암전이 억제 유전자 (KAI1) 기능 세계 최초로 규명
서울대학교 생명과학부 백성희 교수(사진)팀은 KAI1이라는 유전자의 암전이 억제효과를 동물실험을 통해 확인하고, 암전이 억제가 Tip60 및 베타카테닌이라는 단백질을 통해 이루어지는 것임을 밝혀 그 결과를 영국의 과학저널인 ‘네이처’ (Nature) 誌 2005년도 4월 14일자에 발표했다.
현재 50-60% 수준인 암 완치율을 90% 이상으로 획기적으로 향상시키기 위해서는 암세포만이 가지고 있는 특성을 이용하여 정상세포에는 영향을 미치지 않고 암세포만을 선택적으로 공격함으로써 효과가 뛰어나고, 부작용이 적은 신개념 항암제의 개발이 필수적 과제이다.
이번 백교수팀의 연구결과는 모든 암의 마지막 단계에서 공통적으로 발생하는 암전이를 직접 차단할 수 있는 표적을 제공했다는 점에서 향후 신개념 항암제 개발로 연결될 경우, 암정복에 결정적으로 기여할 것으로 기대하고 있다.
동 연구는 주로 보건복지부 ‘암정복추진연구개발사업’ 지원을 통해 수행되었다.
Tip 60 및 베타카테닌 복합체에 의한 전이억제 유전자의 전사적 조절(Transcriptional regulation of a metastasis suppressor gene by
Tip60 and beta-catenin complexes)(Nature 2005. 4. 14자 발표 논문)
1. 연구 배경
□ KAI1 유전자가 암전이 억제유전자로서 기능하는지의 여부 규명을 위한 연구 착수
암전이는 암세포가 혈관을 따라 이동하면서 다른 장기로 암을 퍼뜨리는 현상으로, 세포 부착, 이동, 혈관 생성, 유전자전사 및 세포신호전달 등의 과정을 거쳐 진행되어 결국 생명을 앗아가는 암의 마지막 주요 단계다.
암전이 과정에는 전이 억제유전자가 존재하여 암전이가 진행되는 것을 억제할 것이라는 가능성이 제시되면서, 이들 유전자에 대한 관심이 집중되었으나 그 역할이나 기전은 정확히 밝혀지지 않았다.
백성희 교수 연구팀은 KAI1이라는 유전자가 정상조직이나 전이 이전 단계의 암조직에서는 잘 발현되지만, 전이단계의 암에서는 그 발현이 급격하게 감소하는 점에 착안하여, KAI1 유전자가 암전이 억제유전자로 기능을 할 가능성을 밝히기 위해 동 연구에 착수하였다. 또한 동시에 KAI1 유전자가 어떻게 발현이 조절되는지 전사 조절 기작에 대한 연구도 수행하였다.
2. 연구개발 내용
□ 동물실험을 통해 KAI1 유전자의 암전이 억제효과 확인
백교수팀은 암전이 실험을 위해 전이단계의 전립선암세포주(LNCaP)와 이 세포주에 KAI1 단백질을 발현시킨 세포주(KAI1/LNCaP)를 만들어 쥐에 각각 주사하였다.
일정 시간이 흐른 후 혈관을 따라 이동하여 형성된 폐 전이 상태를 비교한 결과, KAI1 단백질을 발현시킨 쥐의 경우 KAI1 단백질을 발현시키지 않는 쥐에 비해 폐전이의 빈도가 현저히 감소하였다.
이 결과를 통해 KAI1 유전자가 암전이를 억제하는 기능을 가진 중요한 유전자임을 확인하였다.
□ KAI1 유전자를 대상으로 암전이 억제효과의 분자적 기전 규명
위 동물실험을 토대로 백 교수팀은 KAI1 유전자가 암전이 상태에 따라 어떻게 조절되는지를 알아보기 위하여 그 분자적 기전을 심도있게 연구하였다.
정상상태의 전립선세포주의 전사조절 기전과 전이단계의 전립선암세포주의 전사조절 기전을 비교한 결과, 정상 쥐에서는 전사활성인자인 Tip60이 기능하여 KAI1 유전자가 암전이 억제 기능을 제대로 수행하게 하고, 전이단계의 전립선암세포주에서는 Tip60 단백질이 급격하게 감소하면서 KAI1 유전자가 제대로 기능을 하지 못하였다.
전이단계에서 Tip60이 급격하게 감소하게 된 이유는 베타카테닌이라는 단백질이 증가하여 Tip60가 기능을 못하게 방해한 때문임을 확인하였다．
결과적으로 베타카테닌이 증가하면 Tip60이 감소하여 KAI1 유전자가 정상적인 기능을 못하게 됨으로써 암전이가 촉진되고, 반대로 베타카테닌이 감소하면 Tip60이 증가하여 KAI1 유전자가 정상 기능을 함으로써 암전이가 억제된다는 점을 확인하였다.
3. 동 연구결과의 암 예방·진단·치료법 향상 측면에서의 의의
본 연구결과는 암연구 분야의 최대 난제인 암전이 분야에서 암 전이 억제유전자의 전사적 조절기전을 최초로 규명한 것으로 생명과학 분야의 새로운 패러다임을 창출했다는 점에서 그 학술적 의의가 크다.
또한 모든 암의 마지막 단계에서 공통적으로 발생하는 암전이를 직접 차단할 수 있는 표적을 제공함으로써 암세포만을 선택적으로 공격하는 신개념 항암제를 개발할 수 있는 기반을 마련하였고, 유전자 치료를 통한 암전이 억제 가능성을 제시했다는 점에서도 큰 의미를 부여할 수 있다.
백성희 교수는 지난 2002년 미국 샌디에고 소재 캘리포니아주립대학 연구교수로 근무하면서 전사조절인자들에 의한 세포신호전달경로의 조절에 대한 연구로 두 편의 논문을 ‘셀’(Cell)지에 제 1저자로 발표하였고 그 외에도 Nature Medicine, PNAS, Neuron 등 세계적인 저널에 20여편의 논문을 발표하는 등 활발한 연구 활동을 펴다가, 지난 2003년말 서울대학교 생명과학부 교수로 부임하면서 전사조절인자들이 암전이 억제유전자들을 조절하는 기전 연구에 전력을 기울이고 있다. 백성희 교수는 2004년도부터 보건복지부 ‘암정복추진연구개발사업’ 과제를 수행하고 있다.
□ 주요 학력
1990～1994 서울대학교 식품영양학과/분자생물학과(이학사)
1994～1996 서울대학교 분자생물학과 (이학석사)
1996～1999 서울대학교 분자생물학과 (이학박사)
□ 주요 경력
1999～2000 서울대학교 분자생물학과 박사후 연구원
2000～2002 University of California, San Diego, 박사후 연구원
2002～2003 University of California, San Diego, 연구교수
2003～현재 서울대학교 자연과학대학 생명과학부 조교수
□ 연구 분야
암 전이 기작, 세포 신호 전달 및 전사 조절 기작 연구
암 전이 억제 유전자, 스테로이드 호르몬 계열 암, 핵수용체, 전사 조절 인자
□ 연구실 홈페이지
http://plaza.snu.ac.kr/~sbaek
□ 주요 연구 업적
1. Kim, J. H., Kim, B., Ling, C., Choi, H. J., Ohgi, K. A., Tran, C, Chen, C., Chung, C. H., Huber, O., Rose, D. W., Sawyers, C. L., Rosenfeld, M. G., and Baek, S. H. (2005) Transcriptional regulation of a metastasis suppressor gene by Tip60 and beta-catenin complexes. Nature 434: 921-926.
2. Chen, C. D., Welsbie, D. S., Tran, C., Baek, S. H., Chen, R., Vessella, R., Rosenfeld, M. G., and Sawyers, C. L. (2004) Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy. Nature Medicine 10: 33-39.
3. Gold , D. A., Baek, S. H., Schork, N. J., Rose, D. W., Larsen, D. D., Sachs, B. D., Rosenfeld, M. G., and Hamilton, B. A. (2003) RORalpha coordinates reciprocal signaling in cerebellar development through sonic hedgehog and caldium-dependent pathways. Neuron 40: 1119-1131.
4. Baek, S. H., Kioussi, C., Briata, P., Wang, D., Nguyen, H. D., Ohgi, K. A., Glass, C. K., Wynshaw-Boris, A., Rose, D. W., and Rosenfeld, M. G. (2003) Regulated subset of G1 growth-control genes in response to derepression by the Wnt pathway. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100: 3245-3250.
5. Baek, S. H., Ohgi, K. A., Rose, D. W., Koo, E. H., Glass, C. K., and Rosenfeld, M. G. (2002) Exchange of N-CoR corepressor and Tip60 coactivator complexes gene expression by NF-kB and beta-amyloid precursor protein. Cell 110: 55-67.
6. Baek, S. H., Kioussi, C., Briata, P., Rose, D. W., Hamblet, N. S., Herman, T., Ruiz-Lozano, P., Lin, C., Gleiberman, A., Wang, J., Wang, D., Glass, C. K., Wynshaw-Boris, A., and Rosenfeld, M. G. (2002) Identification of a Wnt/Dvl/ beta-catenin to Pitx2 pathway reveals molecular mechanisms for mediating cell type-specifc proliferation during development. Cell 111: 673-685.
연락처
암관리과장 노홍인 503-7363
