유럽연합 집행위원회, 다케다제약의 애드세트리스(브렌툭시맙 베도틴) 대해 호지킨 림프종 환자의 이식 후 공고치료 용도 사용 승인
AETHERA 임상 3상 데이터 토대∙∙∙자가조혈모세포 이식 직후 애드세트리스 이용한 공고요법 치료 환자의 무진행생존기간(PFS) 75% 개선
안드레아스 엥거트(Andreas Engert) 독일 쾰른대학병원(University Hospital of Cologne) 교수(M.D.)는 “호지킨 림프종 재발은 환자와 그 가족을 황폐화 시킨다”며 “정서적으로 충격을 주는 것은 물론 치료도 훨씬 까다로워진다”고 지적했다. 엥거트 교수는 “EU 의사들은 처음으로 안전성과 유효성이 입증되고 효과적인 치료 옵션을 갖게 됐으며 이는 이식 직후 재발 위험이 높아진 호지킨 림프종 환자의 재발 위험 완화에 사용할 수 있을 것”이라고 설명했다.
AETHERA 임상시험은 호지킨 림프종 환자의 이식 효과를 개선하는 방안으로 재발 방지를 위해 ASCT 직후 공고요법을 탐구하는 연구 중 최초로 완료된 무작위 연구다.
더크 휴브너(Dirk Huebner) 다케다제약 종양치료제 사업부 수석의학이사(M.D.)는 “AETHERA 임상 3상 데이터는 조기 치료에서 애드세트리스의 효과를 한층 확고히 보여주고 있으며 이식 후 호지킨 림프종 환자에게 새로운 희망을 줄 수 있을 것”이라고 밝혔다. 이어 “애드세트리스가 현재 존재하지 않는 치료 방법을 제공하는 만큼 EC의 결정은 자가조혈모세포 이식 이후 재발 위험이 있는 환자를 위해 중요한 전기라고 할 수 있다”고 평했다.
AETHERA 임상 시험은 독립 검토 위원회(위험률=0.57, p값=0.001)의 평가 결과 최고 수준의 돌봄과 함께 ASCT 직후 공고 요법으로 애드세트리스를 투여한 호지킨 림프종 환자가 최고 수준의 돌봄과 함께 위약을 투여한 환자에 비해 질환 진행 없는 생존 기간이 유의미하게 긴 것으로 나타났다. (무진행생존기간(PFS) 75% 개선)
PFS는 모든 연구 대상 환자에 대해 치료 시작 최소 2년이 지난 시점에 평가됐다. 3년 추적 후 수행된 업데이트 분석 결과 지속적인 PFS 개선(독립 검토 위원회, HR=0.58, 95%CI (0.41,0.81))을 나타냈다. 사전 지정된 전체 생존율 잠정 분석은 치료군 간 유의미한 차이를 보이지 않았다. 모든 시험에서 가장 흔한 부작용(10명 중 1명 이상)은 감염, 상기도 감염, 호중구 감소증, 말초신경병증(감각 및 운동), 기침, 호흡곤란, 설사, 구역, 구토, 변비, 복통, 탈모, 가려움증, 근육통, 관절통, 피로, 오한, 발연, 주입관련반응 및 체중 감소로 나타났다. 애드세트리스와 AETHERA 시험의 안전성 프로파일은 기존 처방 정보와 대체로 일치했다.
EC의 이번 결정으로 28개 EU 회원국과 노르웨이, 리히텐슈타인, 아이슬란드에서 해당 적응증에 대한 애드세트리스 판매가 승인됐다.
EC 결정에 대한 재세한 내용은 유럽의약청(European Medicines Agency) 웹사이트(www.ema.europe.eu/ema)에서 확인할 수 있다.
호지킨 림프종(Hodgkin Lymphoma)
림프종은 림프계에서 기원한 암의 집합체를 칭하는 용어다. 림프종은 호지킨 림프종과 비호지킨 림프종 등 두 가지 주요 카테고리로 나뉜다. 호지킨 림프종은 리드-스텐버그(Reed-Sternberg)로 불리는 특징적 유형의 세포 유무로 다른 림프종과 구분된다. 리드-스텐버그 세포는 CD30을 발현한다.
애드세트리스(ADCETRIS)
애드세트리스(ADCETRIS: 브렌툭시맙 베도틴)는 효소 절단성 링커에 의해 미세소관차단제 MMAE(monomethyl auristatin E)와 결합된 항-CD30 단일클론 항체로 구성된 ADC이며 시애틀 제네틱스의 특허 기술을 이용하여 만들어졌다. ADC는 링커 시스템을 채용해 혈류 내에서 안정적으로 존재하나 CD30 발현 종양세포로 내재화돼 MMAE를 방출한다. 애드세트리스(브렌툭시맙베도틴)는 항체-약물 복합제(ADC)로서 유럽위원회(EC)로부터 다음 두 가지 적응증에 대해 2012년 10월 조건부 마케팅 승인을 받았다: 즉, (1) 자가골수세포이식(ASCT) 후 또는 ASCT나 다중 약물 화학요법이 치료옵션이 아닌 경우 최소 두 가지 이상의 요법을 사전에 사용한 재발성 또는 난치성 CD30-양성 호지킨 림프종 성인 환자의 치료, (2) 재발성 또는 난치성 전신역형성대세포 림프종(sALCL)이 있는 성인 환자의 치료 등이다. EC는 2016년 1월, 앞서 애드세트리스에 반응하고 이후 재발한 호지킨 림프종 또는 sALCL 성인 환자 재치료 데이터를 포함하는 타입2 변경을 승인했다. EC는 2016년 6월 애드세트리스에 대한 현재의 조건부 승인을 연장했으며 CD30+ 호지킨 림프종 성인 환자 중 ASCT 이후 재발이나 진행의 위험이 높은 환자에 대한 치료에 애드세트리스 사용을 허가했다. 애드세트리스는 60개 이상의 국가에서 규제 당국으로부터 마케팅 승인을 받았다. 중요 안전 정보는 다음을 참조한다.
‘애드세트리스’는 45건 이상의 임상시험을 통해 광범위한 평가가 진행되고 있다. 여기에는 CD30+피부 T세포 림프종(CTCL) 환자를 대상으로 한 ALCANZA 임상 3상과 그 밖에 2건의 임상3상 시험, 전형적 호지킨 림프종 1차 치료(ECHELON-1) 시험 1건, CD30+성숙 T세포 림프종 1차 치료(ECHELON-2) 시험1건 및 다수의 CD30 발현 악성종양 유형에 대한 임상시험이 포함돼 있다.
시애틀 제네틱스와 다케다는 애드세트리스를 공동 개발하고 있다. 양사의 업무 협력 협약에 따라 시애틀 제네틱스는 미국과 캐나다의 애드세트리스 판매권을 가지며 다케다는 그 외 국가에서 애드세트리스를 판매할 권한을 갖는다. 시애틀 제네틱스와 다케다는 애드세트리스의 50:50 비율로 공동 개발 비용을 부담하고 있다. 단 일본에서는 다케다가 개발 비용 전액을 댄다.
다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited) 개요
다케다제약은 과학을 삶에 변화를 주는 의약품으로 구현하여 환자에게 보다 나은 건강과 더 밝은 미래를 가져다 주기 위해 최선을 다 하고 있는 연구개발 기반의 글로벌 제약회사이다. 다케다는 종양학, 위장병학, 중추신경계 치료분야에 연구 노력을 쏟고 있다. 또한 후기 백신 후보뿐만 아니라 특수심혈관질환 분야에도 특별한 개발 프로그램을 보유하고 있다. 다케다는 사내 및 파트너들과의 연구개발을 통해 혁신의 선두의 자리를 지키고 있다. 신규 혁신 제품은 신흥 시장에서뿐만 아니라 특히 종양학과 위장병학에서도 다케다의 성장을 견인하고 있다. 3만 명 이상의 다케다 직원들이 환자의 삶의 질을 향상시키기 위해 최선을 다 하고 있으며 70여 국가에서 헬스케어 파트너들과 사업을 진행하고 있다. 자세한 정보는 http://betterhealth.takeda.com/ 에서 확인할 수 있다.
다케다제약에 관한 추가 정보는 자사 웹사이트(www.takeda.com)에서, 다케다제약의 글로벌 종양 사업 부문 브랜드인 다케다 종양사업(Takeda Oncology)에 관한 추가 정보는 웹사이트(www.takedaoncology.com)에서 확인할 수 있다.
적응증
애드세트리스는 재발성 또는 불응성(r/r) CD30 양성 호지킨림프종(HL) 성인 환자 치료에 적용할 수 있다.
1. 자가 조혈모세포이식(ASCT) 이후 또는
2. ASCT나 다제 화학요법을 치료 옵션으로 사용할 수 없는 경우, 최소 2회의 사전 치료 이후
애드세트리스는 CD30+ 호지킨 림프종 성인 환자로 ASCT 이수 재발 또는 진행 위험이 높아진 환자에 대해 적응증이 승인됐다.
애드세트리스는 재발성 또는 불응성(r/r) sALCL 성인 환자 치료에 적용할 수 있다.
안전성에 관한 중요한 정보
사용 금지
‘애드세트리스’는 브렌툭시맙베도틴과 그 첨가제에 과민성이 있는 환자에게는 사용할 수 없다. 또 블레오마이신(bleomycin)과 ‘애드세트리스’를 병용하면 폐독성을 일으킬 수 있으므로 사용해서는 안 된다.
특별 경고 및 주의사항
진행성 다초점 백질뇌병증(PML): ‘애드세트리스’로 치료한 환자는 존 커닝햄 바이러스(John Cunningham virus, 이하 JCV)가 재활성화 되어 진행성 다초점 백질뇌병증(PML) 및 사망을 초래할 수 있다. 이전에 여러 가지 화학요법 치료를 받은 후에 ‘애드세트리스’로 치료한 환자에서 PML이 발생한 것으로 보고됐다.
환자들은 PML을 시사할 수 있는 신경적이거나 인식적 또는 행동적인 징후 또는 증상이 새로 나타나는지 아니면 악화되는지를 면밀히 주시해야 한다. PML여부를 평가하는 바람직한 방법은 신경학적 상담, 뇌의 가돌리늄(gadolinium) 강화 자기공명영상(MRI)촬영, 중합효소 연쇄반응이나 JCV증거가 있는 뇌의 생체검사를 통한 뇌척수액의 JCV DNA분석 등이다. PML이 의심되는 경우에는 ‘애드세트리스’의 투여를 중지해야 하며 PML이 확진되면 이의 사용을 영구히 중단해야 한다.
췌장염: ‘애드세트리스’로 치료받은 환자에서 급성 췌장염 발병 사례가 관찰됐으며 사망에 이른 경우도 보고됐다. 환자들은 급성 췌장염을 시사할 수도 있는 복통이 새로 발생하거나 악화되는 지 여부를 면밀히 주시해야 한다. 환자 평가 방법은 신체검사, 혈청 아밀레이스와 혈청 리파제의 실험실 평가와 초음파 및 다른 적절한 진찰 수단을 통한 복부 촬영 등이 있다. 췌장염이 확진될 경우에는 ‘애드세트리스’의 투여를 중단해야 한다.
폐중독: ‘애드세트리스’ 투여 환자에게서 일부 사망을 포함한 폐중독이 발생한 사례가 보고됐다. ‘애드세트리스’와 폐중독의 원인적 연관성은 확실히 밝혀지지 않았지만 폐중독 위험성을 배제할 수 없다. 폐 증상이 새로 나타나거나 악화된 경우 신속한 평가와 치료가 이뤄져야 한다.
중대한 감염 및 기회감염: 애드세트리스 투여 환자에게서 폐렴, 포도상구균성 균혈증, 패혈증/패혈성 쇼크(사망 초래 경우 포함), 대상포진 등 중대한 감염과 사람폐표자충 폐렴, 구강칸디다증과 같은 기회감염이 보고된 바 있다. 치료 중인 환자에 대해서는 잠재적인 중대한 감염 및 기회감염 발생을 주의 깊게 살펴야 한다.
주입관련 부작용: ‘애드세트리스’ 투여 환자에게서 즉각적 및 지연된 주입 관련 부작용과 아나필라식스가 발생한 것으로 보고됐다. 환자들은 약물을 주입하는 동안과 주입 후에 면밀히 주시해야 한다. 만일 아나필라식스가 발생할 경우 ‘애드세트리스’ 투여를 즉시 그리고 영구히 중단하고 적절한 약물 요법을 사용해야 한다. 주입 관련 부작용이 발생하면 주입을 중지하고 적절한 의료 관리를 시행해야 한다. 증상이 해소되면 먼저 보다 느린 속도로 주입을 재개할 수 있다. 과거 주입 관련 부작용이 있었던 환자는 주입 전에 필요한 약물을 투여해야 한다.
종양 용해 증후군(Tumor lysis syndrome, TLS): 애드세트리스 투여 환자에게서 TLS가 보고됐다. 급속하게 증식되는 종양 환자 및 종양 위험이 높은 환자는 TLS의 위험이 있으므로 환자를 면밀히 모니터링하고 필요에 따라 최적의 의학적 처치를 시행해야 한다.
말초신경병증(Peripheral neuropathy, PN): 애드세트리스 치료는 감각 및 운동과 관련된 PN을 유발할 수 있다. 애드세트리스로 인해 유발된 말초신경병증(PN)은 일반적으로 날이 갈수록 누증된다. 감각 저하, 감각 과민, 감각 이상, 불편감, 작열감, 신경병증 통증 또는 쇠약 등 환자의 PN 증상 여부를 모니터링 해야 한다. PN이 새로 발생하거나 악화된 환자는 애드세트리스 투여 보류 및 용량 감소, 중단이 필요할 수 있다.
혈액독성: 애드세트리스 치료로 3 등급 또는 4등급 빈혈, 혈소판 감소증, 1주일 이상 지속되는 3 등급 또는 4등급 신경병증이 발생할 수 있다. 각 용량 투여에 앞서 전혈구수를 검사해야 한다.
열성 호중구 감소증: 열성 호중구 감소증이 보고된 바 있다. 환자의 발열 여부를 면밀히 주시해야 하며 필요에 따라 최적의 의학적 처치를 실시해야 한다.
스티븐스-존슨 증후군(SJS): 애드세트리스 투여 환자에서 스티븐스-존슨 증후군(SJS) 및 독성 표피 괴사융해(TEN)가 보고됐다. 사망에 이른 사례도 보고됐다. SJS나 TEN이 발생하면 ‘애드세트리스’ 투여를 중단하고 적절한 약물 요법을 사용해야 한다.
위장 합병증: 일부 사망을 포함한 위장 합병증이 보고됐다. 위장 합병증 증상이 새로 나타나거나 악화될 경우 신속한 평가를 거쳐 적절한 치료가 이뤄져야 한다.
간기능: 알라닌 아미노기 전달효소(ALT)와 아스파르트산 아미노기 전달효소(AST)가 상승한 것으로 보고됐다. 사망을 포함한 심각한 간 독성 사례도 발생했다. 치료 시작에 앞서 간 기능 검사를 해야 하며 애드세트리스 투여 환자는 정기적으로 간 기능을 모니터링해야 한다. 간독성을 겪은 환자는 애드세트리스 투여 보류, 용량 조절 또는 투여 중단이 필요할 수 있다.
고혈당증: 당뇨증 전력이 있거나 없던 환자로 체질량지수(BMI)가 증가한 환자 대상의 임상시험에서 고혈당증이 보고됐다. 고혈당증이 나타난 모든 환자는 혈당을 면밀히 모니터링해야 한다. 당뇨 치료제를 적절하게 투여해야 한다.
신장애 및 간장애: 신장애 및 간장애 환자들의 치료 경험은 제한되어 있다. 현재 입수 가능한 데이터에 따르면 MMAE(미세소관 차단제) 청소율은 중증 신장애, 간장애 및 낮은 혈청 알부민 농도에 의해 영향을 받을 수 있는 것으로 나타났다.
부형제의 나트륨 함량: 이 약품은1회 투여량 당 최대 2.1mmol(또는47mg)의 나트륨을 함유하고 있다. 저염식 환자에 대해서는 이를 고려해야 한다.
상호작용
강력한 CYP3A4억제제 및 P-gp와 애드세트리스를 동시 투여하는 환자들은 백혈구 감소증 위험이 높아질 수 있으며 면밀한 모니터링이 필요하다. 애드세트리스를 CYP3A4유도체와 동시에 투여했을 때 애드세트리스의 혈장 노출이 변화하지 않았으나 분석 가능한 MMAE대사물질의 혈중 농도를 낮추는 것으로 보인다. 애드세트리스가 CYP3A4효소로 대사되는 약물에 대한 노출에는 영향을 주지 않을 것으로 보인다.
임신: 가임 여성은 ‘애드세트리스’로 치료하는 동안과 치료 후 6개월이 될 때까지 두 가지의 효과적인 피임 방법을 사용해야 한다. 동물을 대상으로 한 임상연구에서는 임신 독성이 나타났지만 임신 여성이 ‘애드세트리스’를 사용한 데 대한 데이터는 없다. 산모가 보는 혜택이 태아에 대한 잠재적 위험성을 능가하지 않는 한 임신 기간 동안은 ‘애드세트리스’를 사용해서는 안 된다. 임신 여성이 치료가 필요할 경우에는 그것이 태아에 대해 위험성이 있을 수 있다는 점을 분명히 알려야 한다.
수유(모유 수유): ‘애드세트리스’나 그 대사 물질이 모유로 분비되는지 여부에 대한 데이터가 없기 때문에 신생아/유아에 대한 위험성을 배제할 수 없다. 잠재적 위험을 감안해 수유 중단 또는 애드세트리스 요법 중단/삼가 여부를 결정해야 한다.
생식력: 비임상 연구에서 ‘애드세트리스’로 치료하면 고환 독성이 있는 것으로 나타났기 때문에 남성의 생식력에 영향을 미칠 수 있다. 이 약물을 사용하는 남성은 치료 기간 동안과 마지막 투여가 끝난 후 6개월이 될 때까지 아버지가 되지 말 것을 권한다.
부작용
심각한 약물 부작용으로는 폐렴, 급성 호흡 곤란증후군, 두통, 백혈구 감소증, 혈소판 감소증, 변비, 설사, 구토, 오심, 발열, 말초 운동신경병증, 말초 감각 신경병증, 고혈당증, 탈수초성 다발성 신경병증, 종양 용해 증후군 및 스티븐스-존스(Stevens-Johnson) 증후군이 있다.
애드세트리스 임상 연구에서 나타난 매우 흔한 부작용(10명 중 1명 이상) 으로는 감염, 상기도 감염, 호중구 감소증, PN(감각 및 운동), 기침, 호흡곤란, 설사, 구역, 구토, 변비, 복통, 탈모, 소양증, 근육통, 관절통, 피로, 오한, 발열, 주입관련 반응, 체중 감소 등이 있다. 흔한 부작용(100명 중 1명 이상~열명 중 1명 미만)으로는 패혈증/패혈성 쇼크, 대상포진, 폐렴, 단순 포진, 빈혈, 혈소판 감소증, 고혈당증, 현기증, 탈수초성 다발성 신경병증, ALT/AST 상승, 발진, 요통 등이 나타났다.
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이 보도자료는 Takeda Pharmaceutical Company Limited가(이) 작성해 뉴스와이어 서비스를 통해 배포한 뉴스입니다.
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7월 30일 16:11
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7월 23일 14:30