타그리소(오시머티닙), 폐암으로 인한 연수막 질환 환자들에게 임상적 활성 증명

ASCO 2016에 보고된 오시머티닙(Osimertinib) 데이터, EGFR 변이 양성 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 및 연수막 질환 환자들의 신경 기능 개선 증명

오시머티닙이 혈액뇌장벽(blood-brain barrier)을 통과한다는 전임상 증거를 강화하는 최근의 결과

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AstraZeneca 나스닥 AZN
2016-06-10 13:25
케임브리지, 영국--(Business Wire / 뉴스와이어)--아스트라제네카(AstraZeneca)가 오늘 표피성장인자수용체(epidermal growth factor receptor, EGFR) 변이 양성 전이성 비소세포폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC)[1]의 합병증으로, 암세포가 뇌척수액(cerebrospinal fluid, CSF)으로 확산되는 연수막(leptomeningeal, LM) 질환 환자들의 타그리소(Tagrisso(오시머티닙(osimertinib))에 대한 임상 및 안전성 자료를 공개했다. LM은 진행성 폐암과 관련된 치명적인 질병이다.

미국임상종양학회(American Society of Clinical Oncology, ASCO) 연례학회에서 발표된 업데이트된 BLOOM 1상 실험 결과는 환자의 T790M 변이 상태에 관계없이 오시머티닙이 중추신경계(CNS) 병변의 MRI 신호강도 표지의 변화를 유발하는 것으로 드러났다.[1]

하루 한번 160mg의 오시머티닙을 투여 받은 21명의 환자들로부터 얻은 결과에 따르면, 7명의 환자에게서 두개 내(intracranial) 방사선 개선이, 5명의 환자에게서 신경 기능 개선, 2명의 환자에게서는 두 번 연속의 방문에서 뇌척수액(CSF)의 종양이 제거되는 효과를 보였다[1]. 오시머티닙으로 치료 받은 21명의 환자 중 방사선 치료 또는 경막내 화학요법을 병용한 환자는 없었다. 15명의 환자는 데이터 마감(2016년 3월10일) 이후에도 치료를 지속했으며, 이 중 7명은 9개월 이상 치료를 받아온 상태였다[1].

BLOOM 연구의 추가 데이터는 오시머티닙이 혈액뇌장벽(blood-brain barrier)을 통과했음을 보여준다. 9명의 환자 중 6명이 EGFR 변이 수준 50% 이상의 감소가 치료 첫날 사이클 9까지의 CSF에서 관찰되었으며, 5명에게서 지속적인 감소가 관찰됐다. 이러한 결과는 오시머티닙이 혈액뇌장벽을 통과한다는 것을 증명한 예전에 보고된 전임상 데이터를 뒷받침하는 것이다[2].

타이페이의 대만국립대학교병원(National Taiwan University Hospital) 및 대만국립대학교암센터(National Taiwan University Cancer Centre) 제임스 CH 양(James CH Yang) 박사는 “연수막 질환은 치명적인 예후를 수반하기 때문에 오시머티닙 연구에서 보여진 안전성과 내약성 및 활성 프로필은 고무적이다. BLOOM 연구에서 연수막 질환 환자들의 중추신경계 병변이 감소했고, 신경 기능이 개선됐다. 이러한 결과는 예전의 오시머티닙의 전임상 및 임상 실험으로 얻은 결과를 뒷받침하며 치료하기 힘든 중추 신경계 전이 환자들에 대한 오시머티닙의 가능성을 증명한다”고 밝혔다.

연수막 질환에서 암세포들은 뇌와 척수를 둘러싼 막으로 확산된다. 이 질병은 전신 또는 척수강 내 항암 화학요법, 전뇌 방사선 요법, 또는 EGFR 티로신기나아제 억제제(tyrosine kinase inhibitors, TKIs) 등으로 치료되며, 전체 생존 중앙값은 4.5~11개월이다[3,4] 하지만 가장 최근에 사용하고 있는 EGFR-TKIs는 혈액뇌장벽을 통과하는 기능이 제한적이라 뇌 전이를 효율적으로 치료하거나 예방하는 데 어려움이 있다.[5~7]

오시머티닙 160mg은 최대 11개월까지 치료 기간에 대한 관리 가능한 내약성 프로필과 관련이 있다. 환자들에게서 보고된 가장 일반적인 부작용으로는 설사(전체의 58%; 5% ≥3등급), 구토(전체의 48% ; 0% ≥3등급), 두드러기(전체의 43%; 0% ≥3등급)이 있었다. 간질성 폐질환, 고혈당 또는 QT 연장 증후군 등은 보고되지 않았다.

오시머티닙은 최근 미국, EU, 일본 및 이스라엘에서 EGFR T790M 변이 양성 국소진행/전이성 NSCLC 환자들을 위한 1차 치료제로 신속승인 받았다. 오시머티닙은 한국에서도 같은 내용의 약품으로 승인받았다.

아스트라제네카는 보조 및 국소진행/전이성 1차 EGFR 변이 설정을 포함한 폐암 환자들과 뇌 전이가 있거나 없는 환자들, 그리고 연수막 질환을 보유한 환자들에게 있어 오시머티닙의 모든 가능성을 탐구하는 데 최선을 다하고 있다[8].



비소세포폐암(NSCLC)

폐암은 암 사망자 전체의 약 3분의 1을 차지하고 유방암, 전립선암 및 대장암 사망자를 모두 합친 것 보다 많은 사람이 사망하는 남녀 환자 전체의 주요 사망 원인이 되는 질환이다. [9] 유럽 비소세포폐암 환자의 10-15%[10]이고 아시아 환자의 30-40%에 이르는[11] EGFR 변이형 비소세포폐암 환자는 종양 세포의 성장[15]을 촉진하는 세포 신호 전달 경로를 차단하는 EGFR-TKI로 치료받는 데 대해 특히 민감하다. 하지만 종양은 거의 언제나 치료에 저항성을 보여서 질환이 진행되게 한다[12]. 게피티닙(gefitinib) 및 얼로티닙(erlotinib) 같이 이미 승인된 EGFR-TKI 제제로 치료받은 환자의 약 3분의 2에서 2차 변이인 T790M로 인해 이러한 저항력이 일어난다.[13]

연수막 질환(leptomeningeal disease)

연수막 질환(leptomeningeal disease)에서 암세포는 뇌와 척수를 둘러싼 막으로 확산된다. NSCLC 환자의 3~5%에 발병하는 합병증이며[14] EGFR 변이 NSCLC환자의 발병률은 9%다[15]. 대부분의 EGFR-TKI 요법이 혈액뇌장벽 통과율이 미미하기 때문에 약물이 뇌와 척수에 닿지를 못해 치료가 어렵다.[5~7] EGFR 변이 NSCLC 및 연수막 질환 환자의 평균 생존 기간은 4.5~11개월이다[3~4]. 최근 보고된 “리얼 월드(real-world)” 후향적 분석에서 EGFR-TKIs로 치료받은 EGFR 변이 NSCLC환자들의 전반적인 생존기간은 약 30개월이었다[16].

오시머티닙(osimertinib)

오시머티닙80mg 1일1회 복용 태블릿은 전이성 EGFR T790M 변이 양성 비소세포폐암이 있는 성인 환자의 치료에 적응증을 가진 1차 치료제이다. [3,4,5] 오시머티닙은 비임상 체외 연구에서 야생형 세포 라인의 EGFR에 대한 작용이 유의미하게 약하고 임상적으로 적절한 광범위한 EGFR 및 T790M변이 비소세포폐암 세포라인에 대해 높은 변이성 EGFR인산화 반응 효과와 억제 작용을 하는 것으로 입증됐다[17].

오시머티닙은 EGFR-TKI 요법으로 이전에 치료 받은 후에 질환이 진전된 EGFR T790M변이 양성, 국소 진행형 또는 전이형 비소세포폐암 환자를 대상으로 백금 기반 2제 화학요법의 효능과 안전성을 비교하는 확인성 3상 임상시험인 AURA3을 현재 진행하고 있다[18]. 또 뇌전이가 있는 환자와 없는 환자를 포함하여 연수막 질환과[8] 복합치료[21]를 대상으로 보조 및 전이성 일선 세팅의 연구를 계속하고 있다.[19,20]

아스트라제네카의 종양사업(AstraZeneca in Oncology) 개요

아스트라제네카는 종양 치료제 분야에 뿌리 깊은 역사를 갖고 환자들의 생명과 회사의 미래를 변모시킬 수 있는 잠재력을 가진 급성장하는 신약 포트폴리오를 제공하고 있다. 2014~2020년 사이에 최소 6개 이상의 신약을 출시할 것을 목표로 광범위한 소분자 및 바이오 의약품 파이프라인을 개발 중인 회사는 폐암, 난소암, 유방암, 혈액암 등에 역점을 둔 신 종양치료제(New Oncology) 부문을 6번째 성장 플랫폼으로 발전시키기 위해 최선을 다하고 있다. 회사는 혈액암 분야 전문업체인 아서타 파마(Acerta Pharma)에 대한 투자가 입증하듯이 사업 전략의 실현을 촉진하기 위해 자체 핵심 사업 역량에 추가하여 혁신적 파트너십과 투자를 적극 추진하고 있다.

회사는 면역 종양학, 암 및 저항력의 유전적 동인(genetic driver), DNA손상 복구 및 항체-약물 결합체 등 4개의 주요 플랫폼을 활용하고 맞춤형 복합제제를 성공적으로 개발함으로써 암 치료 요법을 재정립하여 언젠가는 사망의 원인인 암을 제거하겠다는 비전을 갖고 있다.

아스트라제네카(AstraZeneca) 개요

아스트라제네카는 주로 △호흡기, 염증, 자가면역(RIA), △심혈관 및 신진대사 질병, △종양학 및 감염, 신경과학의 3대 치료분야 질병의 치료를 위한 처방 의약품의 발견, 개발 및 상용화에 주력하고 있는 혁신 위주의 글로벌 바이오제약 회사이다. 100여개 국가에서 사업을 영위하고 있으며 아스트라제네카의 혁신적 의약품은 전세계 수백 만의 환자들에게 사용되고 있다. 자세한 정보는 웹사이트(www.astrazeneca.com) 참조.

참조 문헌

[1] Yang JCH, et al. Osimertinib activity in patients (pts) with leptomeningeal (LM) disease from non-small cell lung cancer (NSCLC): updated results from BLOOM, a Phase I study. Abstract 9002 [Oral Presentation]. Presented at the annual meeting of the American Society of Clinical Oncology, 3-7 June 2016, Chicago, USA.

[2] Ballard P, et al. Preclinical activity of AZD9291 in EGFR-mutant NSCLC brain metastases. Presented at the World Congress on Lung Cancer, 6-9 September 2015. Denver, Colorado, USA.

[3] Liao BC et al. Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors for Non-Small-Cell Lung Cancer Patients with Leptomeningeal Carcinomatosis. J Thorac Oncol. 2015;10(12):1754-61.

[4] Umemura S et al. Clinical outcome in patients with leptomeningeal metastasis from non-small cell lung cancer: Okayama Lung Cancer Study Group. Lung Cancer. 2012;77(1):134-9.

[5] European Medicines Agency CHMP assessment report for Giotrif. 2013.

[6] De Vries NA et al. Restricted brain penetration of the tyrosine kinase inhibitor erlotinib due to the drug transporters P-gp and BCRP. Invest New Drugs. 2012;30(2):443-9.

[7] Zhao J et al. Cerebrospinal fluid concentrations of gefitinib in patients with lung adenocarcinoma. Clin Lung Cancer. 2013 Mar;14(2):188-93.

[8] National Institutes of Health. Oral Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors, AZD3759 or AZD9291, in Patients Who Have Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (BLOOM). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02228369?term=AZD9291+brain+met&rank=1. Accessed May 2016.

[9] GLOBOCAN (2012). Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012. Available at: http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx. Accessed May 2016.

[10] Szumera-Ciećkiewicz A, et al. EGFR mutation testing on cytological and histological samples in non-small cell lung cancer: a Polish, single institution study and systematic review of European incidence. Int J Clin Exp Pathol. 2013;6:2800-12.

[11] Ellison G, et al. EGFR mutation testing in lung cancer: a review of available methods and their use for analysis of tumour tissue and cytology samples. J Clin Pathol. 2013;66:79-89.

[12] Langer CJ, et al. Epidermal Growth Factor Receptor Inhibition in Mutation-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: Is Afatinib Better or Simply Newer? Journal of Clinical Oncology. 2013;31(27);3303-3305.

[13] Yu HA, et al. Analysis of Tumour Specimens at the Time of Acquired Resistance to EGFR-TKI Therapy in 155 Patients with EGFR-Mutant Lung Cancer. Clin Cancer Research:2013:19(8):2240-2246.

[14] Chamberlain MC, et al. Carcinoma meningitis secondary to non-small cell lung cancer: combined modality therapy. Arch Neurol. 1998;55(4):506-12.

[15] Kuiper JL, et al. Treatment and survival of patients with EGFR-mutated non-small cell lung cancer and leptomeningeal metastasis: A retrospective cohort analysis. Lung Cancer. 2015;89(3):255-61.

[16] Inoue A, et al. Characteristics and overall survival of EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer treated with EGFR tyrosine kinase inhibitors: a retrospective analysis for 1660 Japanese patients. Jpn J Clin Oncol. 2016;pii: hyw014 [Epub ahead of print].

[17] Cross DAE, et al. AZD9291, an Irreversible EGFR TKI, Overcomes T790M-Mediated Resistance to EGFR Inhibitors in Lung Cancer. Cancer Discov. 2014;4:1046-61.

[18] National Institutes of Health. AZD9291 Versus Platinum-Based Doublet-Chemotherapy in Locally Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (AURA3). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02151981?term=AURA3&rank=1. Accessed May 2016.

[19] National Institutes of Health. AZD9291 Versus Placebo in Patients With Stage IB-IIIA Non-small Cell Lung Carcinoma, Following Complete Tumour Resection With or Without Adjuvant Chemotherapy (ADAURA). Available at:https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02511106?term=AZD9291+Versus+Placebo+in+Patients&rank=1. Accessed May 2016.

[20] National Institutes of Health. AZD9291 Versus Gefitinib or Erlotinib in Patients With Locally Advanced or Metastatic Non-small Cell Lung Cancer (FLAURA). Available at https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02296125?term=FLAURA&rank=1. Accessed May 2016.

[21] National Institutes of Health. AZD9291 in Combination With Ascending Doses of Novel Therapeutics. Available at:https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02143466?term=azd9291&rank=1. Accessed May 2016.

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