생명연, 간암 촉진의 작용 원리 규명
연구팀(염영일 박사(교신저자), 손보화 연구원(제1저자, 박사과정), 박인영 박사(공동제1저자))은 이번 연구를 통하여 간암 환자에서 많이 분비되는 TGFβ가 항암성 생리활성물질(사이토카인)임에도 불구하고 오히려 암 전이를 촉진시키게 되는 새로운 메커니즘을 규명하였다.
TGFβ가 정상세포에서는 c-Myc이라는 세포증식유전자의 작용을 억제함으로써 암 억제유전자로 작용하나, 간암에서는 c-Myc을 억제하는 기능이 마비되어 있어 암 억제자로서가 아니라 오히려 암 전이를 촉진시키는 역할을 하게 된다.
정상세포에서 TGFβ가 c-Myc을 억제하여 항암작용을 하게 되는 것은 TGFβ가 TTP(tristetraprolin)라는 암억제 유전자를 발현시키고 이것이 c-Myc을 공격하여 분해하도록 하기 때문이다.
연구팀은 TGFβ가 TTP 유전자 발현을 조절할 때 사용하는 독특한 모양의 분자스위치(CpG 스위치)가 존재함을 발견하였다. 또한, 간암 세포에서는 이 스위치가 DNA 메틸화 (DNA methylation) 현상에 의해 기능이 마비되어 있어, 그 결과 세포가 TGFβ의 암 억제 기능에 저항성을 갖게 됨으로써 간암 세포에서 TGFβ 신호전달회로의 기능이 암 억제 모드로부터 암 촉진 모드로 전환됨을 밝혔다.
TGFβ는 다양한 상피세포와 조혈세포의 성장, 이동, 분화 및 사멸 (apoptosis) 등을 조절하는 다기능성 사이토카인으로써, 정상적으로는 사람의 상피세포 성장을 억제시키지만, 암 세포에서는 이 기능이 소실되고 오히려 암의 전이성 진행을 촉진시키는 이중성을 가지고 있다. 많은 암 세포에서 TGFβ 신호 전달체계의 이상이 발견되지만, TGFβ의 신호전달 기능들 중에서도 신생 혈관 형성, 암 세포 침윤 및 전이 등 암의 발생과 악성 진행에 유리한 기능들은 암세포에서 그대로 유지되면서도 오직 세포증식 억제기능만 선택적으로 소실됨으로써 암이 악성으로 진행되는 경우가 많았다. 따라서 그 이유를 밝혀내기 위해 많은 암 연구자들이 노력을 해왔으나 아직까지 명확한 해답을 찾지 못하고 있었다.
이번 연구결과는 간암에서 항암성 TGFβ 신호전달체계가 암 촉진성으로 변환되는 메카니즘을 새로이 밝힌 세계 최초의 연구결과로써, 암환자 사망의 결정적 요인인 암 전이과정에서 중요한 역할을 하는 TGFβ 신호의 기능을 정상화시킴으로써 암의 악성 진행을 조기에 차단하는 치료제 개발의 중요한 근거를 제공한다는 데에 큰 의미가 있다.
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