다케다제약 발표: 애드세트리스(브렌툭시맙 베도틴) 5년 전체생존율, 재발성/불응성 호지킨 림프종 환자에서 지속적 관해 입증
ASH 연례 학술대회서 수 차례 치료 이력의 재발성/불응성 호지킨 림프종 환자 대한 대규모 임상2상 연구 최종 결과 공개
재발 위험이 높은 호지킨 림프종 환자에서 ASCT 후 브렌툭시맙 베도틴 공고요법에 대한 AETHERA 임상3상 시험의 업데이트된 유효성 및 안전성 데이터, 3년 추적 후 무진행 생존율 지속 향상
안드레아스 엥거트(Andreas Engert) 독일 쾰른대학병원(University Hospital of Cologne) 교수(M.D.)는 “이번 대규모 임상시험에서 보고된 5년 전체생존율은 그 동안 예후가 몹시 불량했던 이들 조건 환자의 장기 예후 개선에 대단히 고무적”이라며 “이 데이터는 구제요법과 ASCT 후 재발 또는 악화 경력의 호지킨 림프종 환자에 대한 표준치료로서 애드세트리스가 부상하는 데 힘을 더할 것”이라고 말했다.
또한 이날 ASH 연례 학술대회에서는 AETHERA 임상3상 시험 데이터도 공개됐다. 이는 ACST 이후 재발 위험이 높은 호지킨 림프종 환자에 대한 브렌툭시맙 베도틴 공고요법에 관한 시험으로 3년간의 추적 후 브렌툭시맙 베도틴으로 치료받은 환자는 연구자 평가를 통한 PFS(61%; 95% CI:53%, 68% HR 0.52)에서 위약 치료군(43%; 95% CI:36%, 51% HR 0.52)에 비해 유의한 향상을 나타냈다. 애드세트리스의 안전성 프로파일은 기존 처방 정보와 전반적으로 일치했다.
애드세트리스(브렌툭시맙 베도틴)는 전형적 호지킨 림프종의 표지인자인 CD30에 직접 작용하는 항체 약물 결합체(ADC)다. 애드세트리스는 현재 55개국 이상에서 재발성 또는 불응성 호지킨 림프종 환자와 전신역형성대세포림프종(sALCL) 환자 치료제로 허가 받았다.
현재 여러 유형의 암에 대해 애드세트리스의 효용이 연구되고 있으며 애드세트리스 임상시험 프로그램의 6개 연구 데이터가 4건의 구두 발표를 포함해 ASH 학회에서 제시됐다.
더크 휴브너(Dirk Huebner) 다케다제약 종양치료제 사업부 수석의학이사(M.D.)는 “다양한 치료 라인에 대한 45건 이상의 임상 시험과 호지킨 림프종의 기본적 발병 기전을 이해하고자 진행중인 연구와 더불어 이 질병과 싸우고 있는 환자 치료를 발전시키고자 하는 다케다의 노력이 큰 영향을 미치고 있다”고 말했다. 이어 “2개의 대규모 임상시험에서 얻어진 고무적인 장기 결과는 병이 진행된 호지킨 림프종 환자 치료를 진전시키고자 하는 연구에서 대단히 중요하다”고 강조했다.
연구 소개
연구 1: 재발성 또는 불응성 호지킨 림프종 환자에 대한 브렌툭시맙 베도틴 치료의 대규모 임상2상 시험에서 지속적 관해 효과를 입증하는 5년 생존율 데이터 확보 [2015년 12월 6일 발표 Abstract 2736]
수 차례 치료 이력이 있는 ASCT 후 재발성/불응성 호지킨 림프종 환자에 대한 브렌툭시맙 베도틴의 안전성과 유효성을 평가하는 대규모 임상2상 연구의 5년 추적 데이터가 로버트 첸(Robert Chen) 시티오브호프 국립의료센터(City of Hope National Medical Center, 캘리포니아) 박사(M.D.)의 포스터발표로 공개됐다. 이 연구에서 102명의 등록 환자는 최대 16주기 30분의 외래 정맥 주사 투여 방식으로 3주마다 1.8 mg/kg의 브렌툭시맙 베도틴을 투여 받았다. 1차 목표는 악성 림프종에 대한 개정 반응기준(체슨(Cheson) 2007)에 따른 제3자 리뷰의 객관적 반응률(ORR)이었다. 주요 2차 목표에는 완전 반응(CR) 비율, 반응 지속, PFS, OS, 안전성 및 내약성이 포함됐다. 2년간 3개월마다 환자의 생존과 사망 상태를 확인했으며 이후 3~5년까지는 6개월마다 평가가 이뤄졌다. 연구 프로토콜 개정으로 추적 기간에는 정기적인 CT 스캐닝 필요가 없어졌으며 질병 상태는 연구자에 의해 평가됐다. 개정 시 환자 18명은 질환의 진행을 평가 받았으며 이들 환자는 30개월 이상(중앙값) 동안 장기 추적을 받았다.
환자들은 9주기(중앙값)(범위, 1~16) 동안 브렌툭시맙 베도틴을 투여 받았다. 이 연구는 72%의 ORR과 33%의 CR 비율로 1차 목표를 충족했다. 치료와 관련된 가장 흔한 부작용은 말초감각 신경 장애, 오심, 피로, 호중구 감소증, 설사였다. 환자 5% 이상에서 발생한 3등급 이상의 부작용으로는 호중구 감소증, 말초감각 신경장애, 혈소판 감소증, 빈혈로 나타났다.
102명의 등록 환자 중 15명이 연구 종결 시점에 추적 및 관해 상태에 있었다. 15명 중 6명은 공고용 동종 SCT를 받았으며 9명은 브렌툭시맙 베도틴 치료 종결 후 더 이상의 치료를 받지 않았다.
연구 2: 재발 위험이 높은 호지킨 림프종 환자에서 ASCT 후 브렌툭시맙 베도틴 공고요법에 대한 AETHERA 임상시험의 유효성 및 안전성 데이터 업데이트[2015년 12월6일 발표 Abstract 3172]
AETHERA 임상3상 시험에서 얻어진 유효성 및 안전성 업데이트 데이터가 존 스위튼햄(John Sweetenham) 유타대학교 헌츠만 암연구소(Huntsman Cancer Institute, University of Utah) 박사(M.D.)의 포스터 발표로 제시됐다. AETHERA 시험은 ASCT 후 최소 1개 이상의 악화 위험요소를 지닌 호지킨 림프종 환자에 대한 브렌툭시맙-베도틴 단일제제의 PFS 연장효과를 평가하기 위해 설계됐다. 1차 목표인 PFS 외에 2차 목표로는 OS, 안전성 및 내약성이 포함됐다. 적격 환자는 불응성 호지킨 림프종 이력이 있어야 하며 1차 화학요법 후 1년 이내 병이 재발하고/했거나 ASCT전 재발 시점에 결절 외 질환을 가진 경우였다. 이들 요인은 이식 후 예후 불량과 연관된 것으로 일관적으로 보고된다. 환자들은 3주마다 최대 약 1년까지 브렌툭시맙 베도틴이나 위약을 투여 받았다. 이 국제 다기관 임상 시험은 미국, 서유럽, 중유럽, 러시아의 78곳에서 수행됐다.
재발 위험이 있는 호지킨 림프종 환자 총 329명이 등록한 가운데 165명은 브렌툭시맙 베도틴군, 164명은 위약군으로 편재됐다. 양 치료군 환자들은 15주기(중앙값)의 치료를 받았다.
2014년 ASH 연례 학회에서 보고된 바와 같이 AETHERA 시험은 브렌툭시맙 베도틴을 투여한 환자에서 위약 투여군 환자에 비해 PFS의 유의한 개선을 보이며 1차 목표를 충족했다. (중앙값 각각 43개월 대 24개: HR=0.57; p=0.001)
마지막 환자를 무작위 배치한 뒤 약 3년 후 애드세트리스 공고요법은 PFS의 지속적 개선을 나타냈다. 3년차에 브렌툭시맙 베도틴 투여군 환자의 PFS는 61%(95% CI:53-68)로 위약 투여군 환자 43%(95% CI 36-51)보다 높았다.
3년 차에 대부분 환자에서 말초신경병증 부작용이 해소됐으며 양 치료군에서 추가적인 이차성 암은 관찰되지 않았다.
- 브렌툭시맙 베도틴 치료군에서 말초신경병증 부작용을 경험한 환자 112명 중 99명(88%)은 분석 시점에 신경병증 증상에서 일부 개선(23%)이나 완전 해소(65%)를 보였다.
- 이차성 암은 양 치료군에서 비슷한 양상(브렌툭시맙 베도틴군 4명, 플라시보군 2명)을 나타냈다.
- 애드세트리스를 투여 받은 환자 54명(33%)은 부작용(AE)으로 인해 치료를 중단했다. 말초 감각 및 운동신경병증(각각 14%, 7%)이 주된 원인이었다. AE로 인해 브렌툭시맙 베도틴 치료를 중단한 환자들은 9.5주기(중간값, 범위 1~15) 동안 치료를 받았다. 이들 환자의 2년 PFS는 69%(95% CI 54-79)로 16 치료주기를 종결한 환자의 82%( 95% CI 71-89)보다 낮았다.
24개월 평가 기간 후 브렌툭시맙 베도틴 투여군에서는 PFS 상황 6건(2명 악화, 4명 사망)이 보고된 반면 위약 투여군에서는 3건(2명 악화, 1명 사망)이 보고됐다. 제3자 리뷰를 통한 PFS 위험률(HR)은 0.57(95% CI 0.41-0.82)이었다.
애드세트리스(ADCETRIS®)
애드세트리스(ADCETRIS: 브렌툭시맙 베도틴)는 효소 절단성 링커에 의해 미세소관차단제 MMAE(monomethyl auristatin E)와 결합된 항-CD30 단일클론 항체로 구성됐으며 시애틀 제네틱스의 특허 기술로 만들어졌다. ADC는 링커 시스템을 채용해 혈류 내에서 안정적으로 존재하나 CD30 발현 종양세포로 내재화돼 MMAE를 방출한다.
애드세트리스(브렌툭시맙베도틴)는 항체-약물 복합제(ADC)로서 유럽위원회(EC)로부터 다음 두 가지 적응증에 대해 2012년10월 조건부 마케팅 승인을 받았다: 즉, (1) 자가골수세포이식(ASCT) 후 또는 ASCT나 다중 약물 화학요법이 치료옵션이 아닌 경우 최소 두 가지 이상의 요법을 사전에 사용한 재발성 또는 난치성 CD30-양성 호지킨 림프종 성인 환자의 치료, (2) 재발성 또는 난치성 전신역형성대세포 림프종(sALCL)이 있는 성인 환자의 치료 등이다. 애드세트리스는 55개국 규제 당국으로부터 마케팅 승인을 받았다.
애드세트리스 정맥 투여는 다음의 3개 적응증에 대해 FDA의 승인을 획득했다. (1) 전형적 HL 환자 가운데 자가-HSCT에 실패하거나 자가-HSCT 부적합 환자로 이전에 최소 2번의 복합 화학요법을 받은 환자 치료에 대한 일반 승인 (2) 전형적 HL 환자로 자가-HSCT 통합 후 재발 또는 악화 위험이 높은 환자 치료에 대한 일반 승인 (3) sALCL 환자로 최소 1건의 복합 화학요법에 실패한 환자 치료에 대한 신속 승인. sALCL 적응증은 전체 반응률에 기반한 신속 허가 아래 승인됐다. sALCL 적응증에 대한 지속적 승인은 확증임상시험에서 임상적 이익 검증 및 정의에 따라 이뤄질 수 있다. 캐나다 보건당국(Health Canada)은 재발성 또는 난치성 HL 및 sALCL에 대해 애드세트리스의 조건부 사용을 승인했다.
애드세트리스(ADCETRIS)는 30건 이상의 임상시험에서 광범위한 평가를 거치고 있다. 여기에는 ALCANZA 임상 3상과 그 밖에 2건의 임상3상 시험이 포함돼 있다. 1건은 전형적 HL, 1건은 성숙 T세포 림프종 시험이며 이 밖에도 B세포 림프종을 포함해 다양한 CD30 발현 악성종양 유형에 대한 임상 시험이 진행 중이다.
시애틀 제네틱스와 다케다는 애드세트리스를 공동 개발하고 있다. 양사의 업무 협력 협약에 따라 시애틀 제네틱스는 미국과 캐나다의 애드세트리스 판매권을 가지며 다케다는 그 외 국가에서 애드세트리스를 판매할 권한을 갖는다. 시애틀 제네틱스와 다케다는 애드세트리스의 50:50 비율로 공동 개발 비용을 부담하고 있다. 단 일본에서는 다케다가 개발 비용 전액을 댄다.
애드세트리스 글로벌 중요 안전성 정보
애드세트리스는 재발성 또는 불응성(r/r) CD30 양성 호지킨림프종(HL) 성인 환자 치료에 적용할 수 있다.
1. ASCT 이후 또는
2. ASCT가 불가능한 경우 최소 2회의 사전 치료 이후
애드세트리스는 재발성 또는 불응성 sALCL 성인 환자 치료에 적용할 수 있다.
애드세트리스는 애드세트리스에 과민성을 나타내는 환자에게 사용할 수 없다. 또한 블레오마이신과 애드세트리스의 병용은 폐독성을 유발할 수 있으므로 금지돼 있다.
애드세트리스는 다음과 같은 중대한 부작용을 초래할 수 있다.
· 진행성 다초점 백질뇌병증(Progressive multifocal leukoencephalopathy, PML):
애드세트리스 치료로 PML 및 사망을 초래할 수 있는 존 커닝햄 바이러스(John Cunningham virus, 이하 JCV)의 재활성화가 보고됐다. PML을 시사하는 것일 수 있는 신경학적, 인지적, 행동적 징후나 증상 악화 여부를 면밀히 주시해야 한다.
· 췌장염: 애드세트리스로 치료받은 환자에서 급성 췌장염 발병 사례가 관찰됐으며 사망에 이른 경우도 보고됐다. 환자에게서 복통이 새로 발생하거나 악화되는 지의 여부를 면밀히 주시해야 한다.
· 폐중독: 애드세트리스 투여 환자에서 폐중독 사례가 보고됐다. 폐중독 증상(기침, 호흡곤란 등)이 발생하거나 악화될 경우 즉각적인 진단 평가가 이뤄져야 한다.
· 중대한 감염 및 기회감염: 애드세트리스 투여 환자에게서 폐렴, 포도상구균성 균혈증, 패혈증/패혈성 쇼크(사망 초래 경우 포함), 대상포진 등 중대한 감염과 사람폐표자충 폐렴, 구강칸디다증과 같은 기회감염이 보고된 바 있다. 치료 중인 환자에 대해서는 잠재적인 중대한 감염 및 기회감염 발생을 주의 깊게 살펴야 한다.
· 주입관련 부작용: 애드세트리스 투여 환자에게서 즉각적 및 지연된 주입 관련 부작용과 아나필라식스가 보고됐다. 약물 투여 도중 또한 이후에 환자를 주의 깊게 관찰해야 한다.
· TLS: 애드세트리스 투여 환자에게서 TLS가 보고됐다. 급속하게 증식되는 종양 환자 및 종양 위험이 높은 환자는 TLS의 위험이 있으므로 환자를 면밀히 모니터링하고 필요에 따라 최적의 의학적 처치를 시행해야 한다.
· PN: 애드세트리스 치료는 주로 감각적인 PN을 유발할 수 있다. 말초 운동 신경병증도 보고된 바 있다. 감각 저하, 감각 과민, 감각 이상, 불편감, 작열감, 신경병증 통증 또는 쇠약 등 환자의 PN 증상 여부를 모니터링 해야 한다.
· 혈액독성: 애드세트리스 치료로 3 등급 또는 4등급 빈혈, 혈소판 감소증, 1주일 이상 지속되는 3 등급 또는 4등급 신경병증이 발생할 수 있다. 각 용량 투여에 앞서 전혈구수를 검사해야 한다.
· 열성 호중구 감소증: 열성 호중구 감소증이 보고된 바 있다. 환자의 발열 여부를 면밀히 주시해야 하며 필요에 따라 최적의 의학적 처치를 실시해야 한다.
· SJS 및 중독성표피박리증(TEN): SJS와 TEN이 보고된 바 있다. 사망에 이른 경우도 보고됐다.
· 고혈당증: 당뇨증 전력이 있거나 없던 환자로 체질량지수(BMI)가 증가한 환자 대상의 임상시험에서 고혈당증이 보고됐다. 고혈당증이 나타난 모든 환자는 혈당을 면밀히 모니터링해야 한다.
· 신장애 및 간장애: 신장애 및 간장애 환자의 경험은 제한적이다. 집단약동학 분석은 MMAE 청소율이 중증도 및 중증 신장 손상과 낮은 혈청 알부민 농도에 의해 영향을 받을 수 있는 것으로 나타났다. 알라닌 아미노트랜스페라즈(ALT)와 아스파테이트 아미노트랜스페라즈(AST)의 상승이 보고됐다. 브렌툭시맙 베도틴 투여 환자에 대해서는 간 기능을 주기적으로 모니터링해야 한다.
· 부형제의 나트륨 함량: 이 약품은1회 투여량 당 최대 2.1mmol(또는47mg)의 나트륨을 함유하고 있다. 저염식 환자에 대해서는 이를 고려해야 한다.
심각한 이상 약물 상호작용으로는 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 변비, 설사, 구역, 발열, 말초신경병증, 말초감각 신경장애, 고혈당, 탈수초성 다발성 신경병증, TLS, SJ 증후군 등이 있다.
애드세트리스는 2건의 임상 2상 시험에서 160명의 환자 대상의 단독 요법으로 연구됐다. 두 연구에서 나타난 매우 흔한(10명 중 1명 이상) 이상 반응은 감염, 백혈구 감소증, 말초 감각 신경병증, 설사, 오심, 구토, 탈모, 소양감, 근육통, 피로, 발열, 주입 관련 부작용이 있었다. 흔한(100명 중 1명 이상, 10명 중 1명 미만) 이상 반응은 상기도 감염, 대상포진, 폐렴, 빈혈, 혈소판 감소증, 고혈당증, 말초신경병증, 현기증, 탈수초성 다발성 신경병증, 기침, 호흡곤란, 변비, 발진, 관절통, 요통, 오한 등이었다.
상기 내용 외에도 애드세트리스로 야기될 수 있는 부작용이 존재한다. 애드세트리스 처방 전 제품 설명서(SmPC) 참조를 권한다.
다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited) 소개
일본 오사카에 본사를 둔 다케다(Takeda)(도쿄증권거래소:4502, http://goo.gl/eX9kbP)는 제약 부문에 중점을 둔 연구 기반의 글로벌 기업이다. 일본 최대 제약기업이자 글로벌 선도 기업인 다케다는 의약품 혁신을 주도하며 전 세계인의 건강 증진을 위해 최선을 다하고 있다.
회사에 대한 자세한 정보는 웹사이트(www.takeda.com)에서 확인할 수 있다.
비즈니스 와이어(businesswire.com) 원문 보기: http://www.businesswire.com/news/home/20151206005035/en/
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이 보도자료는 Takeda Pharmaceutical Company Limited가(이) 작성해 뉴스와이어 서비스를 통해 배포한 뉴스입니다.
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3월 4일 10:49
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1월 31일 13:12