시애틀 제네틱스와 다케다 파마슈티컬, 미국혈액학회 연례 회의서 발표…재발성 또는 난치성 전신 역행성 대세포 림프종 환자를 대상으로 실시한 ‘애드세트리스’(브렌툭시맙 베도틴)의 주요 임상시험 결과 생존기간 4년
- 전체 환자 중 4년간 생존율이 64%인 것으로 추산되었다.
- 완전한 차도를 보인 환자의 절반이 완치된 것으로 나타났다.
- 미국혈액학회 2014년 연례 학술회의(ASH 2014)
시애틀 제네틱스 사장 겸 최고경영자(CEO)인 클레이 시걸(Clay B. Siegall, www.seattlegenetics.com/clay_siegall) 박사는 “과거 전신 ALCL환자를 포함한 재발성 T-세포 림프종 환자를 대상으로 실시한 임상 결과는 전반적 생존기간이 평균 5.5개월, 무진행 생존기간은 평균 3.1 개월에 지나지 않아 별로 양호하지 못했다. 전신 ALCL환자를 대상으로 실시한 ‘애드세트리스’의 중추적 임상시험에서 4년 생존율이 64%이고 무진행 생존기간이 평균 20개월로 추산된 것은 이 약물의 치료 작용을 입증하는 것이다”고 말하고 “이러한 데이터는 재발성 전신 ALCL환자 치료에 있어서 ‘애드세트리스’의 내구성과 장기적 반응을 나타내는 것이며, 이는 새로 진단된(frontline) 성숙 T-세포 림프종 환자를 대상으로 현재 진행 중인 3상 임상인 ECHELON-2 시험을 포함한 과거 치료제로 사용된 이 약물의 평가를 뒷받침하고 있다”고 덧붙였다.
더크 휴브너(Dirk Huebner) 다케다 파마슈티컬 컴퍼니 종양치료 부문 수석 의학담당 이사는 “이번 임상 연구에서는 ‘애드세트리스’로 치료받은 재발성 또는 난치성 ALCL환자의 60% 이상이 치료 4년째에 생존한 것으로 추산되었는데 이는 이 난치성 암의 치료 결과 기대를 긍정적으로 재정의하게 만드는 것이다”면서 “이번 임상시험에서 평균 46개월간 추적한 결과 전체 환자의 3분의 1이 질환의 증상 없이 완전히 완화된 것은 ‘애드세트리스’가 이 질환에 영향을 준다는 것을 시사하는 것이다”고 말했다.
재발성 또는 난치성 전신 역행성 대세포 림프종 환자를 대상으로 현재 진행 중인 ‘브렌툭시맙 베도틴’의 중추적 2상 임상시험에서 나타난 4년 생존율 데이터(초록#3095, 2014년12월7일(일) 오후 6:00시 모스콘 센터 서관[Moscone Center West Building] 1층에서 실시한 포스터 발표)
재발성 또는 난치성 전신 ALCL환자 58명에 대한 ‘애드세트리스’ 단일 약제의 효능과 안전성을 평가하기 위해 단일 환자군을 대상으로 중추적 임상시험을 실시했다. 또 이 임상시험에서는 약물에 대한 반응 기간, 무진행 생존율(PFS) 및 전반적 생존기간도 검토하도록 설계되었다. 환자들에게는 체중 kg 당 ‘애드세트리스’ 1.8mg을 30분간 3주에 한번씩 최대 16회 정맥 내에 주입했다. 과거에 보고한 대로 이 임상시험에 참여한 환자 중 완전한 반응(CR)을 보인 59%와 부분 반응(PR)을 보인 28%를 포함하여 객관적 반응을 보인 사람은 86%로 나타났다.
이번 임상시험에서 환자에 대한 장기적 추적 결과 데이터는 토머스제퍼슨대학의 바바라 프로(Barbara Pro) 박사가 주요 요점을 발표했으며, 그 내용은 아래와 같다.
· ‘애드세트리스’를 1차 투여한 이후 평균 46.3개월째 관찰한 결과 전반적 생존기간은 55.1개월, 4년 생존한 환자는 64%인 것으로 추산되었다.
· 임상 연구원 당 무진행 생존기간은 평균 20.0개월이었다.
· 임상 연구원 당 38명의 환자 중 완전한 반응을 보인 19명(50%)의 환자는 최종 추적 분석 결과 질환이 완화된 것으로 나타났으며; 완전한 반응을 보인 모든 환자는 전반적 평균 생존기간(OS)과 무진행 생존기간(PFS)에 아직 도달하지 못했다.
· 통합 이식술(동종이계 또는 자가 줄기세포 이식술)을 받은 완전한 반응을 보인 16명의 환자에서는 전반적 생존기간과 무진행 생존기간에 도달한 사람이 없었다.
· 통합 이식술을 받지 않은 완전한 반응을 보인 22명의 환자에서는 무진행 생존기간이 평균39.4개월이었고 평균 전반적 생존기간에는 도달하지 못했다. 완전한 반응을 보인 8명의 환자는 ‘애드세트리스’를 투여 받은 이후에 항림프종 치료제를 사용하지 않고도 증상이 완화되었다.
· 정도에 상관없이 가장 많이 나타난 부작용은 말초신경병증(57%), 메스꺼움(40%), 피로감(38%), 발열(34%), 설사(29%) 등으로 나타났다.
· 환자의 최소 5% 이상에서 가장 흔하게 나타난 3~4급 부작용은 호중구감소증(21%), 말초신경병증(17%), 혈소판 감소증(14%), 빈혈(7%), ALCL의 재발(5%) 등이었다.
애드세트리스(ADCETRIS®) 소개
애드세트리스(ADCETRIS: 브렌툭시맙 베도틴)는 효소 절단성 링커에 의해 미세소관차단제 MMAE(monomethyl auristatin E)와 결합된 항-CD30 단일클론 항체로 구성됐으며 시애틀 제네틱스의 특허 기술로 만들어졌다. ADC는 링커 시스템을 채용해 혈류 내에서 안정적으로 존재하나 CD30 발현 종양세포로 내재화돼 MMAE를 방출한다.
정맥 주사용 애드세트리스는 미국 FDA의 신속 승인을 획득했으며 캐나다 보건당국(Health Canada)으로부터 1) ASCT에 실패한 HL환자 치료 또는 앞서 최소 2회 이상의 복합 화합요법 이후 ASCT가 적절하지 않은 환자 2) 앞서 최소 1회의 복합화학 요법에 실패한 sALCL 환자 치료 등 두 가지 적응증에 대한 승인을 받았다. 애드세트리스 적응증은 반응률에 기반한 것이다. 현재 애드세트리스 치료로 환자보고 결과의 개선 또는 생존을 입증하는 데이터는 존재하지 않는다.
애드세트리스는 유럽집행위원회(EC)로부터 2012년 10월 (1)ASCT 후 재발성 또는 불응성 CD30 양성을 보이는 성인 HL 환자 (2)반응성 또는 불응성 sALCL 성인 환자 치료 등 2가지 적응증에 대한 조건부 판매 허가를 획득했다. 애드세트리스는 45개국에서 규제 당국의 판매 허가를 받았다. 아래 중요 안전 정보를 참조하기 바란다.
시애틀 제네틱스와 다케다는 애드세트리스를 공동 개발하고 있다. 양사의 업무 협력 협약에 따라 시애틀 제네틱스는 미국과 캐나다의 애드세트리스 판매권을 가지며 다케다는 그 외 국가에서 애드세트리스를 판매할 권한을 갖는다. 시애틀 제네틱스와 다케다는 애드세트리스의 50:50 비율로 공동 개발 비용을 부담하고 있다. 단 일본에서는 다케다가 개발 비용 전액을 댄다.
시애틀 제네틱스(Seattle Genetics) 소개
시애틀 제네틱스(Seattle Genetics)는 암 치료를 위해 혁신적인 항체 기반 요법 개발과 상용화에 주력하는 생명공학 기업이다. 시애틀 제네틱스는 ADC 개발 분야를 선도하고 있다. ADC는 항체가 암을 죽이는 약물을 암세포에 표적 선택적으로 전달하도록 하는 기술이다. 이 회사의 선도 제품인 애드세트리스(성분명: 브렌툭시맙 베도틴)은 다케다 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드와 협력 개발한 ADC로 미국, 캐나다, 일본, 유럽연합(EU) 회원국 등 45개 이상의 국가에서 2개 적응증에 대한 판매 허가를 획득했다. 또한 현재 수행 중인 30여 건의 임상 시험을 통해 애드세트리스에 대한 폭넓은 평가가 진행되고 있다. 이와 함께 시애틀 제네틱스는 SGN-CD19A, SGN-CD33A, SGN-LIV1A, SGN-CD70A, ASG-22ME, ASG-15ME 등 현재 임상 단계인 ADC 프로그램의 막강한 파이프라인을 개발하고 있다. 시애틀 제네틱스는 애브비(AbbVie), 아젠시스(Agensys)(아스텔라스(Astellas) 자회사), 바이엘(Bayer), 제네텍(Genentech), 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline), 화이자(Pfizer) 등 주요 생명공학 기업 및 제약사 다수와 자사의 ADC 기술에 대한 협력을 진행하고 있다. 상세 정보는 웹사이트(www.seattlegenetics.com)에서 찾아볼 수 있다.
다케다 온콜로지(Takeda Oncology) 소개
다케다 온콜로지 사업부는 매사추세츠 주 케임브리지에 본부를 두고 있으며, 다케다의 글로벌 통합 종양학 연구 및 개발기업과 함께 위치해 있다. 사업부는 종양학 치료 부문 유닛의 감독을 받는다. 다케다 온콜로지는 과학, 획기적인 혁신, 그리고 환자의 생명을 향한 열정으로 새로운 약을 전 세계 암환자에게 공급하고 있다. 다케다 온콜로지는 이전에 밀레니엄 다케다 종양학 회사(Millennium: The Takeda Oncology Company)로 알려져 있었다. 다케다 종양학 사업부에 대한 추가 정보는 웹사이트 (www.takedaoncology.com) 참조.
다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited) 소개
일본 오사카에 본사를 둔 다케다(Takeda)는 제약 부문에 중점을 둔 연구 기반의 글로벌 기업이다. 일본 최대 제약기업이자 글로벌 선도 기업인 다케다는 의약품 혁신을 주도하며 전 세계인의 건강 증진을 위해 최선을 다하고 있다. 회사에 관한 자세한 정보는 웹사이트(www.takeda.com)에서 확인할 수 있다.
애드세트리스(성분명: 브렌툭시맙 베도틴) 미국 중요 안전성 정보
돌출 주의문(BOXED WARNING)
진행성 다초점 뇌백질증(PML): 애드세트리스를 투여하는 환자에게서 PML및 사망을 초래하는 JC 바이러스 재활성화가 발생할 수 있다.
약물 금기 사항
애드세트리스와 블레오마이신의 병용은 폐독성을 유발할 수 있어 금지되어 있다.
경고 및 주의사항
· 말초 신경병증(PN): 애드세트리스 치료는 주로 감각적인 말초 신경병증을 유발할 수 있다. 말초 운동 신경병증 사례가 보고되기도 했다. 애드세트리스로 유발된 말초 신경병증은 가역적이다. 감각 저하, 감각 과민, 감각 이상, 불편, 작열감, 신경병증 통증 또는 쇠약 등의 신경병증 증상에 대해 환자를 모니터링하고 필요에 따라 용량을 조절해야 한다.
· 주입 부작용: 애드세트리스 투여로 아나필락시스를 포함한 주입 관련 부작용이 발생했다. 약물 투여 시 환자를 면밀히 주시해야 한다. 주입 부작용이 발생하면 주입을 일시 중단하고 적절한 의학적 조치를 취해야 한다. 아나필락시스가 발생하면 투여를 즉시 영구적으로 중단하고 적절한 의학적 치료를 시행해야 한다.
· 혈액 독성: 애드세트리스 투여 시 3등급 또는 4등급의 빈혈과 혈소판 감소증 및 1주일 이상 지속되는 중대한 호중구 감소증이 발생했다. 열성 호중구 감소증도 보고됐다. 각 용량을 투여하기 앞서 전혈구수를 측정하고 3등급 또는 4등급 혈소판 감소증 환자의 경우 전혈구수 검사를 더 자주 실시해야 한다. 발열이 있는 환자는 보다 면밀한 모니터링이 필요하다. 3등급 또는 4등급 혈소판 감소증이 악화될 경우 G-CSF 지원과 투여 연기, 투여량 경감 또는 중단이 필요하다.
· 중대한 감염 및 기회감염: 애드세트리스로 치료받은 환자에게서 폐렴, 균혈증, 패혈증/패혈성 쇼크(사망 초래 경우 포함)가 보고된 바 있다. 환자 치료 시 박테리아성, 진균성, 바이러스성 감염 발생을 면밀히 주시해야 한다.
· 종양용해증후군(TLS): 급속하게 증식되는 종양 환자 및 종양 부담이 높은 환자를 면밀히 모니터링해야 한다.
· PML: 애드세트리스 투여 환자 가운데 PML 및 사망을 초래하는 JC 바이러스 감염 사례가 보고됐다. 애드세트리스 치료 외에 기타 가능한 원인 요인으로는 면역억제를 유발할 수 있는 이전의 치료와 내재 질환이 포함된다. 새로 중앙 신경계 이상 징후나 증상이 발현된 환자에 대해서는 PML 진단을 고려해야 한다. PML 평가 방법에는 신경전문의 자문, 뇌 MRI, 요추 천자, 뇌 생검 등이 있으나 여기에 국한되지 않는다. PML이 의심될 경우 애드세트리스 투여를 일시 유보하고 PML이 확진될 경우 애드세트리스 투여를 영구적으로 중단해야 한다.
· 스티븐스-존슨 신드롬(SJS): 애드세트리스 투여 환자 가운데 SJS 발생 사례가 보고된 바 있다. SJS가 발생한 경우 애드세트리스 투여를 중단하고 적절한 의학적 치료를 실시해야 한다.
· 태아 독성: 태아에게 해를 미칠 수 있다. 임산부에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알려야 한다.
이상 반응
애드세트리스는 2건의 임상2상 시험에서 160명의 환자를 대상으로 한 단일요법으로 연구됐다. 두 연구에서 인과성에 관계 없이 가장 흔하게 발생(20% 이상)한 부작용은 백혈구 감소증, 말초 신경병증, 피로, 오심, 빈혈, 상기도 감염, 설사, 발열, 혈소판 감소증, 기침, 구토 등이었다.
약물 상호작용
강력한 CYP344 저해제나 유도제 또는 P-gp와 병용 시 MMAE 방출에 영향을 줄 가능성이 있다.
특정 인구 집단의 약물 사용
간장애 및 심각한 신장애 환자의 경우 MMAE 방출이 증가할 수 있다. 이러한 환자의 경우 이상 반응을 면밀히 관찰해야 한다.
돌출 경고를 포함한 이 밖의 중요 안전성 정보는 웹사이트(www.seattlegenetics.com 또는www.ADCETRIS.com)에 게재된 미국 처방정보 전문에서 찾아볼 수 있다.
애드세트리스 글로벌 중요 안전성 정보
애드세트리스는 재발성 또는 불응성(r/r) CD30 양성 호지킨림프종(HL) 성인 환자 치료에 적용할 수 있다.
1. ASCT 이후 또는
2. ASCT가 불가능한 경우 최소 2회의 사전 치료 이후
애드세트리스는 재발성 또는 불응성 sALCL 성인 환자 치료에 적용할 수 있다.
애드세트리스는 애드세트리스에 과민성을 나타내는 환자에게 사용할 수 없다. 또한 블레오마이신과 애드세트리스의 병용은 폐독성을 유발할 수 있으므로 금지돼 있다.
애드세트리스는 다음과 같은 중대한 부작용을 초래할 수 있다.
· PML: 애드세트리스 치료로 PML 및 사망을 초래할 수 있는 존 커닝햄 바이러스(John Cunningham virus, 이하 JCV)의 재활성화가 보고됐다. PML을 시사하는 것일 수 있는 신경학적, 인지적, 행동적 징후나 증상 악화 여부를 면밀히 주시해야 한다.
· 췌장염: 애드세트리스로 치료받은 환자에서 급성 췌장염 발병 사례가 관찰됐으며 사망에 이른 경우도 보고됐다. 환자에게서 복통이 새로 발생하거나 악화되는 지의 여부를 면밀히 주시해야 한다.
· 폐중독: 애드세트리스 투여 환자에서 폐중독 사례가 보고됐다. 폐중독 증상(기침, 호흡곤란 등)이 발생하거나 악화될 경우 즉각적인 진단 평가가 이뤄져야 한다.
· 중대한 감염 및 기회감염: 애드세트리스 투여 환자에게서 폐렴, 포도상구균성 균혈증, 패혈증/패혈성 쇼크(사망 초래 경우 포함), 대상포진 등 중대한 감염과 사람폐표자충 폐렴, 구강칸디다증과 같은 기회감염이 보고된 바 있다. 치료 중인 환자에 대해서는 잠재적인 중대한 감염 및 기회감염 발생을 주의 깊게 살펴야 한다.
· 주입관련 부작용: 애드세트리스 투여 환자에게서 즉각적 및 지연된 주입 관련 부작용과 아나필라식스가 보고됐다. 약물 투여 도중 또한 이후에 환자를 주의 깊게 관찰해야 한다.
· TLS: 애드세트리스 투여 환자에게서 TLS가 보고됐다. 급속하게 증식되는 종양 환자 및 종양 위험이 높은 환자는 TLS의 위험이 있으므로 환자를 면밀히 모니터링하고 필요에 따라 최적의 의학적 처치를 시행해야 한다.
· PN: 애드세트리스 치료는 주로 감각적인 PN을 유발할 수 있다. 말초 운동 신경병증도 보고된 바 있다. 감각 저하, 감각 과민, 감각 이상, 불편감, 작열감, 신경병증 통증 또는 쇠약 등 환자의 PN 증상 여부를 모니터링 해야 한다.
· 혈액독성: 애드세트리스 치료로 3 등급 또는 4등급 빈혈, 혈소판 감소증, 1주일 이상 지속되는 3 등급 또는 4등급 신경병증이 발생할 수 있다. 각 용량 투여에 앞서 전혈구수를 검사해야 한다.
· 열성 호중구 감소증: 열성 호중구 감소증이 보고된 바 있다. 환자의 발열 여부를 면밀히 주시해야 하며 필요에 따라 최적의 의학적 처치를 실시해야 한다.
· SJS 및 중독성표피박리증(TEN): SJS와 TEN이 보고된 바 있다. 사망에 이른 경우도 보고됐다.
· 고혈당증: 당뇨증 전력이 있거나 없던 환자로 체질량지수(BMI)가 증가한 환자 대상의 임상시험에서 고혈당증이 보고됐다. 고혈당증이 나타난 모든 환자는 혈당을 면밀히 모니터링해야 한다.
· 신장애 및 간장애: 신장애 및 간장애 환자의 경험은 제한적이다. 집단약동학 분석은 MMAE 청소율이 중증도 및 중증 신장 손상과 낮은 혈청 알부민 농도에 의해 영향을 받을 수 있는 것으로 나타났다. 알라닌 아미노트랜스페라즈(ALT)와 아스파테이트 아미노트랜스페라즈(AST)의 상승이 보고됐다. 브렌툭시맙 베도틴 투여 환자에 대해서는 간 기능을 주기적으로 모니터링해야 한다.
· 부형제의 나트륨 함량: 이 약품은1회 투여량 당 최대 2.1mmol(또는47mg)의 나트륨을 함유하고 있다. 저염식 환자에 대해서는 이를 고려해야 한다.
심각한 이상 약물 상호작용으로는 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 변비, 설사, 구역, 발열, 말초신경병증, 말초감각 신경장애, 고혈당, 탈수초성 다발성 신경병증, TLS, SJ 증후군 등이 있다.
애드세트리스는 2건의 임상 2상 시험에서 160명의 환자 대상의 단독 요법으로 연구됐다. 두 연구에서 나타난 매우 흔한(10명 중 1명 이상) 이상 반응은 감염, 백혈구 감소증, 말초 감각 신경병증, 설사, 오심, 구토, 탈모, 소양감, 근육통, 피로, 발열, 주입 관련 부작용이 있었다. 흔한(100명 중 1명 이상, 10명 중 1명 미만) 이상 반응은 상기도 감염, 대상포진, 폐렴, 빈혈, 혈소판 감소증, 고혈당증, 말초신경병증, 현기증, 탈수초성 다발성 신경병증, 기침, 호흡곤란, 변비, 발진, 관절통, 요통, 오한 등이었다.
상기 내용 외에도 애드세트리스로 야기될 수 있는 부작용이 존재한다. 애드세트리스 처방 전 제품 설명서(SmPC) 참조를 권한다.
시애틀 제네틱스(Seattle Genetics) 미래예측 진술
이 보도자료에 포함된 특정 진술은 미래예측 진술이며 특히 애드세트리스의 잠재적 치료 효과와 추가 규제 승인 신청 계획 및 FDA 규제 승인 허가 획득에 관한 진술이 대표적이다. 실제 결과나 진행 상황은 이들 미래예측 진술에 예상 또는 암시된 내용과 실질적으로 달라질 수 있다. 이러한 차이에 영향을 줄 수 있는 요인에는 고위험/ASCT 후 호지킨 림프종 환자에 대한 AETHERA 시험의 안전성 및/또는 유효성 결과가 미국 또는 그 밖의 나라에서 판매 승인을 얻기에 충분치 못하거나, 판매승인 신청 변경이 요구되거나, 승인 신청이 거절될 경우 등이 해당된다. 또한 FDA의 자문 결과 시애틀 제네틱스의 규제 관련 계획이 변경될 경우도 포함된다. 시애틀 제네틱스가 당면한 리스크와 불확실성에 관한 자세한 정보는 이 회사가 미국 증권거래위원회(SEC)에 제출한 2014년 9월 30일 마감 분기에 대한 10-Q 양식 보고서에 기술돼 있다. 시애틀 제네틱스는 새로운 정보나 미래 사건 또는 그 밖의 상황에도 미래예측 진술을 업데이트하거나 개정할 의도 또는 책임이 없다.
[이 보도자료는 해당 기업에서 원하는 언어로 작성한 원문을 한국어로 번역한 것이다. 그러므로 번역문의 정확한 사실 확인을 위해서는 원문 대조 절차를 거쳐야 한다. 처음 작성된 원문만이 공식적인 효력을 갖는 발표로 인정되며 모든 법적 책임은 원문에 한해 유효하다.]
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9월 8일 17:39