생명연, 차세대 항암제 트레일(TRAIL) 내성 원인 규명
- 항암제 내성 극복 새로운 간암 항암치료법 개발 기대
본 연구는 생명硏의 유전체의학연구센터 김남순 박사팀과 충남대학교 김철희 교수팀의 공동연구로 수행되었으며, 연구결과는 소화기암 분야의 세계적 권위지인 ‘Gastroenterology’지의 온라인 속보에 발표되었다.
※ 트레일 (TRAIL: tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand)
TNF에 의해 세포사멸을 유도하는 리간드로써 죽음수용체 (death receptor)를 활성화시켜 세포사멸을 유도하는 사이토카인임. 정상세포에는 거의 독성을 나타내지 않고 암세포만을 선택적으로 죽이는 차세대 항암제로 주목받고 있다.
항암제의 내성은 정상세포를 파괴하는 독성과 함께 암 치료를 어렵게 만드는 가장 큰 원인이다. 또한 항암제의 내성이 생기고 난 뒤에는 암세포가 그 이전보다 더 빠른 속도로 성장하기도 한다.
트레일은 암세포에서만 많이 만들어지는 죽음수용체를 통해 세포사멸을 유도하기 때문에 정상 세포에는 손상을 주지 않으면서 암세포만을 선택적으로 죽일 수 있다. 현재 다양한 암에서 임상 3상 시험 중이며 차세대 표적 항암제로 개발 중이다.
그러나 트레일은 반복적 투여에 따라 간암, 폐암, 유방암 등의 많은 암에서 내성이 생기고 이러한 원인이 규명되지 않아 트레일 항암제 개발에 많은 어려움이 있었다.
본 연구팀은 간암세포에 트레일을 처리하였을 때, TIPRL (The TOR signaling pathway regulator-like) 단백질이 세포내 MKK7/JNK 경로의 활성을 저해함으로써 암세포 사멸을 억제한다는 사실로부터 간암세포가 트레일 항암제에 대해 내성을 가지는 과정을 새로이 규명하였다.
TIPRL 단백질이 정상 간 조직보다 간암 조직에서 많이 존재하는 것에 주목하여, 간암 세포에 TIPRL 단백질 생성을 억제하면서 트레일 항암제를 처리한 경우 간암 세포가 선택적으로 죽었다.
또한 간암 이식 생쥐에서 TIPRL 단백질의 생성을 억제하면서 트레일 항암제를 처리하면, 트레일만을 처리한 경우에 비해 암 생성이 현저히 저해되는 것으로 나타났다.
본 결과로부터 TIPRL에 의한 트레일 항암제 내성 기작을 최초로 밝혔으며, TIPRL/트레일의 세포사멸 효과는 간암세포에서만 나타나기 때문에, 항암제 처리에 의한 부작용이 최소화 될 것으로 기대된다.
생명硏 김남순 박사는 “TIPRL 단백질은 트레일 항암제에 대해 내성을 나타내는 암의 진단과 치료제 개발에 사용할 수 있어 새로운 차세대 표적 항암치료법 개발에 기여할 수 있을 것”이라고 밝혔다.
이번 연구는 21C프런티어 인간기능유전체연구사업으로 구축된 ‘인간유전자클론 라이브러리’와 ‘제브라피쉬 동물모델계’가 근간이 되었으며 교육과학기술부(장관 이주호)와 한국연구재단(이사장 이승종)이 추진하는 ‘중견연구자지원사업(중견연구)’과 ‘21C프런티어 인간기능유전체연구사업’의 지원으로 수행되었다.
※ 논문명 : Inhibition of MKK7–JNK by the TOR Signaling Pathway Regulator-Like Protein Contributes to Resistance of HCC cells to TRAIL-Induced Apoptosis
웹사이트: http://www.kribb.re.kr
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