충남대 MRC 조은경 교수팀, 비타민 D3에 의한 결핵균 사멸기전 규명
충남대학교 의학전문대학원 미생물학교실 조은경 교수
결핵은 세포내 기생하는 결핵균(Mycobacterium tuberculosis)에 의해 발생하는 질병으로, 전 세계에서 매년 800만 명의 새로운 환자와 300만 명의 사망자를 유발하는 만성 감염성 질환이다. 우리나라는 다제병합요법과 국가결핵관리사업의 시행으로 환자수가 매년 감소하고 있는 추세지만, OECD 가입국 (인구 10만명 당 미국 4명; 일본 22명; 영국 15명; 한국 88명) 중 최고를 나타내며, 저소득 국가인 스리랑카(인구 10만명 당 60명)보다도 높아, 결핵이 국가적인 문제로 대두되고 있다. (3월 24일 ‘세계 결핵의 날’을 맞아 질병관리본부와 대한결핵협회가 발표한 한국의 결핵현황 참조).
현재까지 결핵 치료를 위해 ▲이소니아지드(isonaizid) ▲리팜핀(rifampin) ▲에탐부톨(ethambutol) ▲피라지나마이드(pyrazinamide)가 사용되고 있지만, 최근에는 내성 및 다제내성 결핵균이 점차적으로 증가하고 있어 결핵 치료에 어려움을 겪고 있다. 이에 방어면역반응이 뛰어난 결핵항원을 이용하여, △아단위 백신 △DNA 백신 △돌연변이 결핵균주 등을 활용한 백신과 치료제를 개발하기 위해 많은 연구들이 진행되었다. 그러나 현재까지도 안전하고 성능이 뛰어난 백신과 치료제는 개발되지 못하고 있는 실정이다. 지용성 비타민인 비타민 디는 태양으로부터 자외선에 노출된 후에 신체에서 활성화된 형태로 전환된다. 이후 비타민 디는 신장과 간에서 활성 형태인 1,25-디하이드록시비타민(1,25-dihydroxyvitamin) D3로 전환된다. 활성화된 비타민 디는 칼슘의 흡수를 증가시키는 호르몬으로 작용하여, 인체의 골격 형성과 유지에 관여한다. 이 밖에도 방어면역반응을 효과적으로 유도하고, 세포의 증식을 억제하며 분화를 촉진하는 등 다양한 기능을 보유하고 있다고 확인되었다.
결핵 방어 면역은 주로 결핵균을 탐식한 대식세포 등 항원제시세포에 의해 선택적으로 활성화된 T 세포 및 이들이 분비하는 각종 사이토카인(cytokine)들이 관여하는 세포성 면역반응이 핵심적인 역할을 수행하고 있다고 알려져 왔다. 조은경 교수팀은 이번 연구에서 비타민 디의 활성형인 1,25-디하이드록시비타민 D3가 자가포식(autophagy)이라는 내인성 방어 메커니즘을 증진시켜 결핵균 사멸의 증진효과를 나타낸다는 사실을 밝혀냈다. 또한 이를 통해 고전적인 치료법으로 알려진 결핵의 햇빛 치료(sunlight therapy)에 대한 과학적 근거를 제시하였다. 나아가 조 교수팀은 비타민 디에 의한 자가포식현상에 자연항균단백질인 카텔리시딘(cathelicidin)이 관여한다는 사실을 새롭게 발견했다. 연구팀은 면역세포 내의 카텔리시딘 발현을 조절하여 숙주 면역반응들을 회피하기 위한 다양한 방법을 가지고 있는 결핵균들을 효과적으로 제거할 수 있는 새로운 세포사멸 메커니즘도 규명하였다.
지금까지 확인된 결핵균의 숙주 면역반응의 회피기전으로는 ① 리소솜의 산성화 과정의 억제 ② 포식소체와 리소솜의 결합 억제 ③ CD4+ 림프구의 항원 인식 회피 ④ HLA-DR의 발현 억제 ⑤ 인터루킨-10 및 TGF-β와 같은 면역 억제 시토카인의 분비 등으로 알려져 있다. 따라서 대식세포 내의 결핵균을 제거하기 위하여 많은 시도와 연구가 이루어지고 있다. 이번 연구를 통해 사람의 단핵구에서 비타민 디에 의해 유도되는 자연항균단백질이 자가포식 현상과 관련된 유전자들의 발현을 증가시키고, 이에 따라 리소솜과 포식소체의 융합을 유도함으로써 결핵균이 사멸한다는 메커니즘을 증명하였다.
이번 연구를 주도한 조은경 교수는 “신체 내의 대사과정에 의해서 생성되는 많은 물질들이 효과적으로 제거되지 못할 때, 다양한 질병들이 발생할 수 있기 때문에, 숙주는 세포 내의 대사산물과 단백질들을 분해하고, 더 나아가 세포의 사멸을 유도하는 자가포식현상과 같은 시스템을 보유하고 있다. 자가포식은 새로운 형태의 세포사멸 메커니즘으로, 종양과 퇴행성 신경질환 등에 중요한 기능을 담당한다고 알려져 왔다. 하지만 결핵과 같은 감염질환에 있어서는 현재까지 많은 연구가 진행되어 있지 않다. 따라서 이번 연구는 결핵균을 제거하기 위한 새로운 결핵 치료제를 개발하는데 중요한 실마리를 제공하고, 결핵환자에서 자가포식을 유도하는 자연항균단백질인 카텔리시딘을 목표로 하는 치료방법을 개발하는데 기여할 것으로 생각된다”라고 연구 의의를 설명하였다.
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