건국대 연구팀, 인삼서 치매예방 새 생리활성물질 규명
- ‘진토닌’이 치매 원인 물질인 베타-아밀로이드 생성 억제
- 알츠하이머병 국제 전문 학술지 Journal of Alzheimer’s Disease 게재
- 치매로 인한 기억력과 인지 능력 손상 억제
건국대 수의학과 나승열 교수
건국대 수의학과 나승열 교수 연구팀
이번 연구 결과는 알츠하이머병 국제 전문 학술지인 Journal of Alzheimer’s Disease (IF 4.3) 온라인판에 5월7일자로 게재됐으며 5월호에 출간 예정이다. 이번 연구는 교육과학기술부와 한국연구재단의 핵심 BK21 연구과제 및 건국대 BMIC 중점 연구소 지원 사업에 의하여 이루어졌다.
진토닌은 ginseng(인삼)의 gin과 강장 작용 tonic의 ton, protein(단백질)의 in에서 유래한 것이다. 진토닌은 리소포스파티딘산 (lysophosphatidic acid)을 다량 함유하고 있으며, 현재 신약 개발의 주요 타켓으로 주목 받고 있는 G단백질 연결수용체중의 하나인 리소포스파티딘산(lysophosphatidic acids) 수용체를 활성화시켜 각종 세포의 성장, 증식, 이동 및 형태변화를 유도하는 다양한 작용을 보이기 때문에 뇌 발생, 성장, 발육에 중요한 역할을 한다. 리소포스파티딘산은 중요한 생리활성 성분임에도 불구하고, 수용액 상에서 빨리 가수분해 되는데 진토닌의 단백질 성분이 리소포스파티딘산의 빠른 가수분해를 막아주며, 리소포스파티딘산 (lysophosphatidic acids) 수용체 활성을 유도하는 것으로 나타났다.
건국대 수의학과 나승열 교수팀은 또 강원대 김형춘 교수팀과 공동으로 진토닌에 의한 리소포스파티딘산 (lysophosphatidic acids) 수용체의 활성은 비아밀로이드 생성경로 (non-amyloidogenic pathway)를 촉진시켜 신경계를 보호하고 성장을 촉진하는 이로운 단백질 (soluble amyloid precursor protein alpha)의 방출을 증가시키며, 치매의 원인 물질인 베타-아밀로이드(β-amyloid protein, Aβ) 생성을 억제하고 베타-아밀로이드에 의한 세포 독성도 억제하는 것을 발견했다.
나 교수 팀은 유전자 조작을 통한 알츠하이머 병 유발 형질 전환 생쥐 동물 모델에서 진토닌의 경구 투여는 뇌의 치매 병소 형성을 억제하고, 치매로 인한 기억력 및 인지 능력 손상을 억제한다는 사실을 밝혀냈다.
연구팀은 또 세포를 이용한 연구에서 진토닌은 신경 유래 세포에서 농도가 높고 시간이 지날수록 세포 보호와 성장에 유익한 수용성 알파 아밀로이드 전구 단백질(sAPPα)의 분비를 증가시켰다. 진토닌은 신경 유래 세포에서 베타-아밀로이드 분비를 감소시켰으며, 베타아밀로이드에 의해 유발된 세포독성을 억제하는 것으로 나타났다. 정상 실험 쥐에서 진토닌의 단기 투여는 급성 베타-아밀로이드의 뇌실내 투여에 의한 대뇌 및 해마 병소 형성 및 기억력 소실을 억제하였고, 알츠하이머병 형질 전환 모델 실험 쥐에서, 진토닌의 장기간 경구 투여는 장기 기억 손상뿐만 아니라, 대뇌 (cortex) 및 해마 (hippocampus)에서 아밀로이드반 (amyloid plaque) 축적을 억제하는 것으로 밝혀졌다.
인삼은 부작용이 적으면서 장기 복용이 가능한 전통 기능성 식의약품으로 알려져 있으나, 현재까지 인삼에서 부가가치를 높일 수 있는 G 단백질 연결 수용체를 활성시키는 물질은 아직 발견되지 않고 있었다. 나 교수는 “이번 연구는 인삼의 진토닌 성분을 이용한 알츠하이머성 치매 예방 및 치료제 개발 가능성을 보여주고 있다”고 말했다.
퇴행성 뇌질환인 치매의 원인 물질은 베타-아밀로이드인 것으로 알려져 있다. 베타-아밀로이드는 주로 뇌에서 베타-아밀로이드 생성경로 (amyloidogenic pathway)가 활성될 경우 만들어져 뇌에 축적되면서 신경계를 파괴하여 기억력을 포함한 인지 능력 소실을 유발하는 것으로 알려져 있다. 반대로 비아밀로이드 생성경로 (non-amyloidogenic pathway)는 뇌신경계에서 신경계를 보호하고 성장을 촉진하는 이로운 단백질 (soluble amyloid precursor protein alpha)을 생성하고, 반대로 베타-아밀로이드 생성을 억제하는 것으로 알려져 있어 이 단백질의 생성을 촉진하는 약물 개발에 많은 연구가 진행중이다.
연구배경
세계보건기구 (WHO)에 따르면 현재 세계 치매 환자는 3천560여만명이다. 치매 환자는 2030년에 6천570만명으로 증가했다가 2050년에 1억1천540만명에 이를 전망이다.
국내의 경우 최근의 보건복지부 보고에 따르면 인구의 고령화로 치매 환자는 해마다 늘고 있고 2012년 현재 65세 이상 노인 574만2천명 중 9.1%인 52만2천명이 치매를 앓고 있는 것으로 나타났다. 즉, 65세 이상 노인 11중 1명은 치매 환자인 셈이다. 이중 알츠하이머성 치매는 전체 치매환자 중 75%를 차지하고 있다. 65세 이상 치매 노인은 앞으로도 꾸준히 증가해 2050년에는 전체 노인 1천615만6천명 가운데 212만7천명을 차지해 치매 유병률이 13.2%로 급속히 늘어날 것으로 추정된다.
치매는 기억력, 사고력, 일상 및 사회생활 수행 능력을 없애버리는 무서운 퇴행성 뇌질환을 일컫는 것이다. 치매는 가정, 사회 경제적으로 큰 문제로 떠오르고 있으나 이를 치료 혹은 예방할 수 있는 식의약품은 아직 개발되지 않고 있다.
연구 결과 개요
최근의 신의약 개발에 대한 물질 발굴에 대한 연구는 주로 부작용이 적은 천연물 유래 성분에서 찾고 있다. 현재 이용되고 있는 천연물 유래 의약품들의 대부분은 G 단백질 연결 수용체를 활성시키거나 억제하는 리간드를 포함하고 있으며, 이를 분리 동정 혹은 변형시켜 의약품으로 활용하여 부가가치를 높이고 있다. 인삼은 예부터 부작용이 적으면서 장기 복용이 가능한 전통 기능성 식의약품으로 알려져 있으나, 현재까지 인삼에서 부가가치를 높일 수 있는 G 단백질 연결 수용체를 활성시키는 리간드는 아직 발견되지 않고 있었다.
건국대 수의학과 나승열 교수팀은 인삼에서 기존의 밝혀진 성분이 아닌 아주 독특한 새로운 생리활성 물질을 분리 동정하는 데 성공하였다. 이를 진토닌(gintonin)이라 명명하였다. 진토닌은 리소포스파티딘산-단백질 복합체로 밝혀졌다. 리소포스파티딘산 (lysophosphatidic acid)은 인삼뿐만 아니라 동물 체내에도 존재하나 빨리 파괴되는 특징이 있다. 리소포스파티딘산 (lysophosphatidic acid)은 지질의 일종으로 G 단백질 연결 수용체중의 하나인 리소포스파티딘산 (lysophosphatidic acids) 수용체 활성을 통하여 각종 세포의 성장, 증식, 이동 및 형태 변화를 유도하는 다양한 작용을 보이기 때문에 지질 유래 growth factor 혹은 뇌에서 뇌 발생, 성장, 발육에 중요한 역할을 하는 neurolipid로 불리기도 한다.
리소포스파티딘산 (lysophosphatidic acid)은 리간드로서 중요한 생리활성 성분임에도 불구하고, 수용액 상에서 빨리 가수분해 되는데 진토닌의 단백질 성분이 리소포스파티딘산의 빠른 가수분해를 막아 주며, 리소포스파티딘산 (lysophosphatidic acids) 수용체 활성을 유도하는 것으로 나타났다.
알츠하이머병 (Alzheimer’s disease)은 베타-아밀로이드 (β-amyloid protein, Aβ)의 축적에 의해 일어나며, 베타-아밀로이드는 베타아밀로이드 전구 단백질 (β-amyloid precursor proteins, βAPPs) 로부터 아밀로이드 생성 경로를 통해 생성된다. 반대로, 아밀로이드 비생성 경로는 아밀로이드 전구체에서 신경 세포의 보호 (neuroprotection) 및 성장 (growth)에 유익한 수용성 알파 아밀로이드 전구 단백질(sAPPα)을 생성한다.
본 연구에서, 신경 유래 세포에서 sAPPα 분비, 베타-아밀로이드 생성, 알츠하이머 병 유발 단백질인 Swedish-APP도입으로 인한 세포 독성에 대한 진토닌의 효과 및 베타-아밀로이드로 유발된 마우스 뇌병변 형성 및 기억력 소실에 대한 진토닌의 효과를 연구했다.
세포를 이용한 연구에서 진토닌은 신경 유래 세포에서 농도가 높고 시간이 지날수록 세포 보호와 성장에 유익한 수용성 알파 아밀로이드 전구 단백질(sAPPα)의 분비를 증가시켰다. 진토닌은 신경 유래 세포에서 베타-아밀로이드 분비를 감소시켰으며, 베타아밀로이드에 의해 유발된 세포독성을 억제하는 것으로 나타났다.
정상 마우스에서 진토닌의 단기 투여는 급성 베타-아밀로이드의 뇌실내 투여에 의한 대뇌 및 해마 병소 형성 및 기억력 소실을 억제하였고, 알츠하이머병 형질 전환 모델 마우스에서, 진토닌의 장기간 경구 투여는 장기 기억 손상뿐만 아니라, 대뇌 (cortex) 및 해마 (hippocampus)에서 아밀로이드반 (amyloid plaques) 축적을 억제하였다.
본 연구는 진토닌이 G 단백질 연결 수용체중의 하나인 리소포스파티딘산 (lysophosphatidic acids) 수용체 활성을 통하여 아밀로이드 비생성 경로의 촉진이 sAPPα 분비를 증가시키고, 베타 아밀로이드 생성을 억제하여 알츠하이머병 모델 마우스에서 뇌병변 및 기억력 소실을 억제시킨다는 결과를 얻었다. 따라서, 진토닌은 베타아밀로이드 생성 억제 및 베타-아밀로이드에 의한 신경 세포 독성을 억제하고, 비아밀로이드 생성 경로를 촉진하는 G 단백질 연결 수용체에 작용하는 리간드로서 알츠하이머병 예방과 치료제 개발에 유용하게 활용될 것이라고 생각한다.
건국대학교 개요
독립운동의 맥동 속에서 태어난 당당한 민족사학 건국대학교는 1931년 상허 유석창 선생께서 의료제민(醫療濟民)의 기치 아래 민중병원을 창립한 이래, 성(誠) 신(信) 의(義) 교시를 바탕으로 ‘교육을 통한 나라 세우기’의 한 길을 걸어왔다. 서울특별시 광진구 능동로 서울캠퍼스와 충북 충주시 충원대로 GLOCAL(글로컬) 캠퍼스에 22개 단과대학과 대학원, 4개 전문대학원(건축전문대학원, 법학전문대학원, 경영전문대학원, 의학전문대학원), 10개 특수대학원을 운영하며 교육과 연구, 봉사에 전념하고 있다. 건국대는 ‘미래를 위한 도약, 세계를 향한 비상’이란 캐치프레이즈 하에 새로운 비전인 ‘르네상스 건국 2031’을 수립, 2031년까지 세계 100대 대학으로 도약하는 것을 목표로 ‘신지식 경제사회를 선도하는 글로벌 창의 인재’를 양성하고 있다.
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