최초 경구용 프로테아좀 억제제인 ‘닌라로’(익사조밉)의 3상 임상시험 결과가 뉴잉글랜드 저널오브 메디슨(NEJM)에 게재
경구용 익사조밉을 레날리도마이드 및 덱사메타존에 추가하여 재발/난치성 다발성 골수종 환자에게 투여하는 주요TOURMALINE-MM1 임상시험 결과, 무진행 생존 기간이 유의미하게 연장되고 환자에 대한 추가 독성이 제한적이라는 것이 입증됐다.
임상 연구의 공동 집필자이며 수석 연구원인 프랑스 낭트대학의 필립 모로(Philippe Moreau) 박사는 “다발성 골수종 환자에 대한 프로테아좀 억제제를 함유한 전체 경구용 3제 요법의 효과를 뒷받침한 첫 번째 3상 임상시험 결과가 NEJM에 발표됐다. 다발성 골수종은 장기적인 치료가 바람직한 접근법으로 떠오름에 따라 이러한 환자들의 지속 가능한 요법을 향상시키기 위한 방법을 더 모색하는 것이 매우 중요하다”면서 “TOURMALINE-MM1 임상 결과, 재발 및/또는 난치성 다발성 골수종 환자에 대한 익사조밉과 레날리도마이드 및 덱사메타존의 병용은 효과적이고 내약성이 양호하면서 관리가 가능한 안전성 프로필을 가진 경구용 요법이라는 것이 입증됐다”고 말했다.
딕시-리 에셀틴(Dixie-Lee Esseltine) 다케다제약 종양임상시험 사업부 부사장은 “TOURMALINE-MM1 3상 임상시험 결과가 학술지에 발표된 것은 환자와 의사들에게 또 하나의 중요한 이정표이다. 이는 회사의 연구원과 임상시험 연구원, 환자 및 그 가족들의 값진 노력을 반영하는 것”이라며 “학술지에 게재된 보고서는 익사조밉을 레날리도마이드와 덱사메타존에 추가하면 무진행 생존 기간이 유의미하게 연장되는 것과 연관성이 있으며, 이러한 전체 경구용 요법의 추가적인 독성 효과가 제한적으로 나타났다고 결론지었다. 현재 진행중인 TOURMALINE 임상 연구를 통해 향후 몇 년 동안 추가로 확보되는 익사조밉 관련 데이터를 공유하게 되기를 기대한다”고 말했다.
TOURMALINE-MM1은 722명의 환자를 대상으로 경구용 프로테아좀 억제제를 사용하는 최초의 이중 맹검, 위약 대조 3상 임상시험이다. NEJM에 게재된 대로, 이 임상 시험에서는 무진행 생존기간(PFS)이 통계적으로 유의미하고 임상적으로 의미 있게(35%) 향상된 것이 입증되었다(위험률[HR] 0.72; p = 0.01; 익사조밉 환자군 평균 PFS: 20.6개월 대 대조 환자군 14.7개월; 평균 추적기간 14.7개월). 익사조밉 요법은 고령 환자군, 과거 다른 치료제를 2또는 3회 사용한 환자군, 질환이 악화된 환자군, 고위험 세포 유전적 이상이 있는 환자군 등 사전에 분류한 예후가 좋지 않은 환자들의 소집단 전반에 걸쳐 무진행 생존기간이 길어진 것으로 관찰됐다. 익사조밉 환자군의 전반적 반응률(ORR)이 78%, 최소한 매우 양호한 부분 반응률은 48%인데 비해 위약 환자군의 ORR과 매우 양호한 부분 반응률은 각각 72%와 39%로 나타났다. 익사조밉 환자군의 평균 반응 시간과 평균 반응 기간은 1.1개월과 20.5개월인데 비해 위약 환자군의 평균 반응 시간과 평균 반응 기간은 1.9개월과 15.0개월로 각각 나타났다. 익사조밉 환자군과 위약 환자군에서 가장 흔하게 나타난 중증 부작용 비율(47% 대 49%)과 임상 시험 중 사망률(4% 대 6%)은 비슷했으며, ≥3급 부작용을 경험한 환자 비율은 74%와 69%이었다. 3급 및 4급 혈소판 감소증은 익사조밉 환자군(12% 및 7%)이 위약 환자군(5% 및 4%)보다 더 자주 나타났다. 발진 부작용은 익사조밉 환자군이 위약 환자군 보다 더 흔하게 발생(36% 대 23%)했으며, 위장관 관련 부작용도, 대부분 낮은 급이긴 하지만, 익사조밉 환자군이 위약 환자군 보다 더 흔하게 나타났다. 말초 신경병증은 익사조밉 환자군에서 27%, 위약 환자군에서는 22%로 나타났다(두 환자군에서는 3급 부작용이 모두 2% 발생했으며 4급 부작용은 보고되지 않았다). ‘닌라로’(익사조밉) 캡슐의 미국 내 처방에 관한 정보는 아래에 기술되어 있다.
TOURMALINE-MM1 임상시험 결과는 이전에 플로리다주 올랜도에서 개최된 제57회 미국 혈액종양학회(ASH) 연례 학술회의에서 발표된바 있다.
‘닌라로’는 현재 유럽의약품청(EMA)에서 승인을 위한 심사 중이다. 다케다제약은 세계 다른 여러 나라의 보건 당국에도 익사조밉에 대한 승인 신청서를 제출한 상태다.
닌라로(익사조밉)(NINLARO[ixazomib])캡슐
‘닌라로’(익사조밉)는 과거 최소한 1회 치료를 받은 경험이 있는 다발성 골수종 환자 치료를 위해 레날리도마이드 및 덱사메타존과 병용하도록 미국 식약청(FDA)이 승인한 최초의 유일한 경구용 프로테아좀 억제제이다. ‘닌라로’는 28일의 치료 주기에서 제1일, 8일, 15일 주 1회 4mg 고정 용량으로 경구 투여된다. 또한 ‘닌라로’는 2014년 미국 FDA로부터 재발성 또는 초 희귀 질환인 난치성 전신 경쇄(AL) 아밀로이드증을 위한 획기적 치료제(Breakthrough Therapy) 지위를 부여 받았다.
익사조밉의 종합 임상 개발 프로그램인 TOURMALINE은 전세계 다발성 골수종 환자와 그들을 치료하는 의료 전문인들을 위한 혁신적 치료법을 개발하기 위해 최선을 다하고 있는 다케다제약의 노력을 더욱 강화하는 임상 연구이다. TOURMALINE에는 주요 다발성 골수종 환자를 개별적으로 조사 연구하는 4건의 임상시험과 경쇄(AL) 아밀로이드증 환자 치료를 위한 임상시험 1건 등 5건의 임상시험이 포함돼 있다.
· TOURMALINE-MM1, 재발성 및/또는 난치성 다발성골수종 환자를 대상으로 익사조밉과 레날리도마이드(lenalidomide) 및 덱사메타존(dexamethasone)을 병용하는 위약을 대조
· TOURMALINE-MM2, 다발성골수종으로 새로 진단 받은 환자를 대상으로 익사조밉과 레날리도마이드 및 덱사메타존을 병용하는 위약을 대조
· TOURMALINE-MM3, 유도요법과 자가 조혈 모세포 이식(autologous stem cell transplant, ASCT) 후 다발성골수종으로 새로 진단 받은 환자를 대상으로 유지기치료(maintenance therapy)로서 익사조밉과 위약을 대조
· TOURMALINE-MM4, ASCT를 거치지 않고 새롭게 진단 받은 다발성골수종 환자들을 대상으로 유지기치료로서 익사조밉과 위약을 대조
· TOURMALINE-AL1, 재발성 또는 난치성 AL 아밀로이드증 환자를 대상으로 익사조밉과 덱사메타존의 병용과 의사가 선택한 섭생법을 대조
TOURMALINE 외에도 많은 연구자들이 전 세계 환자를 대상으로 익사조밉을 평가하는 연구를 개시했다.
진행 중인 3상 임상시험에 대한 추가 정보는 www.clinicaltrials.gov 참조. NINLARO에 대한 자세한 정보는 웹사이트(www.NINLARO.com)나 전화 문의( 1-844-N1POINT (1-844-617-6468))를 통해 알아볼 수 있다.
중요 안전성 정보
경고 및 주의사항
· ‘닌라로’ 투여로 혈소판 감소증이 발생한 것으로 보고됐다. 치료 중에는 최소 월 1회 혈소판 수를 점검하고 최초의 3 주기 동안에는 보다 자주 모니터링할 것을 고려해야 한다. 표준 의료 지침에 따라 용량을 조정하고 혈소판을 수혈하여 혈소판 감소증을 관리한다. 필요에 따라 투여량을 조정한다. 각 28일 주기의 14~21일 사이에 혈소판 최저치가 발생했으며 다음 주기를 시작할 즈음에 기준치로 회복됐다.
· ‘닌라로’ 투여로 설사, 변비, 오심, 구토를 포함한 위장관 독성이 보고됐으며 때로는 지사제 및 구토 억제제, 보조 치료가 필요할 경우가 있다. ‘닌라로’ 투여군에서는 3개 약제 중 1개 이상의 약제 사용을 중단했을 경우 환자의 1%에서 설사가 보고됐으며 위약 투여군에서는 그러한 환자가 1% 미만이었다. 증상이 심하면 투여량을 조정한다.
· ‘닌라로’ 투여로 말초 신경병증(주로 감각적인)이 보고됐다. 가장 흔하게 발생한 것으로 보고된 부작용은 말초 감각 신경병증이었다(‘닌라로’ 투여군과 위약 투여군의 부작용 발생률은 각각 19%와 14%였다). 말초 운동 신경병증은 어느 환자군에서도 흔한 것으로 보고되지 않았다(< 1%). 말초 신경병증은 3개 약제 중 1개 이상의 약제 사용을 중단했을 경우 두 환자군 모두에서 일어났다. 말초 신경병증이 나타나는지를 점검하고 필요한 경우 투여량을 조정한다.
· ‘닌라로’ 투여로 말초 부종이 보고됐다. 체액 정체를 모니터링해야 한다. 적기에 근본 원인을 조사하여 필요에 따라 보조 치료를 제공한다. 증상이 3급 또는 4급일 경우 처방 정보에 따라 덱사메타손(dexamethasone) 이나 ‘닌라로’의 투여량을 조정한다.
· 피부 반응: ‘닌라로’ 투여로 반점상 구진과 반점상 발진이 가장 흔하게 나타난 것으로 보고됐다. 발진은 3개 약제 중 1개 이상의 약제 사용을 중단했을 경우 두 환자군 모두에서 1% 미만으로 나타났다. 발진은 보조 치료나 투여량 조정으로 관리한다.
· ‘닌라로’ 투여로 간 독성이 보고됐다. ‘닌라로’로 치료한 환자 중 1% 미만에서 약물로 인한 간 손상, 간세포 손상, 간지방증, 담즙울체성 간염 및 간 독성이 보고됐다. 간 기능 장애 부작용이 보고됐다(‘닌라로’ 투여군에서는 6%, 위약 투여군에서는 5%). 치료 기간 동안 간 효소를 정기적으로 점검하고 필요에 따라 투여량을 조정한다.
· 태아 독성: ‘닌라로’는 태아에게 치명적인 손상을 유발할 수 있다. 여성 환자에게 태아에 대한 잠재적 위험성을 알리고 피임을 권유해야 한다. 또한 치료 중과 ‘닌라로’의 마지막 투여 후 90일 간 피임법을 사용하도록 권해야 한다.
부작용
‘닌라로’ 투여군에서 가장 흔하고(≥ 20%) 위약 투여군 보다 더 많이 발생한 부작용은 설사(각각42%, 36%), 변비(각각34%, 25%), 혈소판 감소증(각각78%, 54%; 부작용과 실험실 데이터를 취합한 결과), 말초 신경병증(각각28%, 21%), 오심(각각26%, 21%), 말초 부종(각각25%, 18%), 구토(각각22%, 11%), 요통(각각21%, 16%)등이었다. 환자 중 2% 이상에서 나타난 것으로 보고된 중증 부작용은 혈소판 감소증(2%)과 설사(2%)이다.
특정 인구 집단의 약물 사용
· 간 장애 환자: 중등도 또는 중증 간 장애 환자에게는 NINLARO 개시 용량을 3mg로 줄여야 한다.
· 신 장애 환자: 중증 신 장애 환자나 투석을 요하는 말기 신장 질환자에게는 NINLARO 개시 용량을 3mg으로 줄여야 한다. NINLARO는 투석이 불가능하다.
· 수유부: NINLARO 투여 여성은 수유 중단을 권해야 한다.
약물 상호작용: NINLARO와 강력한 CYP3A 유도제의 병용 투여를 피해야 한다.
NINLARO에 대한 처방 정보 전문(Prescribing Information)을 참조하기 바란다.
다발성골수종(Multiple Myeloma)
다발성골수종(Multiple myeloma)은 형질세포(plasma cells)에서 발생하는 혈액 암으로 골수에서 발견된다. 다발성골수종은 일단의 형질 세포, 또는 골수종 세포들이 종양을 만들고 증식하며 형질세포의 수를 기준치보다 증가시킨다. 형질세포가 체내를 광범위하게 순환하기 때문에 이들은 인체의 많은 뼈들에 영향을 미칠 수 있는 잠재력을 지녔으며, 따라서 압박골절, 뼈 용해 및 관련 통증을 유발할 수 있다. 다발성골수종은 뼈와 면역체계, 신장 및 개인의 적혈구 수에 영향을 미쳐 심각한 건강 문제를 야기할 수 있으며, 통상적인 증상으로는 뼈 통증과 피로, 무력감 등이 있다. 다발성골수종은 희귀암의 일종으로 매년 미국에서 약 2만 6000건, 세계적으로 11만 4000건이 새로 발생한다.
다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited) 개요
다케다제약은 과학을 삶에 변화를 주는 의약품으로 구현하여 환자에게 보다 나은 건강과 더 밝은 미래를 가져다 주기 위해 최선을 다 하고 있는 연구개발 기반의 글로벌 제약회사이다. 다케다는 종양학, 위장병학, 중추신경계 치료분야에 연구 노력을 쏟고 있다. 또한 후기 백신 후보뿐만 아니라 특수심혈관질환 분야에도 특별한 개발 프로그램을 보유하고 있다. 다케다는 사내 및 파트너들과의 연구개발을 통해 혁신의 선두의 자리를 지키고 있다. 신규 혁신 제품은 신흥 시장에서뿐만 아니라 특히 종양학과 위장병학에서도 다케다의 성장을 견인하고 있다. 3만 명 이상의 다케다 직원들이 환자의 삶의 질을 향상시키기 위해 최선을 다 하고 있으며 70여 국가에서 헬스케어 파트너들과 사업을 진행하고 있다. 자세한 정보는 http://www.takeda.com/news/ 에서 확인할 수 있다.
다케다제약에 관한 추가 정보는 자사 웹사이트(www.takeda.com)에서, 다케다제약의 글로벌 종양 사업 부문 브랜드인 다케다 종양사업(Takeda Oncology)에 관한 추가 정보는 웹사이트(www.takedaoncology.com)에서 확인할 수 있다.
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