능한 한 시간을 단축하여 블록버스터신약이 되도록 할 것이며, 이를 수행하는데 약 100억원 정도를 투자할 계획이다.”고 말했다.

# 관련자료
1. 임상허가 신청 IND (Investigational New Drug) Application
미국에서 사람을 대상으로 임상을 실시하기 위해서는 미국 식품의약품안전청 (FDA)에 IND(Investigational New Drug) 라는 자료를 제출하여야 한다. 이 자료에는 그 동안 동물실험에서의 유효성과 안정성에 대한 각종 자료가 포함된다.

2. 임상허가 신청 전 회의 (Pre-IND meeting)
미국 식약청에서는 업계의 신약개발을 촉진하기 위해서 바이오 회사가 요청을 하면 자료 제출 전에 사전 회의를 통하여 조언과 자문을 제공하는 일을 하게 된다. 미국에서 임상을 처음으로 할 경우 IND를 제출해야 하는데 사전에 협의를 하는 회의를 Pre-IND meeting이라고 한다.

2. 관절염 치료제 시장
현재까지 골관절염과 류마티스성 관절염의 치료제로는 소염진통제들이 사용되고 있다. 소염진통제는 전통적으로 소위 엔세이드(NSAID, non-steroidal anti-inflammatory drug, 비스테로이드계 소염제)라고 불리는 약들이 사용되었다. 우리가 잘 알고 있는 아스피린도 NSAID 계열의 약물이다.

관절염 중에서는 골관절염 (Osteoarthritis, 흔히들 OA로 약칭됨)과 류마티스성 관절염 (Rheumatoid arthritis, RA로 약칭됨)으로 나뉜다. 골관절염은 관절의 완충작용을 하는 연골의 점진적 파괴로 관절의 염증과 통증이 유발되는 질환이고, 류마티스성 관절염은 관절 부위에서 자가면역반응으로 인해 염증과 통증이 유발되는 질환으로 환자수 기준으로는 골관절염 환자가 90%정도를 차지하고 류마티스성 관절염 환자가 10%를 차지하는 것으로 알려지고 있다.

NSAID는 대부분 특허만료의약품으로 저렴한 가격으로 대수의 제품들이 판매되고 있으며 1999년 셀레브렉스를 기점으로 소개된 COX-2 선택적 저해제들 (coxib, 콕시브계열로 약칭됨)의 2004년 말 시장은 75억불(당시 환율기준 약 8조원)이었다. 기본적으로 NSAID나 콕시브들이 약효를 나타내는 기전은 염증반응을 유발하는 cox-2라는 단백질의 작용을 저해함으로서 염증을 억제하는 공통의 기전을 가지고 있다.

3. 전통적인 비스테로이드계 소염진통제의 현황과 문제점
NSAID들은 COX-2에 작용하는 점에서는 공통적이나 위장관 내에서 위장벽 보호에중요한 역할을 하는 COX-1이라는 유사단백질에도 동시에 작용함으로써 위장관 내에서 출혈을 일으키는 심각한 부작용이 있었다. 이와 같은 위장관 출혈 부작용으로 인해서 관절염 환자와 같은 장기 복용을 요하는 경우는 매우 조심해서 사용하여야 하며, 미국에서의 통계에 따르면 복용환자들의 7%가 위장관 출혈을 경험하고 많은 수의 환자들의 소화기관 불편함을 느끼고 있어서 오랜 기간 사용하였음에도 이러한 부작용이 없거나 감소된 새로운 개념의 소염진통제에 대한 요구가 지속적으로 있어왔다.

4. COX2 저해제의 특징 및 최근 우려되는 부작용
1990년대 초반 COX라는 효소에는 COX-1과 COX-2가 있고 COX-2가 소염작용에 중요하며 COX-1을 저해하면 위장관 출혈과 같은 부작용이 있다는 것이 알려짐과 동시에 COX-2 단백질의 삼차원 입체구조가 규명되어 COX-2에만 선택적으로 작용을 하는 새로운 개념의 소염진통제 (COX-2 selective inhibitor, coxib라고 약칭함)들에 대한 연구가 활발하였다. 즉 소염효과는 유지하면서 가장 큰 부작용이었던 위장관 출혈을 없앨 수 있는 꿈의 소염진통제의 출시를 위하여 많은 회사들 연구하였으며 화이자의 셀레브렉스(Celebrex)가 1999년에, Merck사의 바이옥스(Vioxx)가 2000년에 출시되었다. 기대했던 바와 같이 위장관 출혈 및 소화기관 불편함들은 획기적으로 개선되어 출시된 지 불과 2-3년만에 1조원 이상의 매출을 올렸으며 2004년 시장 기준하여서는 8조원에 이르는 거대 시장으로 급성장하였다. 바이옥스는 셀레브렉스에 비해 COX-2에 더 선택적으로 작용하는 것으로 알려졌었다.

하지만, 출시 전후하여 COX-2가 소염작용에도 중요하지만 혈관 내에서 혈관확장 기능에 중요하게 관여한다는 사실들이 알려지면서 COX-2만을 선택적으로 저해할 경우 혈압상승이나 심장마비와 같은 심혈관계 부작용이 나올 수 있다는 경고가 제기되었다. 실제 바이옥스의 경우 환자들의 COX-2에 지나치게 선택적으로 작용하여 많은 환자들에서 혈압이 상승하고 심장마비 등의 위험이 증가한다는 사실이 출시 전후 임상시험을 통하여 확인되고 있었다.

한편 Merck사와 화이자사는 COX-2 저해제들을 항암제로 개발하는 임상 시험을 하였는데 이 임상 시험에서는 관절염치료제들이 복용하는 용량보다 2배 이상 많은 용량을 투여하여 대장암 치료 효과를 입증하고자 하였다. 실제 대장암 치료효과는 보였지만, 과다 복용환자들에서 다수의 심장마비 등의 부작용이 보고되었다.

이를 계기로 2004년 9월 Merck사는 자사제품인 바이옥스를 자진 수거하기에 이르렀고 FDA는 모든 COX-2 저해제들에 대한 전면 조사를 하였다. 2005년 2월에 열린 FDA 전문가 토론에서 대부분의 약들이 관절염 환자들에게는 주의를 요하지만 사용될 수 있다고 하였으나 환자와 의사들이 심혈관 질환 부작용을 우려하여 사용은 전년 대비 40%이상의 매출 축소로 이어졌다.

한편 의료계에서는 COX-2에 대한 선택성이 낮은 새로운 소염진통제의 출시가 필요함이 지속적으로 제기돼 왔다. 기존의 NSAID들의 외장관 출혈이 발생빈도나 위험성 측면에서는 훨씬 심각하기 때문에 환자들이 기존의 COX-2저해제를 사용하지 않는다고 NSAID로 전환할 수도 없었기 때문이다.

5. CG100649의 특징 및 향후 기대 효과
CG100649는 위와 같은 새로운 시장의 요구를 충족시켜 줄 수 있는 약효와 특성을 가지고 있는 것이 임상 1상까지의 결과에서 입증되었다.

(1) 적절한 수준의 COX-2 저해 효과
(2) 위장관에서는 COX-1에 작용하지 않는 독특한 특성
기존 NSAID의 가장 큰 부작용은 위장 장(특히 십이지장)에서의 출혈이었으며 이는 위장 벽 보호 기능을 하는 COX-1을 저해하기 때문이다. CG100649는 위와 장에서 많이 분포하는 카보닉 안하이드라제 (Carbonic anhydrase, 이하 CA로 약칭)라는 효소에 결합함으로써 위와 장 내에서는 COX-1을 저해할 수 없게 되는 독특한 특징을 가지고 있다. 마치 위와 장에서 CA에 의해서 붙잡혀 있어서 위와 십이지장을 그냥 통과하는 것과 같은 효과이다. 이로 인해 (1)에서와 같이 COX-2 선택성이 낮을 경우에 예상되는 부작용인 위장관 출혈이 획기적으로 줄어들 것으로 예상되고 있다. 이러한 결과는 임상 1상 실험에서 확인되었다.

(3) 작용부위인 관절에서만 특이적으로 COX-2를 저해할 수 있는 독특한 특성
관절염 치료를 위해서는 약물이 관절에 전달되어야 한다. CG100649는 관절에서는 CA가 거의 없으므로 자유롭게 원하는 COX-2 저해 작용을 하여 약효를 나타낸다. 그러나 심혈관 부작용을 나타내는 혈중에서는 CA가 많아서 CA에 결합된 형태로 있어서 COX-2 저해작용을 할 수 없게 되는 독특한 특징을 가지고 있어서 혈압상승 등의 심혈관 부작용을 최소화할 수 있다.

6. 향후 개발 계획
위와 같은 CG100649화합물의 특징을 임상적으로 증명하기 위하여 환자를 대상으로 하는 임상 2상 시험을 유럽에서 수행할 계획이다. 또한 미국과 일본 시장 진출도 동시에 계획 중이며 이를 위하여 미국 식약청, (FDA, Food & Drug Administration) 그리고 일본의 PMDA(Pharmaceutical and Medical Devices Agency)과도 전문가를 통하여 접촉 중이다.

웹사이트: http://www.cgxinc.com