메타분석 자료, 다발성 골수종에 자가 줄기세포 이식 뒤 임상시험 레블리미드 유지 요법에서 뚜렷한 전체 생존기간 증가 보고
미국임상종양학회(ASCO) 연례 학술대회에서 발표된 3회의 임상 3상 시험에 대한 분석 자료, 사망 위험 26% 감소 및 위약 대비 중앙 생존기간 약 2.5년 증가 보고
3회에 걸친 임의의 통제된 3상 시험(CALGB (Alliance) 100104, IFM 2005-02, GIMEMA-RVMM-PI-209)에 참여한 환자 1,209명의 환자수준 데이터에 대한 메타 분석은 레날리도마이드 유지 요법(n=605)을 위약 또는 비유지 요법(n=604)과 비교하면서 진행됐다. 각각의 시험에서는 자가 줄기세포 이식 이후 임상시험 레날리도마이드 유지 치료가 일차 종말점인 질병 진행이나 사망의 위험(PFS)을 약 50% 감소시킨 것으로 나타났다(McCarthy NEJM2012; Attal NEJM 2012; Palumbo NEJM 2014).
분석 결과는 80개월의 중앙 추적기간 동안 레날리도마이드 유지 치료를 받은 환자의 경우 중앙 추적기간 86개월의 대조군[95% CI: HR 0.74 (0.62-0.89); p=0.001]에 비해 중앙 전체 생존기간에 도달하지 못했으며 이는 약 2.5년의 레날리도마이드 유지 요법의 혜택을 본 것으로 나타났다. 이 3회의 시험 각각의 경우 위험률은 레날리도마이드의 유지 치료에서 더 높게 나타난 반면 각각 종말점을 평가할 의도가 없었던 각 시험은 메타 분석에서 관측된 공통의 전체 생존기간의 유익성에 기여했다.
통합 분석에서 레날리도마이드 투여군의 혈액 2차성 원발암(SPM) 발생 위험은 2.03의 위험도를 보였다(95% CI: 1.14-3.61). 레날리도마이드 투여군의 고형종양 SPM 발생 위험은 1.71의 위험도를 보였다(95% CI: 1.04-2.79). 이 시험에서 관측된 혈액 SPM은 레날리도마이드 투약군의 경우 총 15, CALGB (Alliance) 100104 대조군의 경우 8이었다. IFM 2005-02 시험에서는 레날리도마이드 투약군은 21, 대조군은 9이었다. 그러나 GIMEMA-RVMM-PI-209 시험에서는 모든 환자군이 0이었다. 이 시험에서 관측된 고형종양 SPM은 레날리도마이드 투약군의 경우 총 17, CALGB (Alliance) 100104 대조군의 경우 10이었다. IFM 2005-02 시험에서는 레날리도마이드 투약군은 21, 대조군은 13이었다. 그러나 GIMEMA-RVMM-PI-209 시험에서는 레날리도마이드 투약군은 5, 대조군은 2였다.
GIMEMA 시험의 수석 연구원인 토리노대학(University of Torino)의 안토니오 팔룸보 박사(Dr. Antonio Palumbo)는 “이 메타 분석의 결과는 레날리도마이드 유지 치료가 각각의 대규모 3상 임상시험 동안 자가 줄기세포 이식을 받은 골수종 환자에게 장기적인 유익을 강화하는 것으로 나타났다”고 말했다.
IFM 시험의 수석 연구원인 툴루즈대학의 미셀 아탈(Michel Attal) 교수는 “레날리도마이드는 이런 환경에서 무진행 생존률(PFS)에 지속적인 개선을 보였다”며 “이 메타 분석에서 나타난 향상된 전체 생존기간은 각각의 3상 임상시험에서 관측된 긍정적인 유익 대 위험 비율을 지지한다”고 말했다.
레블리미드는 자가 줄기세포 이식 이후의 유지 치료에 적응증을 인정받지 못했다.
임상시험 개요
CALGB (Alliance) 100104
이 임상시험은 MM의 1차 치료 환경에서의 3상, 다중 시험기관, 임의, 이중맹검, 위약 통제 시험으로서 미국 내 47개 시험기관에서 진행됐으며, 현재 미국 국립 종양학 협력그룹인 종양학임상시험연합의 산하단체 CALGB가 후원하고 시험을 수행했다. 1차 목표는 레날리도마이드에 의한 유지 치료가 종양 진행 시간을 연장시키는지를 판별하기 위함이다. 시험 대상은 자가 줄기세포 이식 이전과 유도 요법 완료 이후에 등록됐다. 레날리도마이드의 초기 투약량은 하루에 10mg(유지 요법이 허용된 시험 대상의 경우 3개월 뒤 하루에 15mg으로 증가)이었다.
IFM 2005-02
이 시험은 프랑스, 벨기에, 스위스의 78개 시험기관에서 독립 프랑스 골수종치료 협력그룹인 IFM에 의해 MM의 1차 치료 환경 하에 진행된 3상, 다중 시험기관, 임의, 이중맹검, 위약 통제 시험이다. IFM 시험의 1차 목표는 1차 종말점인 이식후 PFS의 연장 선상에서 자가 줄기세포 이식 이후 레날리도마이드 유지 요법의 효과를 평가하는 데 있다. 시험 대상은 시험에 앞서 유도 화학요법과 자가 줄기세포 이식을 받았다.
환자는 초기 투약량 하루 10mg의 레날리도마이드 유지 요법(용량제한독성(DLT)이 없는 상태에서 3개월 뒤 하루 15mg으로 증가)에 이은 레날리도마이드의 공고 요법(2주기에 걸쳐 매 28일의 첫 21일 동안 하루 25mg 투약) 또는 위약의 유지 요법에 이은 동일한 레날리도마이드의 공고 요법 중 하나의 치료를 임의로 1:1 비율로 할당해 받았다.
GIMEMA-RVMM-PI-209
이 시험은 이식에 적합한 것으로 진단받은 MM(NDMM)에 대한 1차 치료 환경에서 이탈리아의 독립 협력그룹인 FO.NE.SA Onlus(Fondazione Neoplasie Sangue Onlus)에 의해 수행된 임상 3상, 다중 연구기관, 오픈라벨, 2x2 팩토리얼, 통제 시험이다. 이 시험은 이탈리아와 이스라엘의 62개 시험기관에서 진행됐다. 1차 목표는 1차 종말점인 PFS 연장 선상의 NDMM 대상에 자가 줄기세포 이식에 이어 메팔란, 프레드니손, 레블리미드 대 고용량의 메팔란(200 mg/m2) 요법의 효과와 안전치료를 (표준 Rd 투약방식에 따른 유도 요법 이후에) 판단하기 위함이었다. 2차 목표인 유지 요법으로서 레날리도마이드의 효능과 안전성을 평가했다.
레블리미드(REVLIMID®)
덱사메타존과 동시 투여되는 레블리미드(REVLIMID®)는 다발성 골수종(MM) 환자 치료에 대해 적응증을 인정받았다.
레블리미드는 통제된 임상 시험을 제외하고 만성림프성 백혈병(CLL) 환자 치료에 대한 적응증 허가를 받지 않았으며 치료제로 권고되지 않는다.
중요 안전 정보
경고: 태아독성, 혈액독성, 정맥 및 동맥 혈전색전증
태아독성
레블리미드는 임신 중 사용해선 안 된다. 탈리도마이드 유사물인 레날리도마이드는 원숭이 배태자 발생 시험에서 사지 기형을 유발했다. 탈리도마이드는 치명적 태아 기형의 원인이 되는 인간 기형유발물질로 알려져 있다. 임신 중 레날리도마이드를 사용할 경우 태아기형 또는 태아사망을 초래할 수 있다. 가임 여성은 레블리미드 치료 개시 전 2회의 임신 음성 판정을 받아야 한다. 가임 여성은 레블리미드 치료 기간과 치료 후 4주 동안 이성과의 성관계를 피하거나 2가지 유형의 피임 방법을 사용해야 한다. 태아가 레날리도마이드에 노출되는 것을 피하기 위해 레블리미드는 미국에서 ‘레블리미드 렘스’(REVLIMID REMS™) 프로그램(구 ‘레브어시스트’(RevAssist®) 프로그램)으로 명명된 제한된 공급망을 통해서만 제공된다.
‘레블리미드 렘스 프로그램’에 대한 정보는 웹사이트(www.celgeneriskmanagement.com) 또는 제조사의 수신자 부담 전화(1-888-423-5436)를 통해 알아볼 수 있다.
혈액독성(백혈구 및 혈소판 감소증)
레블리미드는 심각한 백혈구 및 혈소판 감소증을 일으킬 수 있다. del(5q) MDS 환자 중 80%가 주요 연구 도중 약물 복용을 연기하거나 복용량을 줄여야 했다. 환자 중 34%는 2차 복용 연기나 복용량 경감이 필요했다. 임상시험에 참가한 환자의 80%가 3 또는 4등급의 혈액독성을 보였다. del(5q) MDS 치료를 받는 환자는 치료 시작 후 첫 8주 동안 주 단위로 전혈구 검사를 받아야 하며 이후에는 적어도 월 단위로 검사를 받아야 한다. 투약중단 및/또는 복용량 조정이 필요할 수 있다. 또 혈액생성 보조 및/또는 혈액 성장인자가 필요할 수도 있다.
정맥 및 동맥 혈전색전증
레블리미드는 덱사메타존과 병용 치료를 받은 MM 환자군에서 깊은정맥혈전증(DVT)과 폐색전증(PE)의 위험을 상당히 증가시키는 경향을 보였다. 환자와 의사들은 폐색전증의 조짐과 증상을 주의 깊게 살펴야 한다. 또 환자에게는 호흡 곤란, 흉통, 팔 또는 다리 부종 등의 증상이 나타날 경우 즉각 내원해야 함을 주지시켜야 한다. 레블리미드와 복합 처방된 예방적 항응고제 또는 항혈소판제가 정맥혈전색전증 위험을 낮출 수 있는 지는 확인되지 않았다. 예방적 조치를 취할 지에 대한 결정은 개별 환자의 주요 위험요인을 평가한 후 신중히 이뤄져야 한다.
금기사항
임산부
· 레블리미드가 임신 여성에게 투여될 경우 태아에게 해를 미칠 수 있다. 레날리도마이드는 임신 여성에 대한 투여가 금지돼 있다. 임신 중 이 약물을 투여했거나 약물 투여 중 임신이 된 경우 환자에게 태아에 미칠 수 있는 잠재적 위험성을 알려야 한다.
알레르기 반응
· 레블리미드는 과민증(예: 혈관부종, 스티븐스 존슨 증후군, 독성 표피괴사융해) 환자에게 사용이 금지돼 있다.
경고 및 주의사항
태아 독성: 박스 경고문 참조
· 가임 여성: 박스 경고문 참조
· 남성: 레날리도마이드를 투여하는 남성 환자는 정액에서 약물이 검출된다. 남성의 경우 정관 수술을 성공적으로 받았다 해도 레블리미드 복용 기간 중 가임 여성과 성관계 시 라텍스나 합성고무 콘돔을 사용해야 한다. 레블리미드를 복용하는 남성 환자는 복용 기간 중 정자를 기증해서는 안 된다.
· 헌혈: 레블리미드 치료 중인 환자는 헌혈을 해서는 안되며 약물 치료 종료 후에도 1개월 동안은 헌혈을 피해야 한다. 혈액이 임신 여성 환자에게 수혈돼 태아가 레블리미드에 노출될 가능성이 있기 때문이다.
레블리미드 렘스 프로그램(REVLIMID REMS Program): 박스 경고문 참조: 처방의와 약사들은 렘스(REMS) 요건에 등록하고 이를 준수함으로써 레블리미드 렘스 프로그램의 인증을 받아야 하며 약사는 레블리미드 투약 승인을 받은 환자에게만 투여해야 한다. 환자는 환자-의사 동의양식에 서명하고 렘스 요건을 준수해야 한다. 임신하지 않은 가임기 여성 환자는 임신 시험 및 피임 요건을 준수하고 남성 환자는 피임 요건을 준수해야 한다.
혈액 독성: 레블리미드는 심각한 백혈구 및 혈소판 감소증을 유발할 수 있다. 호중구 감소증 환자의 경우 감염 여부를 모니터링한다. 환자에게 출혈이나 타박상에 주의하도록 권고한다. 특히 병용 약물 치료는 출혈의 위험을 증가시킬 수 있다. 다발성 골수종(MM): 레블리미드와 덱사메타손을 병용 투약하는 환자들은 치료 개시 후 첫 2주기 동안은 7일마다, 3주기의 첫 15일 동안 전혈구 검사(CBC)를 받아야 하며 이후에는 28일마다 검사를 받아야 한다.
정동맥 혈전색전증(VAT): 박스 경고문 참조: 레블리미드 치료를 받은 환자에게서 정맥 혈전색전증(DVT와 PE)과 동맥 혈전증((DVT와 PE)이 발생했다. 혈전증을 포함해 잘 알려진 위험 요인을 보유한 환자는 더 큰 위험에 직면할 수 있기에 모든 수정 가능한 요인(예, 고지혈증, 고혈압, 흡연)을 최소화하기 위한 조치를 취해야 한다. 트롬보프로필액시스(Thromboprophylaxis)가 권장되며 치료는 근본적인 위험 요인을 보유한 환자를 기반으로 한다. 적혈구생성 촉진제(ESAs)와 에스트로겐은 혈전증의 위험을 증가시키므로 유익 대 위험 비율을 기반으로 그 사용을 결정해야 한다.
만성림프성 백혈병(CLL) 환자의 사망률 증가: CLL 환자의 일차 치료 임상 시험에서 단일제제 레블리미드 요법은 단일제제 클로람부실에 비해 사망 위험을 증가시켰다. 레블리미드 치료군에서 심방세동, 심근경색증, 심부전을 포함한 심각한 이상 심혈관 반응이 더 자주 발생했다. 레블리미드는 CLL 적응증을 인정받지 않았으며 통제된 임상 시험을 제외하고 CLL 환자에게 레블리미드를 사용하는 것은 권고되지 않는다.
이차성 원발암(SPM): 임상 시험에서 레블리미드 치료를 받은 환자들은 SPM과 AML, MDS의 증가가 관측됐다. SMP이 증가하는 환자를 모니터링한다. 치료 시 레블리미드의 잠재적 유익과 SPM의 위험 모두를 고려하도록 한다.
간 독성: 레블리미드/덱사메타손 병용 치료를 받은 환자에게서 치명적 경우를 포함한 간부전이 발생했다. 기존에 바이러스성 간 질환이 존재할 경우 간 효소 기준치가 상승, 병용 약물 치료가 위험 요인이 될 수 있는 것으로 보인다. 간 효소의 주기적 검사가 필요하며 간 효소 수치 상승에 따라 레블리미드 투여를 중단해야 한다. 효소 수치가 정상화되면 최소 용량 투여를 고려할 수 있다.
알레르기 반응: 혈관부종과 스티븐스-존슨 증후군(SJS), 독성표피괴사융해(TEN)와 같은 심각한 피부반응이 보고됐다. 이러한 알레르기 반응은 치명적일 수 있다. 탈리도마이드와 관련해 4등급 발진 경력이 있는 환자는 레블리미드를 복용해서는 안 된다. 2~3등급의 피부발진의 경우 레블리미드 중지 또는 중단을 고려해야 한다. 혈관부종, 4등급 발진, 표피박리가 생기거나 물집, SJS 또는 TEN이 의심될 경우 레블리미드 복용을 중단해야 하며, 중단 후 재복용해서도 안 된다. 레블리미드 캡슐은 락토스 성분을 함유하고 있어 레블리미드 치료의 위험성과 유익성은 락토스 불내성과 더불어 평가되어야 한다.
종양 융해 증후군(TLS): 치명적인 종양 융해 증후군이 레날리도마이드 치료 도중 보고됐다. 치료 전 종양 부담이 높은 환자군이 TLS 위험군으로 분류된다. 이 환자군은 주의 깊게 관찰하고 적절한 예방조치를 취해야 한다.
종양 플레어 반응(TFR): CLL과 림프종 치료를 위한 레날리도마이드의 시험 사용 도중 TFR이 발생했다. MCL 환자군의 경우 TFR에 대한 모니터링과 평가가 권장된다. 종양 플레어는 질환의 진행(PD)과 유사하다. 3 또는 4등급 TFR 환자에 대해서는 TFR이 1등급 이하로 완화될 때까지 레블리미드 치료 유보를 권고한다. 1, 2등급 TFR 환자에 대해서는 의사 재량에 따라 레블리미드를 중지 또는 경감 없이 지속 투여할 수 있다.
손상된 줄기세포 가동화: 레블리미드 치료 후 채집된 CD34+ 세포 수 감소가 보고됐다. 줄기세포 채집 시점을 최적화하기 위해 이식 센터에 조기 문의하도록 한다.
부작용
다발성 골수종(MM)
· 새로운 진단: 가장 자주 보고되는 3, 4 등급 반응은 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 폐렴, 무력증, 피로증, 요통, 저칼륨혈증, 발진, 백내장, 림프구 감소증, 호흡장애, DVT, 고혈당증, 백혈구 감소증 등이다. 감염은 MPT 환자군(56%)에 비해 레블리미드 유지 환자군(75%)에서 더 자주 발생했다. MPT 또는 RD183 치료군보다 레블리미드 유지 치료군에서 심각한 감염 부작용과 3, 4 등급 감염이 발생했다.
· (레블리미드 유지 치료군의 경우) 20% 이상으로 보고된 가장 흔한 부작용은 다음과 같다: 설사(46%), 빈혈(44%), 호중구 감소증(35%), 피로(33%), 요통(32%), 무력증 (28%), 불면증(28%), 발진(26%), 식욕감소(23%), 감기(23%), 호흡장애(22%), 발열(21%), 복통(21%), 근육경련(20%), 혈소판 감소증(20%) 등이다.
· 1회 이상 사전 치료를 받은 뒤 (레블리미드/덱사메타손 병용 치료 대 덱사메타손/위약 병용 치료의 경우) 20% 이상으로 보고된 가능 흔하게 발생하는 부작용은 다음과 같다: 피로(44% 대 42%), 호중구 감소증(42% 대 6%), 변비(41% 대 21%), 설사(39% 대 27%), 근육경련(33% 대 21%), 빈혈(31% 대 24%), 발열(28% 대 23%), 감각장애(26% vs 21%), 욕지기(26% 대 21%), 요통(26% 대 19%), 상기도감염(25% 대 16%), 호흡장애(24% 대 17%), 어지럼증(23% 대 17%), 혈소판 감소증(22% 대 11%), 발진(21% 대 9%), 진전(21% vs 7%), 체중감소(20% 대 15%) 등이다.
약물 상호작용
레블리미드 병용 치료 시 Cmax와 AUC가 증가하기 때문에 디곡신 플라즈마 수치에 대한 정기적인 모니터링이 권장된다. 적혈구생성을 촉진하는 제제 또는 에스토로겐 함유 요법 등의 병용 치료를 받는 환자는 혈전증 위험이 증가할 수 있다. 덱사메타손과 와파린 간 상호작용 여부는 알려지지 않았다. 와파린을 병용 투여하는 MM 환자에 대해 PT와 INR의 면밀한 모니터링이 권고된다.
수유부
모유 수유 또는 약물 복용 중단 여부는 산모 대 약물의 중요성을 고려해 결정해야 한다.
소아
18세 이하의 소아 환자에 대한 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.
신장 손상 환자
레블리미드는 신장에서 일차로 그대로 분비되는 만큼 경증 또는 중증 신장 손상 환자와 투석 환자에 대해서는 적량의 약물 노출을 위해 레블리미드 개시 용량 조절이 권고된다.
박스 경고문을 포함한 첨부된 처방 정보 전문 참조.
세엘진(Celgene) 개요
미국 뉴저지주 서밋에 본사를 둔 세엘진 코퍼레이션(Celgene Corporation)은 단백질 항상성, 면역종양학, 후생유전학, 면역학 및 신경염증분야에서 차세대 솔루션을 통해 암과 염증성 질환 치료를 위한 혁신적 치료법의 발굴, 개발, 상용화에 매진하는 글로벌 통합 바이오제약회사다. 상세 정보는 웹사이트(www.celgene.com)에서 확인할 수 있다. 소셜 미디어: 트위터, 핀터레스트, 링크드인, 페이스북, 유튜브
미래예측진술
이 보도자료는 대체로 과거 발생하지 않은 사실을 진술한 미래예측 진술을 포함하고 있다. 이러한 미래예측진술은 ‘기대하다’, ‘예상하다’, ‘믿다’, ‘의도하다’. ‘추정하다’, ‘계획하다’, ‘~할 것이다’. ‘전망하다’ 등의 단어와 유사한 표현으로 구별할 수 있다. 미래예측 진술은 경영진의 현재 계획, 예측, 가정, 전망에 기반하며, 자료 작성 당일의 상황만을 나타낸다. 세엘진은 법적 요구가 없는 한 새로운 정보나 미래 사건과 관련해 미래예측 진술을 업데이트할 책임이 없다. 미래예측 진술은 내재적 위험과 불확실성을 수반하며, 이 가운데 대부분은 예상하기 어려우며 세엘진의 통제 범위를 넘어선다. 실제 실적이나 결과는 다수 요소의 영향으로 미래예측 진술에 암시된 바와 상당히 달라질 수 있다. 해당 요소 중 상당수는 세엘진이 미국 증권거래위원회(SEC)에 제출한 폼 10-K 연차보고서와 기타 보고서에 상술돼 있다.
비즈니스 와이어(businesswire.com) 원문 보기: http://www.businesswire.com/news/home/20160603005925/en/
[이 보도자료는 해당 기업에서 원하는 언어로 작성한 원문을 한국어로 번역한 것이다. 그러므로 번역문의 정확한 사실 확인을 위해서는 원문 대조 절차를 거쳐야 한다. 처음 작성된 원문만이 공식적인 효력을 갖는 발표로 인정되며 모든 법적 책임은 원문에 한해 유효하다.]
웹사이트: http://www.celgene.com
연락처
세엘진(Celgene):
투자자 문의
908-673-9628
investors@celgene.com
미디어 문의
908-673-2275
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