다케다와 시애틀 제네틱스, ‘애드세트리스’(브렌툭시맙 베도틴)의 CD30발현 피부T세포 림프종 환자 대상 3상 ALCANZA 임상시험의 긍정적 결과 발표
‘애드세트리스’의 무작위 3상 임상시험에서 객관적 반응율이 최소 4개월 지속되어 통계적으로 매우 유의미하게 향상된 것을 입증함으로써 1차 목표를 달성했다.
임상 결과 초록은 미국혈액학회(ASH) 2016년 연차총회에서 발표될 예정이다.
ALCANZA임상시험에서는 ‘애드세트리스’가 대조 요법에 비해 ORR4가 통계적으로 매우 유의미하게 향상된 것을 입증했다고 독립적 검토위원회가 평가했다(p-값<0.0001). ‘애드세트리스’ 투여 환자군의 ORR4가 56.3%인데 비해 대조 요법 환자군은12.5%로 나타났다. 완전 반응율, 무진행 생존율, 치료기간 중 증상 부담의 감소 등 프로토콜에 명시된 주요 2차 목표에서도 ‘애드세트리스’ 투여 환자군이 통계적으로 매우 유의미하게 양호했다. ALCANZA임상시험에서 나타난 안전성 프로필은 ‘애드세트리스’의 기존 처방 정보와 대체로 일치했다.
이 임상시험 결과의 초록은 2016년12월3~6일 미국 캘리포니아주 샌디에이고에서 개최되는 미국혈액학회(ASH) 연차총회에서 발표될 예정이다.
더크 휴브너(Dirk Huebner) 다케다제약 종양 치료사업부 수석의학이사(M.D.)는 “종료된 ALCANZA임상시험의 이 같은 주목할 만하고 임상적으로 의미 있는 결과는 ‘애드세트리스’개발 프로그램에서 중요한 이정표이다. 이 새 적응증이 규제당국의 승인을 받으면 CTCL 환자를 위한 새로운 치료 옵션이 될 것”이라며 “ORR4를 달성하는 1차 목표와 모든 주요 2차 목표에서 유의미한 향상을 보였을 뿐 아니라 관리가 가능한 안전성 프로필을 나타낸 데이터가 나와서 매우 기쁘다. 이러한 결과는 CD30발현 질환이 있는 환자를 위한 회사의 약속을 더욱 확고히 하는 것으로, 이러한 데이터를 세계 각국 규제 당국과 공유하게 되기를 기대한다”고 말했다.
클레이 시걸(Clay Siegall) 시애틀 제네틱스 사장 겸 최고경영자(CEO)는 “피부T세포 림프종은 체력을 저하시키고 외양을 해치며 고통이 심한 질환으로서 반응기간이 의미 있게 오래 지속되는 효과적인 치료 옵션이 더 많이 필요하다. 이번 임상은 피부T세포 림프종 환자를 대상으로 대조 환자군과 비교하여 평가한 최초의 무작위 3상 임상시험으로서 여기에 등록한 환자에 대한 ‘애드세트리스’의 사용이 긍정적인 효과가 있다는 것을 성공적으로 입증하여 매우 기쁘다”며 “오는 12월에 열리는 ASH연차총회에서 더 완벽한 ‘애드세트리스’ 임상 데이터를 발표할 것을 기대하며, 2017년 상반기에 이 적응증에 대해 보완적 생물학적 제제 품목허가 신청서(Biologics License Application)를 FDA에 제출할 예정”이라고 말했다.
3상 ALCANZA 임상시험 디자인
ALCANZA는 원발성 피부 이형성 대세포 림프종(pcALCL) 또는 균상식육종(MF)을 포함한 CD30발현 CTCL 환자를 대상으로 ‘애드세트리스’ 단독 요법을 사용한 환자군과 표준 치료제인 메토트렉세이트 또는 벡사로텐 중 연구원이 선택한 치료제를 투여한 환자군을 비교 평가한 무작위, 공개 라벨 3상 임상시험이다. 이 임상시험의 1차 목표는 글로벌 반응점수(Global Response Score)를 적용하여 ‘애드세트리스’ 투여 환자군의 ORR4를 대조 환자군의 것과 비교 평가하는 것이다. 주요 2차 목표는 완전 반응율, 무진행 생존율, 치료기간 중 증상 부담의 감소를 평가하는데 있다. 이 임상시험에는 전세계 50개 사이트에서131명의 환자가 등록했다. pcALCL환자는 이전에 최소 1회의 전신 또는 방사선 요법 치료를 받은 사람을 대상으로 하고 MF환자는 이전에 최소 1회의 전신 치료를 받은 사람을 대상으로 했다. 대상 환자들에게는 ‘애드세트리스’ 또는 연구원들이 선택한 표준 요법을 3주에 1회씩 약1년 동안 투여했다. 이 국제적 다센터 임상시험은 다케다제약의 운영 책임아래 북남미, 유럽 및 호주에서 실시됐다.
‘애드세트리스’는 FDA가 CTCL 중 가장 흔한 종양인 균상식육종(MF)의 치료를 위한 희귀의약품으로 지정했다. 또 ‘애드세트리스’는 유럽연합 집행위원회(EC)로부터 pcALCL 및 MF의 아류형을 포함한 CTCL치료를 위한 희귀의약품 지정을 받았다.
중요한 안전성 정보는 이 보도자료의 끝 부분에 있다.
피부T세포 림프종(CTCL) 개요
림프종은 림프계에서 발생하는 암종 그룹을 일컫는 총칭이다. 림프종은 크게 호지킨(Hodgkin) 림프종과 비(非) 호지킨 림프종 등 두 부류로 분류한다. 피부 림프종은 기본적으로 피부와 관련된 비 호지킨 림프종에 속한다. 피부림프종재단(Cutaneous Lymphoma Foundation)에 따르면 CTCL은 가장 흔한 형태의 피부 림프종으로서 일반적으로 적색의 비늘 모양이나 때로는 습진 또는 만성 피부염 비슷하게 피부에 두꺼운 딱지가 생긴다. 제한적인 피부 이환이 진행되면 가려움증과 감염증을 동반한 종양이 형성되고 궤양과 박리(벗겨짐)가 생길 수 있다. 이 질환이 림프절, 말초혈관 및 내장과 연관되면 진행된 단계로 본다. 발표된 자료에 따르면 CTCL환자의 약50%에서 피부 병변인 CD30이 발현한다.
CTCL의 사전 전신적 표준 치료 방법은 피부에 대한 직접 요법, 방사선 및 전신 요법 등이 있다. 현재 승인된 전신 요법은 완전 반응율이 낮으면서 객관적 반응율이 30~45%인 것으로 나타났다.
애드세트리스(ADCETRIS) 개요
애드세트리스(ADCETRIS)는 현재 70여 개 임상을 통해 광범위한 평가가 진행되고 있다. 이 중에는 ALCANZA 임상3상 시험과 ECHELON-1(최전선 전형적 호지킨 림프종), ECHELON-2(최전선 성숙 T세포 림프종) 등 임상3상 시험 2건과 함께 B세포 림프종을 포함, 추가적인 CD-30 발현 악성종양 유형 관련 시험 다수가 포함돼 있다.
애드세트리스(ADCETRIS: 브렌툭시맙 베도틴)는 효소 절단성 링커에 의해 미세소관차단제 MMAE(monomethyl auristatin E)와 결합된 항-CD30 단일클론 항체로 구성됐으며 시애틀 제네틱스의 특허 기술로 만들어졌다. ADC는 링커 시스템을 채용해 혈류 내에서 안정적으로 존재하나 CD30 발현 종양세포로 내재화돼 MMAE를 방출한다.
정맥주사용 애드세트리스는 FDA로부터 다음의 세 가지 적응증에 대한 승인을 획득했다.
(1) 전형적 호지킨 림프종 환자 중 자가 조혈모세포 이식(auto-HSCT)에 실패한 이후 또는 auto-HSCT 부적합 환자로 이전에 최소 2회의 복합화학요법에 실패한 환자 치료를 위한 일반 승인
(2) 전형적 호지킨 림프종 환자로 자가조혈모 세포 이식 공고요법 이후 재발이나 진행 위험이 높은 환자 치료를 위한 일반 승인
(3) 이전에 최소 1회의 복합 화학요법에 실패한 sALCL 환자 치료를 위한 신속 승인
sALCL 적응증은 전체반응률에 기반한 신속 승인에 따라 승인됐다. sALCL 적응증에 대한 지속 승인은 확증 임상시험의 임상적 효용 검증 및 기술에 달려있다. 캐나다 연방보건부(Health Canada)는 재발성 또는 불응성 호지킨 림프종 및 sALCL에 대해 조건부로 애드세트리스 허가를 부여했다.
애드세트리스는 2012년 10월 유럽연합 집행위원회(EC)로부터 다음의 2가지 적응증에 대해 조건부 판매 허가를 획득했다.
(1) 재발성 또는 불응성 CD30 양성 호지킨 림프종 성인 환자로 ASCT 이후 또는 ASCT나 복합제제 화학요법 치료대상이 아닌 경우에 최소 2회의 치료를 받은 후
(2) 재발성 또는 불응성 sALCL 성인 환자 치료
애드세트리스는 60여 개국 규제당국으로부터 판매 허가를 획득했다.
EC는 2016년 6월 애드세트리스에 대한 현재의 조건부 승인을 연장했으며 애드세트리스를 CD30 양성 호지킨 림프종 성인 환자 가운데 ASCT 후 재발 또는 진행 위험이 높아진 환자 치료제로 승인했다. 아래 안전성 정보를 확인하기 바란다.
시애틀 제네틱스와 다케다는 애드세트리스를 공동 개발하고 있다. 양사의 업무 협력 협약에 따라 시애틀 제네틱스는 미국과 캐나다의 애드세트리스 판매권을 가지며 다케다는 그 외 국가에서 애드세트리스를 판매할 권한을 갖는다. 시애틀 제네틱스와 다케다는 애드세트리스의 50:50 비율로 공동 개발 비용을 부담하고 있다. 단 일본에서는 다케다가 개발 비용 전액을 댄다.
다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited) 개요
다케다제약은 과학을 삶에 변화를 주는 의약품으로 구현하여 환자에게 보다 나은 건강과 더 밝은 미래를 가져다 주기 위해 최선을 다 하고 있는 연구개발 기반의 글로벌 제약회사이다. 다케다는 종양학, 위장병학, 중추신경계 치료분야에 연구 노력을 쏟고 있다. 또한 후기 백신 후보뿐만 아니라 특수심혈관질환 분야에도 특별한 개발 프로그램을 보유하고 있다. 다케다는 사내 및 파트너들과의 연구개발을 통해 혁신의 선두의 자리를 지키고 있다. 신규 혁신 제품은 신흥 시장에서뿐만 아니라 특히 종양학과 위장병학에서도 다케다의 성장을 견인하고 있다. 3만 명 이상의 다케다 직원들이 환자의 삶의 질을 향상시키기 위해 최선을 다 하고 있으며 70여 국가에서 헬스케어 파트너들과 사업을 진행하고 있다. 자세한 정보는 http://betterhealth.takeda.com/ 에서 확인할 수 있다.
다케다제약에 관한 추가 정보는 자사 웹사이트(www.takeda.com)에서, 다케다제약의 글로벌 종양 사업 부문 브랜드인 다케다 종양사업(Takeda Oncology)에 관한 추가 정보는 웹사이트(www.takedaoncology.com)에서 확인할 수 있다.
시애틀 제네틱스(Seattle Genetics) 개요
시애틀 제네틱스(Seattle Genetics)는 암 치료를 위해 새로운 항체 기반 요법을 개발하고 상용화하는 혁신적인 생명공학 기업이다. 이 회사가 시장을 선도하고 있는 항체-약물 결합체(ADC) 기술은 항체가 세포 사멸 물질을 암 세포를 표적으로 직접 작용하도록 한다. 시애틀 제네틱스의 주요 제품으로 다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited)과 협력 중인 ‘애드세트리스’(성분명: 브렌툭시맙 베도틴)는 최초의 새로운 ADC로 전 세계 60여 개국에서 재발성 전형적 호지킨 림프종(HL)과 재발성 전신역형성대세포 림프종(sALCL)에 대해 허가를 획득했다. 이와 함께 시애틀 제네틱스는 현재 임상 3상 단계의 ADC로 급성 골수성 백혈병 치료를 겨냥한 바다스툭시맙 탈리린(vadastuximab talirine)(SGN-CD33A; 33A)도 개발하고 있다. 미국 워싱턴 주 보셀에 본사를 둔 이 회사는 지대한 미충족 의료 수요에 대응하고 환자 치료 결과를 개선하기 위해 설계된 지대한 혈액 암과 고형 종양에 대한 막강한 혁신 치료제 파이프라인을 개발하고 있다. 시애틀 제네틱스는 애브비(AbbVie), 아스텔라스(Astellas), 바이엘(Bayer), 제네텍(Genentech), 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline), 화이자(Pfizer) 등 다수 기업과 자사의 ADC 특허 기술에 대한 협력을 진행 중이다. 자세한 사항은 웹사이트(www.seattlegenetics.com)에서 찾아볼 수 있다.
애드세트리스(브렌툭시맙 베도틴) 미국 중요 안전성 정보
돌출 주의문(BOXED WARNING)
진행성 다초점 뇌백질증(PML): 애드세트리스를 투여하는 환자에게서 PML및 사망을 초래하는 JC 바이러스 감염이 발생할 수 있다.
약물금기사항
애드세트리스와 블레오마이신의 병용은 폐독성(간질 침윤 및/또는 염증)을 유발할 수 있어 금지되어 있다.
경고 및 주의사항
· 말초 신경병증(Peripheral neuropathy): 애드세트리스 치료는 주로 감각적인 말초 신경병증을 유발할 수 있다. 말초 운동 신경병증 사례가 보고되기도 했다. 애드세트리스로 유발된 말초 신경병증은 가역적이다. 감각 저하, 감각 과민, 감각 이상, 불편, 작열감, 신경병증 통증 또는 쇠약 등의 신경병증 증상에 대해 환자를 모니터링하고 필요에 따라 용량을 조절해야 한다.
· 아나필락시스 및 주입 부작용: 애드세트리스 투여로 아나필락시스를 포함한 주입 관련 부작용이 발생했다. 약물 투여 시 환자를 면밀히 주시해야 한다. 주입 부작용이 발생하면 주입을 일시 중단하고 적절한 의학적 조치를 취해야 한다. 아나필락시스가 발생하면 투여를 즉시 영구적으로 중단하고 적절한 의학적 치료를 시행해야 한다. 이전에 주입 관련 반응을 경험한 환자는 이후 애드세트리스 투여 전 미리 필요한 약물 처치를 받아야 한다. 사전 투여 약물에는 아세트아미노펜, 항히스타민제, 코르티코스테로이드 등이 있다.
· 혈액 독성: 애드세트리스 투여 시 지속적인(1주 이상) 중증 호중구 감소증과 3등급 또는 4등급의 혈소판 감소증 또는 빈혈이 발생할 수 있다. 열성 호중구 감소증도 보고됐다. 각 용량을 투여하기 앞서 전혈구수를 측정하고 3등급 또는 4등급 혈소판 감소증 환자의 경우 전혈구수 검사를 더 자주 실시해야 한다. 발열이 있는 환자는 보다 면밀한 모니터링이 필요하다. 3등급 또는 4등급의 호중구 감소증이 진행될 경우 투여 연기, 투여량 경감, 투여 중단 또는 이후 투여 시 G-CSF 예방치료를 고려해야 한다.
· 중대한 감염 및 기회감염: 애드세트리스로 치료받은 환자에게서 폐렴, 균혈증, 패혈증/패혈성 쇼크(사망 초래 경우 포함)가 보고된 바 있다. 환자 치료 시 박테리아성, 진균성, 바이러스성 감염 발생을 면밀히 주시해야 한다.
· 종양용해증후군(TLS): 급속하게 증식되는 종양 환자 및 종양 부담이 높은 환자를 면밀히 모니터링해야 한다.
· 중증 신장애 독성 증가: 중증 신장애 환자에서 정상 신기능 환자에 비해 3등급 이상의 이상반응과 사망 빈도가 높게 나타났다. 중증 신장애 환자에 대해서는 애드세트리스 사용을 금해야 한다.
· 중등도 또는 중증 간장애 독성 증가: 중등도 또는 중증 간장애 환자에서 정상 간기능 환자에 비해 3등급 이상의 이상반응과 사망 빈도가 높게 나타났다. 중등도 또는 중증 간장애 환자에 대해서는 애드세트리스 사용을 금해야 한다.
· 간독성: 애드세트리스 투여 시 사망을 포함한 심각한 간 독성 사례가 발생했다. 사례는 전이효소 및/또는 빌리루빈 증가를 포함해 간세포성 손상과 일치했으며 애드세트리스 최초 투여 또는 재투여 후 나타났다. 기존의 간질환, 간효소 수치 상승, 병용 약품도 위험을 높일 수 있다. 간효소와 빌리루빈을 면밀히 모니터해야 한다. 간독성이 새로 나타났거나 악화됐거나 재발한 환자는 애드세트리스 연기, 투여량 조정 또는 중단이 필요할 수 있다.
· 진행성 다병소성 백질뇌병(PML): 애드세트리스 치료 환자에서 PML과 사망을 초래한 JC 바이러스 감염이 보고됐다. 증상의 최초 발생은 애드세트리스 요법 개시 후 다양한 시기에 나타났으며 일부 경우 최초 노출 후 3개월 이내에 발생했다. 애드세트리스 치료 외에 기타 가능한 원인 요인으로는 면역억제를 유발할 수 있는 이전의 치료와 내재 질환이 포함된다. 새로 중앙 신경계 이상 징후나 증상이 발현된 환자에 대해서는 PML 진단을 고려해야 한다. PML이 의심될 경우 애드세트리스 투여를 일시 유보하고 PML이 확진될 경우 애드세트리스 투여를 영구적으로 중단해야 한다.
· 폐독성: 폐렴, 간질성 폐질환, 급성 호흡곤란 증후군을 포함한 비감염성 폐독성이 보고됐으며 일부 치명적 사례도 나타났다. 기침과 호흡곤란을 포함한 폐독성 징후와 증상을 면밀히 모니터링해야 한다. 폐 증상이 새로 나타나거나 악화될 경우 평가 도중과 증상이 개선될 떄까지 애드세트리스 투여를 유보해야 한다.
· 중증 피부 반응: 애드세트리스 투여시 스티븐스-존스 신드롬(SJS)과 독성표피괴사융해(TEN)가 보고됐다. 일부 치명적 사례도 나타났다. SJS나 TEN이 발생할 경우 애드세트리스 투여를 중단하고 적절한 치료를 해야 한다.
· 위장관(GI) 합병증: 애드세트리스 치료 환자에게서 천공, 출혈, 미란, 궤양, 장폐색, 장염, 호중구 감소증, 장폐색증 등 치명적이고 심각한 GI 합병증이 보고됐다. 기존 GI에 림프종이 더해질 경우 천공의 위험성이 높아질 수 있다. GI 증상이 새로 나타나거나 악화될 경우 신속한 진단 평가와 적절한 치료가 이뤄져야 한다.
· 태아 독성: 동물 실험에서 나타난 기전에 근거해 애드세트리스는 임신부에게 투여될 경우 태아에게 치명적 피해를 입힐 수 있다. 가임 여성은 애드세트리스 치료 기간 중 임신을 피해야 하며 애드세트리스 최종 투여 후 최소 6개월간 피임을 해야 한다.
이상 반응
애드세트리스 단독요법에 대해 재발성 전형적 HL 및 sALCL 환자 160명을 대상으로 수행된 2건의 무대조 단일 임상시험에서 인과 관계와 상관 없이 가장 흔하게 나타난 이상 반응(20% 이상)은 호중구 감소증, 말초 감각 신경장애, 피로, 오심, 빈혈, 상기도 감염, 설사, 발열, 발진, 혈소판 감소증, 기침, 구토 등이었다.
자가 조혈모세포이식 이후 재발 또는 진행 위험이 높은 전형적 HL 환자 329명을 대상으로 수행된 위약 대조군 시험에서 애드세트리스 치료군(167명)에 속한 환자에게 인과 관계와 상관 없이 가장 흔하게 나타난 이상 반응(20% 이상)은 호중구 감소증, 말초 감각 신경병증, 혈소판 감소증, 빈혈, 상기도 감염, 피로, 말초 운동 신경병증, 오심, 기침, 설사 등이었다.
약물 상호작용
강력한 CYP344 저해제나 유도제 또는 P-gp와 병용 시 MMAE 방출에 영향을 줄 가능성이 있다.
특정 인구집단의 약물 사용
중등도 또는 중증 간장애나 중증 신장애 환자에서 MMAE 노출과 이상반응이 증가했다. 사용을 피해야 한다.
가임 여성은 애드세트리스 투여 기간과 애드세트리스 최종 투여 이후 최소 6개월 동안 피임이 권고된다.
가임 여성을 성적 파트너로 둔 남성은 애드세트리스 치료 기간과 애드세트리스 최종 투여 이후 최소 6개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 권고된다.
환자는 임신 사실을 즉각 보고하고 애드세트리스 투여 중 수유를 피하도록 권고된다.
돌출 경고를 포함한 이 밖의 중요 안전성 정보는 웹사이트(www.seattlegenetics.com 또는www.ADCETRIS.com)에 게재된 미국 처방정보 전문에서 찾아볼 수 있다.
애드세트리스(브렌툭시맙 베도틴) 글로벌 중요 안전성 정보
유효 성분: 브렌툭시맙 베도틴(brentuximab vedotin)
처방 전 제품특성요약(Summary of Product Characteristics, 약칭 SmPC)을 참조한다.
적응증
애드세트리스는 재발성 또는 불응성(r/r) CD30 양성 호지킨림프종(HL) 성인 환자 치료에 적용할 수 있다.
1. 자가 조혈모세포이식(ASCT) 이후 또는
2. ASCT나 다제 화학요법을 치료 옵션으로 사용할 수 없는 경우, 최소 2회의 사전 치료 이후
애드세트리스는 CD30+ 호지킨 림프종 성인 환자로 ASCT 이수 재발 또는 진행 위험이 높아진 환자에 대해 적응증이 승인됐다.
애드세트리스는 재발성 또는 불응성(r/r) sALCL 성인 환자 치료에 적용할 수 있다.
안전성에 관한 중요 정보
사용 금지
‘애드세트리스’는 브렌툭시맙베도틴과 그 첨가제에 과민성이 있는 환자에게는 사용할 수 없다. 또 블레오마이신(bleomycin)과 ‘애드세트리스’를 병용하면 폐독성을 일으킬 수 있으므로 사용해서는 안 된다.
특별 경고 및 주의사항
진행성 다초점 백질뇌병증(PML): ‘애드세트리스’로 치료한 환자는 존 커닝햄 바이러스(John Cunningham virus, 이하 JCV)가 재활성화 되어 진행성 다초점 백질뇌병증(PML) 및 사망을 초래할 수 있다. 이전에 여러 가지 화학요법 치료를 받은 후에 ‘애드세트리스’로 치료한 환자에서 PML이 발생한 것으로 보고됐다.
환자들은 PML을 시사할 수 있는 신경적이거나 인식적 또는 행동적인 징후 또는 증상이 새로 나타나는지 아니면 악화되는지를 면밀히 주시해야 한다. PML여부를 평가하는 바람직한 방법은 신경학적 상담, 뇌의 가돌리늄(gadolinium) 강화 자기공명영상(MRI)촬영, 중합효소 연쇄반응이나 JCV증거가 있는 뇌의 생체검사를 통한 뇌척수액의 JCV DNA분석 등이다. PML이 의심되는 경우에는 ‘애드세트리스’의 투여를 중지해야 하며 PML이 확진되면 이의 사용을 영구히 중단해야 한다.
췌장염: ‘애드세트리스’로 치료받은 환자에서 급성 췌장염 발병 사례가 관찰됐으며 사망에 이른 경우도 보고됐다. 환자들은 급성 췌장염을 시사할 수도 있는 복통이 새로 발생하거나 악화되는 지 여부를 면밀히 주시해야 한다. 환자 평가 방법은 신체검사, 혈청 아밀레이스와 혈청 리파제의 실험실 평가와 초음파 및 다른 적절한 진찰 수단을 통한 복부 촬영 등이 있다. 췌장염이 확진될 경우에는 ‘애드세트리스’의 투여를 중단해야 한다.
폐중독: ‘애드세트리스’ 투여 환자에게서 일부 사망을 포함한 폐중독이 발생한 사례가 보고됐다. ‘애드세트리스’와 폐중독의 원인적 연관성은 확실히 밝혀지지 않았지만 폐중독 위험성을 배제할 수 없다. 폐 증상이 새로 나타나거나 악화된 경우 신속한 평가와 치료가 이뤄져야 한다.
중대한 감염 및 기회감염: 애드세트리스 투여 환자에게서 폐렴, 포도상구균성 균혈증, 패혈증/패혈성 쇼크(사망 초래 경우 포함), 대상포진 등 중대한 감염과 사람폐표자충 폐렴, 구강칸디다증과 같은 기회감염이 보고된 바 있다. 치료 중인 환자에 대해서는 잠재적인 중대한 감염 및 기회감염 발생을 주의 깊게 살펴야 한다.
주입관련 부작용: ‘애드세트리스’ 투여 환자에게서 즉각적 및 지연된 주입 관련 부작용(Infusion-related reactions (IRR))과 아나필라식스가 발생한 것으로 보고됐다. 환자들은 약물을 주입하는 동안과 주입 후에 면밀히 주시해야 한다. 만일 아나필라식스가 발생할 경우 ‘애드세트리스’ 투여를 즉시 그리고 영구히 중단하고 적절한 약물 요법을 사용해야 한다. 주입 관련 부작용이 발생하면 주입을 중지하고 적절한 의료 관리를 시행해야 한다. 증상이 해소되면 먼저 보다 느린 속도로 주입을 재개할 수 있다. 과거 주입 관련 부작용이 있었던 환자는 주입 전에 필요한 약물을 투여해야 한다. 주입 관련 부작용은 애드세트리스 항체를 보유한 환자에게서 더 자주 발생하고 더 심각하다.
종양 용해 증후군(Tumor lysis syndrome, TLS): 애드세트리스 투여 환자에게서 TLS가 보고됐다. 급속하게 증식되는 종양 환자 및 종양 위험이 높은 환자는 TLS의 위험이 있으므로 환자를 면밀히 모니터링하고 필요에 따라 최적의 의학적 처치를 시행해야 한다.
말초신경병증(Peripheral neuropathy, PN): 애드세트리스 치료는 감각 및 운동과 관련된 PN을 유발할 수 있다. 애드세트리스로 인해 유발된 말초신경병증(PN)은 일반적으로 날이 갈수록 누증된다. 감각 저하, 감각 과민, 감각 이상, 불편감, 작열감, 신경병증 통증 또는 쇠약 등 환자의 PN 증상 여부를 모니터링 해야 한다. PN이 새로 발생하거나 악화된 환자는 애드세트리스 투여 보류 및 용량 감소, 중단이 필요할 수 있다.
혈액독성: 애드세트리스 치료로 3 등급 또는 4등급 빈혈, 혈소판 감소증, 1주일 이상 지속되는 3 등급 또는 4등급 신경병증이 발생할 수 있다. 각 용량 투여에 앞서 전혈구수를 검사해야 한다.
열성 호중구 감소증: 열성 호중구 감소증이 보고된 바 있다. 환자의 발열 여부를 면밀히 주시해야 하며 필요에 따라 최적의 의학적 처치를 실시해야 한다.
스티븐스-존슨 증후군(SJS): 애드세트리스 투여 환자에서 스티븐스-존슨 증후군(SJS) 및 독성 표피 괴사융해(TEN)가 보고됐다. 사망에 이른 사례도 보고됐다. SJS나 TEN이 발생하면 ‘애드세트리스’ 투여를 중단하고 적절한 약물 요법을 사용해야 한다.
위장 합병증(Gastrointestinal (GI) Complications): 일부 치명적 결과를 초래할 수 있는 GI 합병증으로는 장폐색, 장폐색증, 장염, 호중구성 장염, 미란, 궤양, 천공, 출혈 등이 보고됐다. 위장 합병증 증상이 새로 나타나거나 악화될 경우 신속한 평가를 거쳐 적절한 치료가 이뤄져야 한다.
간독성: 알라닌 아미노기 전달효소(ALT)와 아스파르트산 아미노기 전달효소(AST)가 상승한 것으로 보고됐다. 사망을 포함한 심각한 간독성 사례도 발생했다. 치료 시작에 앞서 간 기능 검사를 해야 하며 애드세트리스 투여 환자는 정기적으로 간 기능을 모니터링해야 한다. 간독성을 겪은 환자는 애드세트리스 투여 보류, 용량 조절 또는 투여 중단이 필요할 수 있다.
고혈당증: 당뇨증 전력이 있거나 없던 환자로 체질량지수(BMI)가 증가한 환자 대상의 임상시험에서 고혈당증이 보고됐다. 고혈당증이 나타난 모든 환자는 혈당을 면밀히 모니터링해야 한다. 당뇨 치료제를 적절하게 투여해야 한다.
신장애 및 간장애: 신장애 및 간장애 환자들의 치료 경험은 제한되어 있다. 현재 입수 가능한 데이터에 따르면 MMAE(미세소관 차단제) 청소율은 중증 신장애, 간장애 및 낮은 혈청 알부민 농도에 의해 영향을 받을 수 있는 것으로 나타났다. 간장애나 중증 신장 장애 환자에 대한 권장 개시 용량은 kg 당 1.2 mg으로 3주마다 30분에 걸쳐 정맥 투여할 것을 권한다. 장이나 간 장애 환자에 대해서는 이상 반응을 면밀히 주시해야 한다.
부형제의 나트륨 함량: 이 약품은1회 투여량 당 최대 2.1mmol(또는47mg)의 나트륨을 함유하고 있다. 저염식 환자에 대해서는 이를 고려해야 한다.
상호작용
강력한 CYP3A4억제제 및 P-gp와 애드세트리스를 동시 투여하는 환자들은 백혈구 감소증 위험이 높아질 수 있으며 면밀한 모니터링이 필요하다. 애드세트리스를 CYP3A4유도체와 동시에 투여했을 때 애드세트리스의 혈장 노출이 변화하지 않았으나 분석 가능한 MMAE대사물질의 혈중 농도를 낮추는 것으로 보인다. 애드세트리스가 CYP3A4효소로 대사되는 약물에 대한 노출에는 영향을 주지 않을 것으로 보인다.
임신: 가임 여성은 ‘애드세트리스’로 치료하는 동안과 치료 후 6개월이 될 때까지 두 가지의 효과적인 피임 방법을 사용해야 한다. 동물을 대상으로 한 임상연구에서는 임신 독성이 나타났지만 임신 여성이 ‘애드세트리스’를 사용한 데 대한 데이터는 없다. 산모가 보는 혜택이 태아에 대한 잠재적 위험성을 능가하지 않는 한 임신 기간 동안은 ‘애드세트리스’를 사용해서는 안 된다. 임신 여성이 치료가 필요할 경우에는 그것이 태아에 대해 위험성이 있을 수 있다는 점을 분명히 알려야 한다.
수유(모유 수유): ‘애드세트리스’나 그 대사 물질이 모유로 분비되는지 여부에 대한 데이터가 없기 때문에 신생아/유아에 대한 위험성을 배제할 수 없다. 잠재적 위험을 감안해 수유 중단 또는 애드세트리스 요법 중단/삼가 여부를 결정해야 한다.
생식력: 비임상 연구에서 ‘애드세트리스’로 치료하면 고환 독성이 있는 것으로 나타났기 때문에 남성의 생식력에 영향을 미칠 수 있다. 이 약물을 사용하는 남성은 치료 기간 동안과 마지막 투여가 끝난 후 6개월이 될 때까지 아버지가 되지 말 것을 권한다.
부작용
심각한 약물 부작용으로는 폐렴, 급성 호흡 곤란증후군, 두통, 백혈구 감소증, 혈소판 감소증, 변비, 설사, 구토, 오심, 발열, 말초 운동신경병증, 말초 감각 신경병증, 고혈당증, 탈수초성 다발성 신경병증, 종양 용해 증후군 및 스티븐스-존스(Stevens-Johnson) 증후군이 있다.
애드세트리스 임상 연구에서 나타난 매우 흔한 부작용(10명 중 1명 이상) 으로는 감염, 상기도 감염, 호중구 감소증, PN(감각 및 운동), 기침, 호흡곤란, 설사, 구역, 구토, 변비, 복통, 탈모, 소양증, 근육통, 관절통, 피로, 오한, 발열, 주입관련 반응, 체중 감소 등이 있다. 흔한 부작용(100명 중 1명 이상~열명 중 1명 미만)으로는 패혈증/패혈성 쇼크, 대상포진, 폐렴, 단순 포진, 빈혈, 혈소판 감소증, 고혈당증, 현기증, 탈수초성 다발성 신경병증, ALT/AST 상승, 발진, 요통 등이 나타났다.
시애틀 제네틱스 미래예측 진술
이 보도자료의 특정 진술은, 무엇보다도, ‘애드세트리스’(브렌툭시맙 베도틴)의 치료 잠재력, 발표될 예정인 ALCANZA임상시험 데이터 및 FDA와 기타 다른 나라 규제 당국의 승인을 얻기 위한 보완적 승인 신청서 제출 계획과 관련된 미래 예측 진술이다. 실제 결과나 진행 상황은 이러한 미래예측 진술에 예측 또는 암시된 내용과 상당히 다를 수 있다. 이러한 차이를 야기할 수 있는 요인에는 피부T세포 림프종(CTCL)환자를 대상으로 한 ALCANZA임상시험에서 안전성 및/또는 효능 결과를 발표하기에 불충분하거나 또는 미국이나 다른 나라에서 시판 허가를 받기에 불충분하여 회사가 시판 승인 신청서를 수정해야 하거나 신청서가 거부되거나 또는 지연될 가능성 등이 있다. 또 FDA나 기타 규제기관과 협의한 결과 승인신청 계획이 변경될 수도 있다.
시애틀 제네틱스가 직면한 위험과 불확실성에 관한 자세한 정보는 회사가 미국 증권거래위원회(SEC)에 제출한 10-Q 양식의 최신 분기보고서(2916년 3월31일 마감 분기)의 ‘위험 요인’(Risk Factors) 제하 내용에서 찾아볼 수 있다. 시애틀 제네틱스는 새로운 정보, 미래 사건이나 그 밖의 사유가 발생하더라도 그 어떤 미래예측 진술도 업데이트 또는 개정할 의도나 책임이 없음을 분명히 밝힌다.
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3월 4일 10:49
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1월 31일 13:12