다케다제약, 곧 개최되는 의학 학술회의서 확대된 암치료제 포트폴리오 발표
다케다, 미국임상종양학회(ASCO) 연례회의, 유럽혈액학회(EHA)학술대회, 국제 악성림프종 학술회의(ICML)에서 데이터를 공유
발표되는 데이터는 광범위한 암 환자들의 미충족 수요를 충족시키겠다는 다케다의 사명을 강조
다케다제약은 올해 학술회의에서 혈액암 환자들을 위한 지속적인 노력과 고형종양 치료를 위한 표적 치료제와 파이프라인 자산을 최근 새로 추가하여 확대된 포트폴리오의 주요 사항을 발표할 예정이다.
크리스토프 비앙키(Christophe Bianchi) 다케다제약 종양치료제 사업부문 사장은 “다케다 종양치료제 사업부문이 다가오는 이들 학술회의에서 발표에 참여하는 것은 암환자들에게 혁신 제품을 제공하기 위한 회사의 끊임없는 노력을 입증하는 것”이라며 “회사는 이들 학술회의에서 발표하는 데이터를 통해 ‘알룬브릭’(ALUNBRIG™, 브리가티닙)이 최근 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 치료제로 승인됨으로써 혈액암과 고형종양 치료제가 모두 포함된 포트폴리오의 깊이와 폭을 강조하고 암 정복을 위한 회사의 목표에 한발 더 다가갔음을 보여줄 것”이라고 말했다.
다케다제약은 미국임상종양학회(ASCO)회의에서 미국 식약청(FDA)으로부터 질환이 진행되었거나 크리조티닙(crizotinib)에 내성이 없는 역형성 림프종 키나아제(ALK) 양성 전이성 NSCLC 환자 치료제로 최근 가속승인(Accelerated Approval)받은 ‘알룬브릭’에 대한 2상 임상시험인 ALTA(ALK in Lung Cancer Trial of AP26113)에서 확보된 환자가 보고한 결과 및 삶의 질 관련 연구결과를 발표할 예정이다. 전이성 NSCLC환자 약2~8%의 ALK세포에 전위가 있는 것으로 나타났다. 이 회의에서는 ALK혈장 돌연변이 상태에 따른 크리조티닙 내성 ALK양성 NSCLC환자에 대한 의약품의 작용을 분석한 결과도 발표할 예정이다.
미국임상종양학회(ASCO)와 유럽혈액학회(EHA) 회의에서는 다케다제약의 림프종, 다발성 골수종, 만성 골수성 백혈병을 포함한 다양한 혈액암 치료제에 대한 임상연구 결과가 발표될 예정이다. 또 이들 두 학술회의에서는 CD30양성 피부T-세포 림프종 환자를 대상으로 한 ‘애드세트리스’(ADCETRIS, 브렌툭시맙베도틴)의 3상 임상시험인 ALCANZA 임상 데이터도 발표될 것이다. 유럽혈액학회(EHA) 회의에서는 다발성 골수종으로 새로 진단된 환자를 대상으로 한 익사조밉(ixazomib)과 레날리도마이드(lenalidomide) 및 덱사메타존(dexamethasone)의 병용 치료 후 익사조밉 단독 유지요법을 사용하여 평가한 결과에 대한 두 차례의 구두 발표를 포함하여, 이러한 환자에 대한 ‘닌라로’(익사조밉)의 효능을 분석한 몇 건의 1상 및 2상 임상시험 결과도 보고될 예정이다. 또한 이들 두 학술회의에서는 과거 집중 치료 받은 만성 다발성 골수종 환자에 대한 ‘이클루시그’(ICLUSIG®, 포나티닙)의 2상 임상시험인 PACE의 5년 데이터의 주요 내용도 발표될 예정이다.
미국임상종양학회(ASCO)2017 회의에서 발표하기로 수락된 9건의 초록과 유럽혈액학회(EHA) 2017회의에서 발표하기로 되어 있는 초록 15건 중 중요한 것은 아래와 같다.
미국임상종양학회(ASCO) 2017연례회의
애드세트리스(ADCETRIS, 브렌툭시맙 베도틴):
· 3상 ALCANZA 임상시험에서 브렌툭시맙 베도틴을 투여한 피부T세포 림프종 환자의 CD30발현 대 의사의 선택 결과(Outcomes by CD30 Expression in Patients with CTCL Receiving Brentuximab Vedotin [BV] vs Physician's Choice [PC] in the Phase 3 ALCANZA Study). 초록7517. 6월5일(월), 오전8:00~11:30, A홀 (토론 세션 오후1:15~2:30, E354b).
알룬브릭(ALUNBRIG, 브리가티닙):
· ALK혈장 돌연변이 상태에 따른 크리조티닙 내성 ALK양성 NSCLC 환자에 대한 브리가티닙의 작용(Activity of Brigatinib [BRG] in Crizotinib[CRZ]-Resistant ALK+ NSCLC Patients [Pts] According to ALK Plasma Mutation Status). 초록9065. 6월3일(토), 오전8:00~11:30, A홀.
· 진행된 ALK 양성 NSCLC 환자를 대상으로 한 브리가티닙의 무작위 배정 2상 임상시험인 ALTA에서 환자가 보고한 결과 및 삶의 질 평가(Patient-reported Outcomes and Quality of Life in ALTA, the Randomized Phase 2 Study of Brigatinib [BRG] in Advanced ALK+ Non-small Cell Lung Cancer [NSCLC]). 초록9066. 6월3일(토), 오전 8:00~11:30, A홀.
이클루시그(ICLUSIG, 포나티닙):
· 과거 집중 치료 받은 만성 골수성 백혈병 환자를 대상으로 포나티닙을 사용한 2상 임상시험인 PACE 의 5년 임상 결과(Five-year Results of the Ponatinib Phase 2 PACE Trial in Heavily Pretreated CP-CML Patients [Pts]). 초록7012. 6월5일(월), 오전 8:00~11:30, A홀 (토론 세션 오전 11:30~오후12:45, E354b).
제22회 유럽혈액학회(EHA) 학술대회
애드세트리스(ADCETRIS, 브렌툭시맙 베도틴):
· CD30양성 피부T-세포 림프종 환자를 대상으로 한 브렌툭시맙베도틴의 3상 임상시험인 ALCANZA 임상 또는 메토트렉세이트나 벡사로텐 중 의사의 선택: 필요한 치료 회수 분석(Phase 3 ALCANZA Study of Brentuximab Vedotin [BV] or Physician's Choice [PC] of Methotrexate [MTX] or Bexarotene [BEX] in CD30-positive Cutaneous T-cell Lymphoma [CTCL]: Number Needed to Treat Analysis). 초록P637. 6월24일(토), 오후5:30 ~ 7:00, 7홀.
닌라로(NINLARO, 익사조밉):
· 새로 진단된 다발성 골수종 환자를 대상으로 익사조밉, 레날리도마이드 및 덱사메타손을 주1회 병용한 후의 강력하고 오래 지속되는 반응: 줄기세포 이식술을 받지 않은 환자의 장기적 추적 연구(Deep and Durable Responses with Weekly Ixazomib, Lenalidomide and Dexamethasone in Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma: Long-term Follow-up of Patients Who Did Not Undergo SCT). 초록S408. 구두 발표. 6월24일(토) 오전 11:45~오후2:00, A홀.
· 새로 진단된 다발성 골수종 환자를 대상으로 익사조밉과 레날리도마이드 및 덱사메타손을 주2회 병용: 줄기세포 이식술을 받지 않은 환자의 장기적 추적 데이터(Twice-weekly Ixazomib Plus Lenalidomide-dexamethasone in Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma: Long-term Follow-up Data for Patients Who Did Not Undergo Stem Cell Transplantation [SCT]). 초록S780. 구두 발표. 6월25일(일) 오전8:15~8:30, D홀.
이클루시그(ICLUSIG, 포나티닙):
· 포나티닙에 대한 중추적 2상 임상시험의 5년 결과: 과거 집중 치료 받은 만성 골수성 백혈병 환자의 효능, 안전성 및 기준 분석(5-Yr Results from the Pivotal Phase 2 Ponatinib PACE Trial: Efficacy, Safety and Landmark Analysis in Heavily Pretreated Patients [Pts] with Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia [CP-CML]). 초록P603. 6월24일(토) 오후 5:30~7:00, 7홀.
자세한 정보는 ASCO(https://am.asco.org/program) 및 EHA(http://www.eha-2017.org/) 온라인 프로그램 참조. 국제 악성림프종 학술회의(ICML)에서 발표될 초록은 6월7일 공개될 예정이다.
‘애드세트리스’(ADCETRIS®, 브렌툭시맙베도틴)
‘애드세트리스’는 3건의 3상 임상시험, 현재 진행중인 고전적 호지킨 림프종 환자 1차 치료를 위한 ECHELON-1 임상시험, 진행중인 성숙 T세포 림프종 환자 1차 치료를 위한 ECHELON-2 임상시험 및 2017년 중반에 BLA(생물학적제제 품목허가) 보충 서류를 제출할 계획인 이미 완료된 피부T세포 림프종 환자 대상 ALCANZA 임상시험을 포함하여 70여 건의 임상시험을 통해 광범위하게 평가되고 있다.
‘애드세트리스’는 시애틀 제네틱스(Seattle Genetics)가 개발한 기술을 활용하여 항CD30단일클론항체를 효소 절단성 링커로 미세소관 와해 제제인 단메틸화 아우리스타틴E(MMAE)에 붙인 항체-약물 복합제(ADC) 이다. 항체-약물 복합제(ADC)는 혈류에서는 안정되지만 CD30양성 종양 세포 속으로 MMAE를 방출하도록 디자인된 링커 시스템을 채용한다.
‘애드세트리스’는 미국FDA로부터 다음 3가지 적응증에 대해 정맥 주사제로 승인 받았다: 즉, (1)자가 조혈모세포 이식술(auto-HSCT)에 실패한 고전적 호지킨 림프종 환자나 자가 조혈모세포 이식술이 적합하지 않아서 다제 항암화학요법 치료를 최소 2회 이상 받은 후에 실패한 고전적 호지킨 림프종 환자의 치료를 위한 정식 승인, (2) 자가 조혈모 세포 이식술 후 응고가 재발되거나 진행될 위험성이 높은 고전적 호지킨 림프종 환자의 치료를 위한 정식 승인, (3) 다제 항암화학요법 치료를 최소 1회 받고 실패한 전신 역형성 대세포 림프종(sALCL) 환자의 치료를 위한 가속 승인 등이다. 전신 역형성 대세포 림프종(sALCL)에 대한 적응증은 전반적인 반응률을 바탕으로 가속 승인 조건부로 승인됐다. sALCL적응증에 대한 승인은 확증적 임상시험을 통한 임상적 유용성의 입증과 서술 내용에 달려 있다. 캐나다 보건부(Health Canada)는 애드세트리스를 재발성 또는 난치성 호지킨 림프종 및 sALCL 치료를 위해 승인했다.
‘애드세트리스’(브렌툭시맙베도틴)는 유럽위원회(EC)로부터 다음 두 가지 적응증에 대해 2012년10월 조건부 마케팅 승인을 받았다: 즉, (1) 자가 줄기세포이식술(ASCT) 후 또는 ASCT나 다제 항암화학요법이 치료옵션이 아닌 경우 최소 두 가지 이상의 요법을 사전에 사용한 재발성 또는 난치성 CD30-양성 호지킨 림프종 성인 환자의 치료, (2) 재발성 또는 난치성 sALCL이 있는 성인 환자의 치료 등이다. EC는 ‘애드세트리스’에 대한 현재의 조건부 마케팅 승인을 연장하고 ASCT이후 재발 또는 진행 위험성이 커진 CD30양성 호지킨 림프종 성인 환자 치료를 위해 승인했다.
‘애드세트리스’는 66개국 규제 당국으로부터 재발성 또는 난치성 호지킨 림프종 및 sALCL 치료를 위한 마케팅 승인을 받았다. 아래 주요 안전성 정보 참조.
‘애드세트리스’는 시애틀 제네틱스와 다케다제약이 공동으로 개발하고 있다. 협업계약 조건에 따라 시애틀 제네틱스는 ‘애드세트리스’를 미국과 캐나다에서 상용화할 권리를 갖고 다케다제약은 세계의 나머지 지역에서 상용화할 권리를 갖는다. 시애틀 제네틱스와 다케다제약은 일본을 제외한 지역에서 ‘애드세트리스’의 개발 비용을 50:50 비율로 공동 분담하고 일본에서는 다케다제약이 단독으로 개발 비용을 부담한다.
‘애드세트리스’(브렌툭시맙베도틴)의 전세계적으로 중요한 안전성 정보
금기 사항
‘애드세트리스’는 브렌툭시맙베도틴과 그 첨가제에 과민증이 있는 환자에게 사용해서는 안 된다. 또한 ‘애드세트리스’와 블레오마이신(bleomycin)을 함께 사용하면 폐독성을 유발하므로 이들 두 약물을 병용해서는 안 된다.
특별 경고 및 주의 사항
진행성 다초점 백색질 뇌증(PML): ‘애드세트리스’로 치료받은 환자는 존 커닝햄 바이러스(JCV)가 재활성화 되어 PML이 발생하고 사망할 수 있다. 이전에 항암화학요법 치료를 여러 번 받은 후 ‘애드세트리스’로 치료한 환자에서 PML이 발생한 것으로 보고됐다.
환자의 신경 장애나 인식 또는 행동 장애 징후나 증상이 나타나거나 악화되면 PML 발생을 시사하는 것일 수 있으므로 면밀히 추적 관찰해야 한다. 바람직한 PML 평가 방식은 신경과 관련 상담, 뇌에 대한 가돌리늄(gadolinium)이 강화된 자기공명영상(MRI)검사, 중합효소 연쇄 반응이나 JCV증거가 있는 뇌 조직검사를 통한 뇌척수액에 대한 JCV DNA분석 등이다. PML의 발생이 의심되면 ‘애드세트리스’ 투약은 중단해야 하며 PML이 확실히 진단되면 영구히 사용을 중단해야 한다.
췌장염: ‘애드세트리스’로 치료한 환자에서 급성 췌장염이 발생한 것으로 관찰됐다. 치명적 결과가 보고된 일도 있다. 환자들은 급성 췌장염을 시사할 수 있는 복통이 새로 일어나거나 악화되는지를 면밀히 추적 관찰해야 한다. 환자 평가 방식은 신체 검사, 혈청 아밀라아제 및 혈청 리파제에 대한 실험실 평가, 초음파 검사 및 기타 적절한 진단 방법 등 복부 영상 촬영이다. 급성 췌장염 발생이 의심되면 ‘애드세트리스’ 투약을 중단해야 한다. 급성 췌장염 진단이 확인되면 ‘애드세트리스’의 사용을 중지해야 한다.
폐독성: ‘애드세트리스’로 치료한 환자에서 치명적 결과를 포함, 폐독성 발생이 보고됐다. ‘애드세트리스’와의 원인적 연관성이 있는 것으로 인정되지는 않았지만 폐독성 위험성이 배제된 것은 아니다. 폐 증상이 새로 나타나거나 악화되면 이 질환은 즉시 평가하고 적절히 치료되어야 한다.
중증 감염 및 기회 감염: ‘애드세트리스’로 치료한 환자에서 폐렴, 포도구균성 균혈증, 패혈증/패혈성 쇼크(치명적 결과 포함), 대상포진, 폐포 자충 폐렴, 구강 칸디다증 등 중증 감염이 보고됐다. 중증감염 및 기회 감염이 일어날 가능성이 있으므로 치료 중에 환자를 주의 깊게 추적 관찰해야 한다.
주입 관련 반응(IRR): ‘애드세트리스’ 주입 후 즉시 그리고 시간이 지난 후에 주입관련 반응(IRR)과 아나필락시스(anaphylaxis: 항원-항체 면역 반응이 원인이 되어 발생하는 급격한 전시 반응)이 나타났다. 이 약물을 주입하는 동안과 주입 후 환자들을 주의 깊게 추적 관찰해야 한다. 만일 아나필락시스가 발생하면 ‘애드세트리스’의 투여를 즉시 그리고 영구히 중지하고 적절한 의학적 요법을 사용해야 한다. 만일 IRR이 나타나면 주입을 중단하고 의학적으로 적절히 관리해야 한다. 증상이 해소된 후에는 더 느린 속도로 주입을 재개할 수 있다. 과거에 IRR 경험이 있는 환자는 주입하기 전에 미리 약물을 시험적으로 투여해 봐야 한다. ‘애드세트리스’에 대한 항체가 있는 환자는 IRR이 더 자주 그리고 더 심하게 나타난다.
종양 용해 증후군(TLS): ‘애드세트리스’를 사용한 환자에서 종양 용해 증후군(TLS)이 나타난 것으로 보고됐다. 종양이 빠르게 확산되고 종양 부담이 큰 환자는 TLS 위험성이 있다. 이러한 환자들은 면밀히 추적 관찰하고 최선의 의료 관행에 따라 관리해야 한다.
말초신경병증(PN): ‘애드세트리스’ 치료를 받으면 감각적이고 동작에 영향을 미치는 말초신경병증(PN)을 유발할 수 있다. ‘애드세트리스’로 인해 일어나는 PN은 대부분의 경우 누적되고 가역적이다. 환자들은 지각 감퇴, 지각 과민, 지각 이상, 신체적 불편, 작열감, 신경병증 통증 또는 무력감 등 PN증상이 나타나는 지를 추적 관찰해야 한다. PN증상이 새로 나타나거나 악화되는 환자는 ‘애드세트리스’ 사용을 지연시키거나 용량을 줄이거나 중단해야 할지 모른다.
혈액 독성: ‘애드세트리스’를 투여하면 3급 또는 4급의 빈혈, 혈소판 감소증, 오래 지속되는(1주일 또는 그 이상) 3급 또는 4급의 백혈구 감소증이 발생할 수 있다. 약물을 투여하기 전에 매번 혈구 수치를 추적 관찰해야 한다.
호중구 감소증: 호중구 감소증이 보고됐다. 환자들은 열이 나는지 면밀히 추적 관찰하고 호중구 감소증이 발생하면 최선의 의료 관행에 따라 관리해야 한다.
스티븐-존슨 증후군(SJS): ‘애드세트리스’ 사용 환자에서 스티븐-존슨 증후군(SJS)과 독성 표피 괴사융해(TEN)가 발생한 것으로 보고됐다. 치명적인 결과도 나온 것으로 보고됐다. 만일 SJS나 TEN이 발생하면 ‘애드세트리스’ 치료를 중단하고 적절히 치료해야 한다.
위장관(GI) 합병증: 장폐쇄증, 장폐색, 전(全)장염, 호중구 감소성 장염, 미란, 궤양, 천공, 출혈 등 일부 치명적인 증상을 포함한 위장관(GI) 합병증이 보고됐다. 위장관 증상이 새로 나타나거나 악화되면 즉시 평가하고 적절히 치료해야 한다.
간독성: 알라닌 아미노전달효소(ALT)와 아스파르트산 아미노전달효소(AST)가 상승한 것으로 보고됐다. 치명적 결과를 포함한 중증 간독성이 발생하기도 했다. ‘애드세트리스’로 치료를 시작하기 전에 간 기능을 검사하고 이를 사용하는 동안 환자를 정기적으로 추적 관찰해야 한다. 간독성이 나타나는 환자는 ‘애드세트리스’의 사용을 지연시키거나 용량을 조정하거나 사용을 중단해야 할 필요가 있다.
고혈당증: 당뇨병 병력이 있거나 없고 체질량지수(BMI)가 높아진 환자에게 약물을 시험 사용하는 동안 고혈당증이 나타난 것으로 보고됐다. 하지만 고혈당증이 나타나는 환자는 누구나 혈청 당도를 면밀히 추적 관찰해야 한다. 적절한 당뇨병 치료를 해야 한다.
신장 및 간기능 장애: 신장 및 간기능 장애를 경험한 환자는 제한적이다. 이용 가능한 데이터에 따르면 단메틸화 아우리스타틴E(MMAE) 청소율이 심한 신장 장애, 간기능 장애, 낮은 혈청 알부민 농도에 의해 영향을 받을 가능성이 있는 것으로 나타났다. 간기능 장애나 심한 신장 장애가 있는 환자에게는 시작 용량 1.2 mg/kg을 3주 마다 30분에 걸쳐 정맥 주사하는 것이 권장된다. 신장이나 간기능 장애가 있는 환자는 부작용이 나타나지 않는지 면밀히 추적 관찰해야 한다.
첨가제에 나트륨 함유: 이 의약품에는 1회 투여량 당 최대 2.1mmol(또는47 mg)의 나트륨이 함유되어 있다. 나트륨 섭취를 억제하는 환자에게는 이점을 고려해야 한다.
상호 작용
‘애드세트리스’와 함께 강력한 CYP3A4 및 P-gp 억제제를 사용하는 환자는 백혈구 감소증 위험성이 높아질 가능성이 있으므로 면밀히 추적 관찰해야 한다. ‘애드세트리스’와 CYP3A4유도제를 병용해도 ‘애드세트리스’의 혈장 노출을 변경하지 않지만 MMAE 대사물질의 혈장 농도를 측정 가능할 정도로 낮추는 것으로 나타났다. ‘애드세트리스’는 CYP3A4 효소로 대사되는 의약품에 대한 노출을 변경하지 않을 것으로 보인다.
임신: 가임 여성은 ‘애드세트리스’ 사용기간과 사용 후 6개월이 되기까지는 두 가지 효과적인 피임 방법을 사용해야 한다. 동물을 대상으로 한 연구에서는 생식 독성이 나타났지만 임신한 여성이 ‘애드세트리스’를 사용한 연구 데이터는 없다. 임신 기간 중에는 태아에 대한 잠재적 위험성 보다 임신 여성에 대한 유익성이 더 크지 않는 한 ‘애드세트리스’를 사용하면 안 된다. 임신 여성이 이 약물로 치료해야 할 경우는 태아에 대한 잠재적 위험성을 분명히 알려주어야 한다.
모유 수유: ‘애드세트리스’나 그 대사 물질이 모유에 배출되는지 여부에 대한 데이터가 없기 때문에 신생아/유아에 대한 위험성을 배제할 수 없다. 잠재적 위험성이 있으므로 모유 수유를 중단할 것인지 아니면 ‘애드세트리스’의 치료를 중단/자제할 것인지를 결정해야 한다.
생식력: ‘애드세트리스’는 비임상 연구에서 고환 독성을 야기하여 남성의 생식력을 변경시킬 가능성이 있는 것으로 나타났다. 이 약물로 치료받는 남성은 치료기간과 마지막 투약 후 최대 6개월 동안은 아버지가 되지 말 것을 권한다.
부작용
중증 부작용은 폐렴, 급성 호흡곤란 증후군, 두통, 백혈구 감소증, 혈소판 감소증, 변비, 설사, 구토, 메스꺼움, 발열, 말초 운동 신경병증, 말초 감각 신경병증, 고혈당증, 탈수초성 다발성 신경병증, 종양 용해 증후군, 스티븐스-존슨 증후군 등이다.
‘애드세트리스’의 임상시험에서 매우 흔하게 나타난 부작용(≥1/10)은 감염증, 상기도 감염증, 백혈구 감소증, 신경병증(감각성 및 운동성), 기침, 호흡 곤란, 설사, 메스꺼움, 구토, 변비, 복통, 탈모, 소양증, 근육통, 관절통, 피로, 오한, 발열, 주입 관련 반응, 체중 감소 등이다. 흔하게 나타난 부작용(≥1/100~<1/10)은 패혈증/패혈성 쇼크, 대상포진, 폐렴, 단순포진, 빈혈, 혈소판 감소증, 고혈당증, 어지럼증, 탈수초성 다발성 신경병증, 아스파르트산 아미노전이효소/알라닌 아미노전이효소(ALT/AST) 증가, 발진, 요통 등이다.
‘닌라로’(NINLAROTM, 익사조밉) 캡슐
‘닌라로’(NINLAROTM, 익사조밉)는 경구용 프로테아좀 억제제로서 연속적인 다발성 골수종 치료와 전신성 경쇄(AL) 아밀로이드증 치료 환경을 통해 임상연구가 진행되고 있다. 이 약물은 3상 임상시험을 실시하고 승인을 받은 최초 경구용 프로테아좀 억제제이다. ‘닌라로’는 미국FDA의 신속심사에 뒤이어 2015년11월 승인됐다. 미국에서 승인 받은 ‘닌라로’의 적응증은 레날리도마이드(lenalidomide) 및 덱사메타손(dexamethasone)과 병용하여 이전에 최소 1회 이상 치료 받은 일이 있는 다발성 골수종 환자 치료이다.
익사조밉은 미국과 유럽에서 2011년에 다발성 골수종 치료를 위한 희귀의약품으로, 그리고 2012년에는 역시 미국과 유럽에서 전신성 경쇄 아밀로이드증 치료를 위한 희귀의약품으로 지정됐다. 익사조밉은 2014년 미국FDA로부터 재발성 또는 난치 전신성 경쇄 아밀로이드증 치료를 위한 획기적 치료제(Breakthrough Therapy) 지위를 부여 받았다.
익사조밉의 종합 임상 개발 프로그램인 TOURMALINE은 전세계 다발성 골수종 환자와 그들을 치료하는 전문 의료인들을 위한 혁신적 치료제를 개발하겠다는 다케다제약의 지속적인 의지를 더욱 강화해 주고 있다. TOURMALINE은 주요 다발성 골수종 환자군을 대상으로 하는 4건의 임상과 1건의 경쇄 아밀로이드증 환자를 대상으로 하는 임상 등 5건의 임상시험으로 구성돼 있다.
· TOURMALINE-MM1은 재발성 및/또는 난치 다발성 골수종 환자를 대상으로 레날리도마이드와 덱사메타손을 익사조밉이나 위약과 병용하여 비교 연구하는 임상시험이다.
· TOURMALINE-MM2는 새로 진단받은 다발성 골수종 환자를 대상으로 레날리도마이드와 덱사메타손을 익사조밉이나 위약과 병용하여 비교 연구하는 임상시험이다.
· TOURMALINE-MM3은 유도요법과 자가 줄기세포 이식술(ASCT)을 받은 후에 다발성 골수종으로 새로 진단된 환자를 대상으로 익사조밉과 위약을 유지 요법으로 사용하고 비교 연구하는 임상시험이다.
· TOURMALINE-MM4는 자가 줄기세포 이식술을 받지 않은 다발성 골수종으로 새로 진단된 환자를 대상으로 익사조밉과 위약을 유지 요법으로 사용하고 비교 연구하는 임상시험이다; 이 임상시험은 현재 등록을 받고 있다.
· TOURMALINE-AL1은 재발성 또는 난치성 경쇄 아밀로이드증 환자를 대상으로 익사조밉과 덱사메타손의 병용 요법과 의사가 선택한 요법을 비교 연구하는 임상시험이다; 이 임상시험은 현재 등록을 받고 있다.
익사조밉은 TOURMALINE프로그램 외에도 다양한 환자들을 대상으로 여러 가지 병용 요법을 사용하는 임상시험이 연구원 주도로 전세계에서 진행되고 있다.
‘닌라로’(익사조밉): 전세계적으로 중요한 안전성 정보
특별 경고 및 주의 사항
‘닌라로’ 투여군에서는 각 28일 주기에서 14~21일째에 혈소판이 최하수준에 도달했다가 다음 주기가 시작될 때까지 기준치로 회복되는 혈소판 감소증(‘닌라로’ 28% 대 위약 14%)이 보고됐다. 그로 인해 출혈이 증가하거나 혈소판 수혈이 증가하지는 않았다. ‘닌라로’로 치료하는 동안에는 최소한 월1회 혈소판수를 추적 관찰하고 최초 3주기 동안에는 더 자주 추적 관찰할 것을 고려해야 한다. 표준 의료 지침에 따라 혈소판 수혈 용량을 조정해야 한다.
‘닌라로’와 위약 투여군에서는 설사(42% 대 36%), 변비(34% 대 25%), 메스꺼움(26% 대 21%), 구토(22% 대 11%) 등 위장관 독성이 보고되어 때때로 구토 방지제와 지사제 및 지지 요법을 사용해야만 했다.
‘닌라로’ 투여군에서는 말초신경병증(‘닌라로’ 28% 대 위약21%)이 보고됐다. 가장 흔하게 발생한 것으로 보고된 반응은 말초 감각 신경병증(‘닌라로’ 19% 대 위약 14%)이다. 말초 운동 신경병증은 어느 환자군에서도 흔하게 발생하지 않은 것으로 보고됐다(1%이하). 말초신경병증 증상이 나타나는지 추적 관찰하고 필요하다면 용량을 조절해야 한다.
‘닌라로’ 투여군에서는 말초 부종이 보고됐다(‘닌라로’ 25% 대 위약 18%). 환자의 근본원인을 평가하고 필요하면 지지 요법을 사용해야 한다. 증상이 심하면 처방 정보에 따라 덱사메타손의 용량을 조절하거나 ‘닌라로’의 용량을 조정해야 한다.
‘닌라로’ 투여군은 19%에서 피부 부작용이 발생한 반면 위약 투여군은 11%에서 부작용이 나타났다. 두 환자군에서 가장 흔하게 나타난 발진 형태는 반구진 발진과 반점성 발진이다. 지지 요법으로 발진을 관리하고 용량을 조절하던가 사용을 중단해야 한다.
‘닌라로’ 투여군에서는 간독성, 약물 유방성 간손상, 간세포 손상, 간지방증, 담즙 정체성 간염 등이 흔하게 발생하지 않은 것으로 보고됐다. 간효소를 정기적으로 추적 관찰하고 3급 또는 4급 증상이 나타나면 용량을 조절해야 한다.
임신 - ‘닌라로’는 태아에 해로울 수 있다. 출산 잠재성이 있는 남성과 여성 환자는 ‘닌라로’로 치료하는 기간 동안과 마지막 투약한 후 90일 동안 피임할 것을 권유해야 한다. 임신 잠재성이 있는 여성은 ‘닌라로’가 태아를 위태롭게 할 가능성이 있으므로 이를 사용하는 동안은 피임해야 한다. 호르몬 피임약을 사용하는 여성은 추가적인 피임 방법을 사용해야 한다.
모유 수유 - ‘닌라로’나 그 대사 물질이 모유에 분비되는지는 알려지지 않았다. 유아에게 수유하면 부작용이 일어날 가능성이 있으므로 모유 수유를 중단해야 한다.
특별 환자군
간 장애: 중등도 또는 중증 간 장애가 있는 환자에게는 ‘닌라로’의 용량을 3mg 으로 낮춰서 시작해야 한다.
신장 장애: 중증 신장 장애나 투석이 필요할 정도의 말기 신장질환이 있는 환자에게는 ‘닌라로’의 용량을 3mg 으로 낮춰서 시작해야 한다. ‘닌라로’는 투석이 가능하지 않기 때문에 투석 시간과 상관없이 투여할 수 있다.
약물 상호 작용
강력한 CYP3A유도제와 ‘닌라로’를 병용하는 것은 권장되지 않는다.
부작용
‘닌라로’ 투여군에서 가장 자주 나타나고(≥ 20%) 위약 투여군 보다 높게 나타난 것으로 보고된 부작용은 설사(42% 대 36%), 변비(34% 대 25%), 혈소판 감소증(28% 대 14%), 말초 신경병증(28% 대 21%), 메스꺼움(26% 대 21%), 말초 부종(25% 대 18%), 구토(22% 대 11%), 요통(21% 대 16%) 등이다. 환자 2% 이상에서 나타난 중증 부작용은 혈소판 감소증(2%)과 설사(2%)이다. ‘닌라로’ 투여군에서는 각 부작용 별로 환자 1%이하가 세 가지 약물 중 한 가지 이상의 사용을 중단했다.
유럽연합(EU)의 제품 특성 요약문(Summary of Product Characteristics)은 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003844/WC500217620.pdf 참조.
미국의 처방 정보(Prescribing Information)는 https://www.ninlarohcp.com/pdf/prescribing-information.pdf 참조.
캐나다의 제품 논문(Product Monograph)은 http://www.takedacanada.com/ninlaropm 참조.
‘알룬브릭’(ALUNBRIG™, 브리가티닙)
‘알룬브릭’은 다케다제약이 2017년2월에 인수한 아리아드 파머수티컬스(ARIAD Pharmaceuticals, Inc.)가 개발한 표적 암 치료제이다. ‘알룬브릭’은 미국 FDA로부터 2017년4월28일 질환이 진행되었거나 크리조티닙에 내성이 없는 역형성 림프종 인산화효소(ALK) 양성 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 환자 치료제로 가속 승인(Accelerated Approval)을 받았다. 이 적응증은 종양 반응율과 반응 시간을 바탕으로 가속 승인됐다. 이 약품이 승인 지위를 계속 유지하려면 확증 임상시험을 통해 임상적 효용성을 입증하고 상세한 규명을 해야 한다. 또 ‘알룬브릭’은 미국FDA로부터 크리조티닙에 내성이 있는 ALK양성 NSCLC 환자 치료를 위한 ‘획기적 치료제’(Breakthrough Therapy)로 지정을 받았고, ALK양성 NSCLC, ROS1양성 및 EGFR양성 NSCLC환자 치료를 위한 희귀 의약품(Orphan Drug)으로 지정됐다. 회사는 2017년2월 유럽 의약청(EMA)에 ‘알룬브릭’의 마케팅 승인 신청서를 제출했다.
ALTA 임상 개발 프로그램은 전세계 ALK양성 NSCLC 환자와 그들을 치료하는 전문 의료인들을 위한 혁신적 치료제를 개발하겠다는 다케다제약의 지속적인 의지를 더욱 강화해 준다. 현재 진행중인 1/2상 및 2상 ALTA임상시험 외에 브리가티닙은 질환이 국부적으로 진행되었거나 이전에 ALK억제제로 치료 받지 않은 전이성 ALK양성 NSCLC 환자를 대상으로 효능과 안전성을 크리조티닙과 비교 평가하는 3상 ALTA 1L 임상시험도 진행하고 있다.
‘알룬브릭’에 관한 더 자세한 정보는 웹사이트(www.ALUNBRIG.com)나 ALUNBRIG 1POINT(전화 1-844-A1POINT)(1-844-217-6468)를 통해 확인할 수 있다.
브리가티닙의 임상시험에 관한 추가 정보는 www.clinicaltrials.gov 참조.
중요한 안전성 정보(미국)
경고 및 주의 사항
간질성 폐질환(ILD)/간질성 폐렴: ‘알룬브릭’ 투여군에서는 간질성 폐질환(ILD)/간질성 폐렴에 상응하는 중증의 생명을 위협하는 치명적인 폐 부작용이 발생했다. ALTA 임상시험에서는 90mg 그룹(90mg을 1일1회 투여)의 3.7%, 90→180mg 그룹(처음 7일은 90mg을 1일1회 투여 후 180mg을 1일1회 투여)의 9.1%에서 간질성 폐질환(ILD)/간질성 폐렴이 발생했다. 간질성 폐질환(ILD)/간질성 폐렴에 상응하는 부작용이 환자의 6.4%에서 조기(‘알룬브릭’ 투여를 개시한 후 9일 이내; 부작용 발생 시기의 평균일수는 2일이다)에 발생했으며 3~4급 부작용 비율은 2.7%이다. 호흡기 증상(예, 호흡장애, 기침 등)이 특히 ‘알룬브릭’ 투여 개시 첫 주 동안에 새로 발생하는지 또는 악화되는지를 추적 관찰해야 한다. 호흡기 증상이 새로 나타나거나 악화되는 환자는 ‘알룬브릭’ 투여를 보류하고 간질성 폐질환(ILD)/간질성 폐렴 또는 호흡기 증상(예, 폐색전증, 종양 진행, 전염성 폐렴)을 즉시 평가해야 한다. 1~2급 간질성 폐질환(ILD)/간질성 폐렴 환자는 기준 수준으로 회복된 후에 ‘알룬브릭’의 용량을 줄여서 투여를 재개하던가 이 약물의 사용을 영구적으로 중단해야 한다. 3~4급 간질성 폐질환(ILD)/간질성 폐렴 환자나 1~2급 간질성 폐질환(ILD)/간질성 폐렴이 재발한 환자는 ‘알룬브릭’의 사용을 영구적으로 중단해야 한다.
고혈압: ALTA임상시험에서는 ‘알룬브릭’ 90mg 투여그룹 11%와 90→180mg 투여 그룹 21%에서 고혈압이 발생한 것으로 보고됐다. 환자 전체 중 5.9%에서 3급 고혈압이 발생했다. ‘알룬브릭’으로 치료하기 전에 혈압을 억제해야 한다. ‘알룬브릭’으로 치료하는 동안에는 처음 2주 후에 혈압을 측정하고 그 이후부터는 적어도 매월 혈압을 측정해야 한다. 최적의 고혈압 치료제를 사용해도 혈압이 3급으로 올라가면 ‘알룬브릭’의 사용을 보류해야 한다. 혈압이 해소되거나 1급으로 개선되면 ‘알룬브릭’의 용량을 줄여서 다시 사용해야 한다. 혈압이 4급이 되거나 3급이 재발하면 ‘알룬브릭’의 치료를 영구적으로 중단해야 한다. 느린 맥을 유발하는 고혈압 치료제와 ‘알룬브릭’을 병용할 때는 주의사항을 따라야 한다.
서맥: ‘알룬브릭’을 사용하면 서맥이 일어날 수 있다. ALTA임상시험에서는 90mg 투여군에서 환자5.7%의 심박수가, 90→180mg 투여군에서는 7.6%의 심박수가 분당 50번(bpm) 이하로 나타났다. 90mg 투여군에서 2급 서맥이 발생한 환자는 1명(0.9%)이었다. ‘알룬브릭’으로 치료하는 동안에는 심박수와 혈압을 추적 관찰해야 한다. 서맥을 유발하는 것으로 알려진 의약품을 불가피하게 병용할 경우는 환자를 더 자주 추적 관찰해야 한다. 서맥 증상이 나타나면 ‘알룬브릭’의 사용을 보류하고 서맥을 유발하는 것으로 알려진 의약품의 병용을 재검토해야 한다. 병용하는 의약품이 서맥을 유발하는 것으로 확인되면 이의 사용을 중단하거나 용량을 조정한 다음 서맥 증상이 해소되면 같은 용량의 ‘알룬브릭’ 사용을 재개해야 한다; 그렇지 않으면 서맥 증상이 해소된 후에 ‘알룬브릭’의 용량을 줄여야 한다. 생명을 위협할 정도의 서맥이 발생하고 그 원인이 되는 병용 의약품이 확인되지 않을 경우는 ‘알룬브릭’의 사용을 중단해야 한다.
시각 장애: ALTA임상시험에서는 90mg 투여군에서 7.3%의 환자가, 90→180mg 투여군에서는 10%의 환자가 시야 흐림, 복시, 시력 저하 등 시각 장애를 일으키는 부작용이 나타난 것으로 보고됐다. 어떠한 시각적 증상이 나타나면 보고하도록 환자에게 권고해야 한다. 2급 이상의 시력 증상이 새로 나타나던가 악화되면 ‘알룬브릭’의 사용을 보류하고 안과적 평가를 해 봐야 한다. 2급 또는 3급 시각 장애가 1급이나 기준 수준으로 회복되면 ‘알룬브릭’의 용량을 줄여서 사용을 재개해야 한다. 4급 시각 장애자는 ‘알룬브릭’의 사용을 영구히 중단해야 한다.
크레아틴과 포스포키네이스(CPK)의 상승: ALTA임상시험에서는 ‘알룬브릭’ 90mg 투여군의 27%, 90→180mg 투여군에서는 48%의 환자에서 크레아틴 및 포스포키네이스(CPK)가 상승했다. 3~4 급 CPK 상승은 90mg 투여군에서 2.8%, 90→180mg 투여군에서는 12%에서 나타났다. 90mg 투여군에서 1.8%, 90→180mg 투여군에서는 4.5%에서 CPK가 상승하여 용량을 줄였다. 이유가 밝혀지지 않은 근육통, 압통 또는 무력증이 나타나면 보고하도록 권유해야 한다. ‘알룬브릭’으로 치료하는 동안에는 CPK 수준을 추적 관찰해야 한다. CPK상승이 3급 또는 4급이면 ‘알룬브릭’의 사용을 보류해야 한다. CPK 상승이 해소되거나 수준이 1급 또는 기준 수준으로 회복되면 같은 용량이나 용량을 낮춰서 ‘알룬브릭’의 사용을 재개해야 한다.
췌장 효소 상승: ALTA임상시험에서 ‘알룬브릭’ 90mg 투여군의 27%, 90→180mg 투여군은 39%의 환자에서 아밀라아제가 상승했다. 리파아제는 90mg 투여군의 21%, 90→180mg 투여군은 45%의 환자에서 상승했다. 3급 또는 4급 아밀라아제 상승은90mg 투여군의 3.7%, 90→180mg 투여군은 3.7%의 환자에서 나타났다. 3급 또는 4급 리파아제 상승은90mg 투여군의 4.6%, 90→180mg 투여군은 5.5%의 환자에서 일어났다. ‘알룬브릭’으로 치료하는 동안에는 리파아제와 아밀라아제를 추적 관찰해야 한다. 췌장 효소가 3급 또는 4급으로 상승하면 ‘알룬브릭’의 사용을 보류해야 한다. 췌장 효소가 1급 또는 기준 수준으로 해소 또는 회복되면 같은 용량이나 용량을 낮춰서 ‘알룬브릭’의 사용을 재개해야 한다.
고혈당증: ALTA임상시험에서 ‘알룬브릭’을 투여한 환자의 43%가 고혈당증이 새로 발생하던가 악화된 것으로 나타났다. 공복 혈청 포도당 수치의 실험실 측정을 바탕으로 한 3급 고혈당증은 환자3.7%에서 발생했다. 임상 시작 시점에 당뇨나 포도당 과민증이 있는 환자 20명 중 2명(10%)은 ‘알룬브릭’을 사용하는 동안 인슐린을 투여해야 했다. ‘알룬브릭’ 사용을 시작하기 전에 공복 혈청 포도당을 측정하고 그 이후에는 정기적으로 추적 관찰해야 한다. 필요하면 고혈당증 치료제를 사용하던가 최적화해야 한다. 최적의 의약으로 고혈당증이 적절히 관리되지 않으면 그렇게 될 때까지 ‘알룬브릭’의 사용을 보류하고 ‘알룬브릭’의 용량을 줄이던가 사용을 영구적으로 중단해야 한다.
태아 독성: ‘알룬브릭’은 동물에서 나타난 작용기전과 연구 결과에 비추어 임신 여성이 사용하면 태아에 유해할 수 있다. 임신 여성을 대상으로 한 ‘알룬브릭’의 임상 연구 데이터는 없다. 임신 여성에게는 태아에 위험할 수 있다는 것을 알려야 한다. 임신 가능성이 있는 여성은 ‘알룬브릭’으로 치료하는 동안과 마지막 약을 사용한 후 최소 4개월 간은 효과적인 비호르몬제를 사용할 것을 권해야 한다. 임신 가능한 여성 파트너가 있는 남성은 ‘알룬브릭’으로 치료하는 동안과 마지막 약을 사용한 후 최소 3개월간은 효과적인 피임제를 사용할 것을 권고해야 한다.
부작용
‘알룬브릭’ 90mg 투여군의 38%, 90→180mg 투여군은 40%의 환자에서 중증 부작용이 일어났다. 가장 흔하게 발생한 중증 부작용은 폐렴(전체의 5.5%, 90mg 투여군의3.7%, 90→180mg 투여군의 7.3%)과 간질성 폐질환(ILD)/간질성 폐렴(전체의 4.6%, 90mg 투여군의1.8%, 90→180mg 투여군의 7.3%)이었다. 환자의 3.7%에서 치명적인 부작용이 일어났는데 그 종류는 폐렴(2명), 돌연사, 호흡장애, 호흡부전, 폐색전증, 세균성 수막염, 요패혈증(각1명) 등이다.
90mg 투여군에서 가장 흔하게 발생한 부작용(≥25%)은 메스꺼움(33%), 피로(29%), 두통(28%), 호흡장애(27%) 이며 90→180mg 투여군에서 일어난 부작용은 메스꺼움(40%), 설사(38%), 피로(36%), 기침(34%), 두통(27%) 등이다.
약물 상호 작용
CYP3A억제제: ‘알룬브릭’은 강력한 CYP3A억제제와 병용하는 것을 피해야 한다. 자몽과 함께 복용하면 브리가티닙의 혈장 농도를 높일 수 있기 때문에 자몽이나 자몽 주스를 피해야 한다. 강력한 CYP3A 억제제를 불가피하게 사용해야 된다면 ‘알룬브릭’의 용량을 낮춰야 한다.
CYP3A 유도제: ‘알룬브릭’은 강력한 CYP3A유도제와 병용을 피해야 한다.
CYP3A 기질: ‘알룬브릭’을 호르몬 피임제를 포함하여 강력한 CYP3A 기질과 병용하면 농도를 낮추고 CYP3A기질의 효능을 상실할 수 있다.
특정 환자에 대한 사용
임신: ‘알룬브릭’은 태아에게 해로울 수 있다. 가임 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험성을 알려야 한다.
모유 수유: ‘알룬브릭’으로 치료하는 동안과 마지막 약을 사용한 후 1주일은 모유 수유를 하지 말도록 권해야 한다.
잠재적 임신 가능성이 있는 여성 및 남성
피임: 잠재적 임신 가능성이 있는 여성은 ‘알룬브릭’으로 치료하는 동안과 마지막 약을 사용한 후 최소 4개월 간은 효과적인 비호르몬제를 사용할 것을 권해야 한다. 임신 가능한 여성 파트너가 있는 남성은 ‘알룬브릭’으로 치료하는 동안과 마지막 약을 사용한 후 최소 3개월간은 효과적인 피임제를 사용할 것을 권해야 한다.
불임증: ‘알룬브릭’은 남성의 생식 능력을 감소시킬 가능성이 있다.
소아의 사용: 소아 환자에 대한 ‘알룬브릭’의 안전성과 효능은 확립되지 않았다.
노인의 사용: ‘알룬브릭’의 임상시험에는 65세 이상 되는 환자가 그보다 젊은 환자와 다른 반응을 하는지를 판단하기에 충분한 인원이 포함되지 않았다. ALTA임상시험에 참가한 222명의 환자 중 19.4%는 65~74세이고 4.1%는 75세 이상이었다. 65세 이상 환자와 그 보다 젊은 환자 사이에는 안전성이나 효능에서 임상적으로 유의미한 차이가 없었다.
간 장애 또는 신장 장애: 경증 간 장애나 경증 또는 중등도 신장 장애가 있는 환자에게는 투약 용량을 조정하는 것이 권유되지 않는다. 중등도나 중증 간 장애가 있거나 중증 신장 장애가 있는 환자에 대한 ‘알룬브릭’의 안전성 판단을 위한 임상 연구는 실시되지 않았다.
미국 내 처방 정보는https://www.alunbrig.com/assets/pi.pdf 참조
‘이클루시그’(ICLUSIG®, 포나티닙) 정
‘이클루시그’는 키나아제 억제제이다. ‘이클루시그’의 주요 표적은 만성 골수성 백혈병(CML)과 필라델피아 염색체 양성 급성 임파구성 백혈병(Ph+ ALL)에서 발현되는 비정상적 티로신 키나아제인 BCR-ABL이다. ‘이클루시그’는 BCR-ABL의 작용만을 억제하기 위해 아리아드제약(ARIAD)의 전산화된 구조 기반 의약 디자인 플랫폼을 사용하여 설계된 의약품이다. ‘이클루시그’는 BCR-ABL 자체뿐 아니라 승인된 다른 TKI(티로신 키나아제 억제제)에 대한 내성과 연관성을 보인 T315I변이를 포함해 치료제에 내성을 가진 변이를 운반하는 동형 단백질도 표적으로 한다. ‘이클루시그’는 미국, 유럽연합(EU), 호주, 스위스, 이스라엘, 캐나다, 일본에서 승인됐다.
미국에서 ‘이클루시그’는 다음의 적응증을 가진 키나아제 억제제이다.
· 만성기, 가속기 또는 발증기에 있는 만성 골수성 백혈병(CML) 성인 환자나 적응증이 승인된 다른 TKI제제가 없는 필라델피아 염색체 양성 급성 임파구성 백혈병(Ph+ ALL) 성인 환자의 치료
· T315I양성 만성 골수성 백혈병(만성기, 가속기 또는 발증기) 성인 환자 또는 T315I양성 필라델피아 염색체 양성 급성 임파구성 백혈병(Ph+ ALL) 성인 환자의 치료
사용의 제한
‘이클루시그’는 새로 진단된 만성기 만성 골수성 백혈병(CML) 환자 치료를 위한 적응증이 없으며 그러한 환자 치료는 권유되지 않는다.
중요한 안전성 정보
이미 언급된 부분은 제외하고, 2상 임상 48개월 추적 분석(N=449) 결과를 바탕으로 한 것임.
경고: 동맥 폐쇄, 정맥 혈전색전증, 심부전, 간독성
박스형태로 돌출된 주의문 전문은 전체적인 처방 정보에 나와 있다.
· ‘이클루시그’(포나티닙)로 치료 받은 환자의 최소 35%는 치명적 심근경색, 뇌졸중, 뇌 대동맥 협착증, 중증 말초혈관 질환 등을 포함한 동맥 폐쇄증이 발생하여 혈관재생술을 긴급히 받아야 했다. 50세 미만 환자를 포함하여 심혈관 질환 위험인자가 있는 환자나 없는 환자가 이 같은 부작용을 경험했다. 동맥 폐쇄증이 발생하면 ‘이클루시그’의 사용을 즉시 중단 또는 중지해야 한다. 유익성과 위험성을 검토하여 ‘이클루시그’의 재사용 여부를 결정해야 한다.
· ‘이클루시그’로 치료한 환자의 6%에서 정맥 혈전 색전증이 발생했다. 혈전 색전증 증세가 나타나는지 추적 관찰해야 한다. 중증 정맥 혈전 색전증이 발생하는 환자는 ‘이클루시그’의 용량을 조정하던가 사용 중단을 고려해야 한다.
· ‘이클루시그’로 치료한 환자의 9%에서 사망을 포함한 심부전증이 일어났다. 심장 기능을 추적 관찰해야 한다. 심부전증이 새로 나타나던가 악화되면 ‘이클루시그’의 사용을 중단 또는 중지해야 한다.
· ‘이클루시그’로 치료한 환자 중에서 간독성, 간부전 및 사망자가 발생했다. 간 기능을 추적 관찰해야 한다. 간독성이 의심되면 ‘이클루시그’의 사용을 중단해야 한다.
경고 및 주의 사항
동맥 폐쇄: 1상 및 2상 임상시험에서는 ‘이클루시그’로 치료한 환자의 최소 35%에서 치명적 심근경색, 뇌졸중, 뇌 대동맥 협착증, 중증 말초혈관 질환 등을 포함한 동맥 폐쇄증이 발생했다. 2상 임상시험에서는 ‘이클루시그’로 치료 받은 환자의 33%(150/449)가 심혈관 관련(21%), 말초혈관 관련(12%) 또는 뇌혈관 관련(9%) 동맥 폐쇄증을 경험했으며; 일부 환자들은 1가지 이상의 부작용 증상이 나타났다. 1일 용량15mg 이하로 치료를 시작한지 2주 이내에 치명적이고 생명을 위협하는 부작용이 발생했다. 또 ‘이클루시그’는 동맥 폐쇄증이 재발하거나 여러 부위에서 발생할 수 있게 한다. 이들 환자는 혈관재생술을 받아야 했다. 심혈관 관련, 말초혈관 관련 또는 뇌혈관 관련 동맥 폐쇄증이 처음 발생하는 평균 시기는 각각 193일, 526일, 478일이었다. 나이가 50세 이하인 일부 환자를 포함하여 심혈관 질환 위험인자가 있거나 없는 환자들이 이러한 부작용을 경험했다. 이러한 부작용에서 가장 흔하게 나타난 위험 인자는 고혈압, 고지혈증 및 심장 질환을 앓은 병력이었다. 동맥 폐쇄증은 허혈이나 고혈압, 당뇨병 또는 고지혈증이 있었던 환자의 나이가 많을수록 더 자주 발생했다. 동맥 폐쇄증이 일어날 것으로 의심되는 환자에게는 ‘이클루시그’의 사용을 중단 또는 중지해야 한다.
정맥 혈전 색전증: 만성기 만성 골수성 백혈병(CP-CML) 5%(13/270), 가속기(AP) CML 4%(3/85), 발증기(BP)CML 10%(6/62) 및 필라델피아 염색체 양성 급성 림프모구성 백혈병(Ph+ ALL) 9%(3/32) 발생률을 가진 환자를 ‘이클루시그’로 치료하여 환자의 6%(25/449)에서 정맥 혈전 색전증이 일어났다. 부작용은 심부정맥 혈전증, 폐색전증, 표재성 혈전성 정맥염, 시력을 잃는 망막 정맥혈전증 등이다. 중증의 정맥 혈전 색전증이 일어나는 환자는 ‘이클루시그’의 용량을 조정하던가 사용을 중단해야 한다.
심부전: ‘이클루시그’로 치료한 환자의 6%에서 치명적이거나 중증의 심부전 또는 좌심실 동기이상이 발생했다(29/449). 환자 중 9%(39/449)가 다양한 정도의 심부전이나 좌심실 동기이상을 경험했다. 가장 흔하게 보고된 심부전증은 울혈성 심부전과 구출분획의 감소(각각 환자14명; 3%)였다. 심부전과 일치하는 징후나 증상이 나타나는지 환자를 추적 관찰하고 ‘이클루시그’의 사용을 중단하는 등 임상적 적응증에 따라 치료해야 한다. 만일 심각한 심부전증이 발생하면 투약의 중단을 고려해야 한다.
간 독성: ‘이클루시그’는 간부전 및 사망을 포함한 간 독성을 유발할 수 있다. ‘이클루시그’ 치료 시작 1주일 이내에 환자가 사망하는 급격히 진행되는 간부전이 발생했다. 모든 환자군에서 3급 또는 4급의 간독성을 경험한 환자는 11% (50/449)였다. 가장 흔하게 발생한 간 독성 형태는 AST(피부반응 검사)나 ALT(알라닌 아미노전이효소) 수치의 상승(모든 등급 54%, 3 또는 4급 8%, 최종 후속 조치에도 역전되지 않은 등급 5%), 빌리루빈(bilirubin), 알칼리성 인산가수분해효소 등이었다. 간 독성 부작용은 환자의 29%에서 관찰됐다. 간 독성이 나타나기 시작한 평균 기간은 3개월이었다. 치료 시작 시점과 최소 매월 1회 또는 임상적으로 권고된 대로 간 기능을 검사해야 한다. 임상적인 권고에 따라 ‘이클루시그’의 용량을 줄이던가 사용을 중단해야 한다.
고혈압: ‘이클루시그’로 치료한 환자의 68%(306/449)에서 치료 후 수축기 또는 확장기 혈압이 상승했다. 환자 53명(12%)에서는 치료 후 고혈압성 위기를 포함한 중증 고혈압 부작용이 나타났다. 환자가 착란상태, 두통, 흉통 또는 숨이 가빠지는 것과 연관된 고혈압 증상이 나타나면 긴급 임상 조치를 취해야 할 것이다. 시작 시점의 수축기 혈압이 140mmHg 이하이고 확장기 혈압이90mmHg이하인 환자의 80%(229/285)가 치료 후 고혈압을 경험했고 44%(124/285)는 1단계 고혈압, 37%는 2단계 고혈압이 발생했다. 시작 시점에 1단계 고혈압 환자 132명 중에서는 67%(88/132)가 2단계 고혈압이 발생했다. ‘이클루시그’를 사용하는 동안에는 혈압 상승을 추적 관찰하고 관리하여 혈압이 정상화되도록 치료해야 한다. 혈압이 의학적으로 억제되지 않을 경우는 ‘이클루시그’의 사용을 중단 또는 중지하거나 용량을 줄여야 한다. 만일 혈압이 크게 악화되거나 불안정하거나 또는 내성이 생기면 치료를 중단하고 신동맥 협착증 평가를 고려해야 한다.
췌장염: ‘이클루시그’로 치료한 환자의 7%(31/449, 중증 또는 3/4급 6%)에서 췌장염이 발생했다. 환자의 42%(3급 이상이16%)에서 치료 후 리파아제(지질가수분해 효소) 수치가 상승했다. 환자의 6%(26/449)는 췌장염 때문에 치료를 중단 또는 중지했다. 췌장염이 발생하기 시작한 평균 기간은 14일이었다. 췌장염이 발생한 31명 중 23명은 치료를 중단하거나 용량을 줄인 후 2주 이내에 부작용이 해소됐다. 처음 2개월 동안은 2주에 한번씩, 그 이후부터는 매월 또는 임상적으로 권고된 대로 혈청 리파아제를 검사해야 한다. 췌장염 병력이 있거나 알코올을 남용한 일이 있는 환자는 혈청 리파아제를 추가로 검사할 것을 고려해야 한다. 사용을 중단하거나 용량을 줄일 필요가 있을 수 있다. 리파아제 상승에 복부 증상이 수반될 경우는 ‘이클루시그’의 치료를 중단하고 췌장염 여부를 검사해야 한다. 환자의 증상이 완전히 해소되고 리파아제 수치가 1.5xULN이하가 되기 전까지는 ‘이클루시그’의 치료를 재개하지 말아야 한다.
만성기 만성 골수성 백혈병(CML)으로 새로 진단된 환자의 독성 증가: 만성기 CML로 새로 진단된 환자를 대상으로 실시한 전향적 무작위 배정 임상시험에서 ‘이클루시그’ 45mg을 단일 1차 치료제로 1일1회 투여한 환자군은 단일 제제 이마티닙(imatinib) 400mg을 1일1회 투여한 환자군에 비해 중증 부작용 위험성이 두 배 증가한 것으로 나타났다. 치료제에 노출된 평균 기간은 6개월 미만이었다. 이 임상시험은 안전성 문제로 인해 2013년10월에 중단됐다. ‘이클루시그’ 투여군에서는 동맥 및 정맥 혈전증 및 폐색증이 이마티닙 투여군 보다 최소한 두 배 자주 발생했다. ‘이클루시그’ 치료군은 이마티닙 치료군에 비해 골수 억제증, 췌장염, 간 독성, 심부전, 고혈압, 피부 및 피하 조직 이상이 더 자주 발생한 것으로 나타났다. ‘이클루시그’의 적응증은 새로 진단된 만성기 CML환자를 치료하는데 있지 않으며 그러한 환자 치료가 권유되지 않는다.
신경병증: ‘이클루시그’로 치료 받은 환자에서 말초 및 두개골 신경병증이 발생했다. 전체적으로, ‘이클루시그’로 치료 받은 환자의 20%(90/449)가 각종 등급(3/4급 2%)의 말초성 신경병증을 경험했다. 가장 흔하게 발생한 것으로 보고된 말초 신경병증은 지각 이상증((5%, 23/449), 말초성 신경병증(4%, 19/449), 지각 감퇴증(3%, 15/449), 미각 장애(2%, 10/449), 근력 약화(2%, 10/449), 지각 과민증(1%, 5/449) 등이다. 두개골 신경병증은 ‘이클루시그’로 치료 받은 환자 중 2%(10/449)에서 발생했다(3/4급은1%이하[3/449]). 신경병증이 발생한 환자 중 26%(23/90)는 치료 첫 달에 일어났다. 환자에 지각 감퇴증, 지각 과민증, 지각 이상증, 불쾌감, 작열감, 신경병성 통증, 무력증 등 신경병증 증상이 있는지 추적 관찰해야 한다.
안구 독성: ‘이클루시그’로 치료 받은 환자에서 실명하거나 시야가 흐려지는 중증의 안구 독성이 발생했다. ‘이클루시그’를 사용한 환자의 2%에서 황반 부종, 망막 정맥 폐쇄증, 망막 출혈 등의 망막 독성이 발생했다. 환자 14%에서는 결막 자극, 각막 미란 또는 각막 찰상, 안구 건조증, 결막염, 결막 출혈, 충혈, 부종 또는 안통 등이 일어났다. 환자 6%는 시야가 흐려졌다. 기타 안구 독성은 백내장, 안와골막의 부종, 안검염, 녹내장, 눈꺼풀 부종, 안구 충혈, 홍채염, 홍채 모양체염, 궤양성 각막염 등이다. 치료 시작시점에 눈을 검사하고 치료 기간 동안은 정기적으로 검사해야 한다.
출혈: ‘이클루시그’를 사용한 환자 중 6%(28/449)에서 사망자를 포함한 중증의 출혈 부작용이 나타났다. 출혈은 환자의 28%(124/449)에서 발생했다. 중증 출혈은 AP-CML, BP-CML 및 Ph+ ALL 환자에서 더 많이 발생했다. 가장 흔하게 발생한 것으로 보고된 중증 출혈 부작용은 위장관 출혈과 경막하혈종으로 각각 1%(4/449)씩 발생했다. 모두 다 그런 것은 아니고 대부분의 출혈 부작용은 4급 혈소판 감소증이 있는 환자에서 일어났다. 중증의 출혈이 발생하면 ‘이클루시그’의 사용을 중단하고 평가해야 한다.
체액 저류: ‘이클루시그’로 치료 받은 환자의 4%(18/449)에서 심한 것으로 판단되는 체액 저류 부작용이 발생했다. 뇌부종이 발생한 환자 1명은 치명적이었다. 체액 저류가 2% 미만 발생한 환자(치료로 인한)들의 중증 부작용은 흉수(7/449, 2%), 심낭 삼출(4/449, 1%), 말초 부종(2/449, <1%) 등이었다.
전체적으로 환자의 31%에서 체액 저류가 발생했다. 가장 흔하게 나타난 체액 저류는 말초 부종(17%), 흉수(8%), 심낭 삼출(4%), 말초 종창(3%) 등이다.
환자의 체액 저류를 추적 관찰하고 임상적인 권고에 따라 환자를 관리해야 한다. 임상적인 권고에 따라 ‘이클루시그’의 사용을 중단하거나 중지 또는 용량을 줄여야 한다.
심장 부정맥: ‘이클루시그’로 치료한 환자의 19%(86/449)에서 부정맥이 발생했으며 그 중 7%(33/449)는 3급 이상이었다. 부정맥이 발생한 전체 환자 중 3%(3/86)는 심실에서 부정맥이 일어난 것으로 보고됐으며 그 중 1건은 3급 이상이었다. ‘이클루시그’로 치료한 환자의 1%(3/449)에서 서맥부정맥 증상이 나타나 인공심장 박동기를 이식했다.
가장 흔하게 발생한 부정맥은 심방세동으로서 환자의 7%(31/449)에서 발생했으며 그 중 약 절반은 3급 또는 4급이었다. 다른 3급 또는 4급 부정맥은 실신(9명; 2.0%), 빈맥 및 서맥(각2명; 0.4%), 심전도QT연장, 심방 조동, 심실상성 빈맥, 심실 빈맥, 심방 빈맥, 완전 방실 차단, 심폐 정지, 의식 상실, 동기능 부전(각1명; 0.2%) 등이다. 환자 27명은 이러한 부작용으로 인해 입원했다.
맥박이 느려지거나(실신, 현기증) 맥박이 빨라지는(흉통, 심계항진증 또는 현기증) 징후와 증상이 나타나는 환자는 ‘이클루시그’의 사용을 중단하고 평가해야 한다.
골수 억제: ‘이클루시그’로 치료한 환자의 59%(266/449)에서 골수 억제 부작용이 일어난 것으로 보고됐으며 환자의 50%(226/449)에서 3/4급 골수 억제가 발생했다. 이러한 부작용은 CP-CML환자 보다 AP-CML, BP-CML, Ph+ ALL환자에서 더 많이 발생했다. 중증 골수 억제(3또는 4급)는 치료 초기에 관찰됐으며 평균 시작 시기는 1개월(범위: 1개월 미만~40개월)이다. 치료의 처음3개월 동안은 2주마다, 그 후부터는 매월 또는 임상적 권고에 따라 혈구 수치를 측정하고 권고에 따라 용량을 조정해야 한다.
종양 용해 증후군: ‘이클루시그’로 치료 받은 환자 2명(1% 미만, AP-CML환자 및BP-CML환자 각1명)에서 중증 종양 용해 증후군이 발생했다. 환자의 7%(31/449)에서 고요산혈증이 일어났다. 질환이 진행된 환자는 종양 용해 증후군 가능성이 높기 때문에 ‘이클루시그’로 치료를 시작하기 전에 적절히 수화(水和)(hydration)하고 높은 요산 수치를 치료해야 한다.
가역적 후백질 뇌병증 증후군(RPLS): ‘이클루시그’를 병원에서 처방 받아 치료한 환자에서 가역적 후두부 뇌병증 증후군(PRES)으로도 알려진 가역적 후백질 뇌병증 증후군(RPLS)이 발생한 것으로 보고됐다. 가역적 후백질 뇌병증 증후군(RPLS)은 발작, 두통, 경각심 저하, 정신 기능 변화, 실명, 기타 시각적 및 신경 외란 등의 증상으로 나타나는 신경 장애이다. 고혈압 증상이 가끔 나타나며 뇌의 자기공명영상(MRI) 검사 지원을 통해 진단된다. 만일 가역적 후백질 뇌병증 증후군(RPLS)으로 진단되면 ‘이클루시그’ 치료를 중단한 다음 그 증상이 해소되고 계속 치료하는 것이 RPLS 위험성 보다 더 유리할 경우에만 치료를 재개해야 한다.
상처 치유의 약화 및 위장관 천공: ‘이클루시그’는 상처 치유력을 약화시킬 수 있으므로 주요 수술을 시행하기 최소 1주일 전에 ‘이클루시그’의 사용을 중단해야 한다. 담당 절제술을 받은 환자 1명이 수술 후 38일만에 중증의 위장관 천공(누공)이 발생했다.
태아 독성: ‘이클루시그’는 그 작용 기전과 동물을 대상으로 한 연구 결과에 비추어 볼때 임신 여성에게 투여하면 태아에 유해할 수 있다. 동물 생식 연구에서 임신한 쥐를 대상으로 사람에게 권장된 포나티닙의 용량을 사람보다 짧은 기간 경구 투여한 결과 발육 부작용을 일으켰다. 임신한 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험성을 알려 주어야 한다. 가임 여성에게 ‘이클루시그’로 치료 하는 동안과 마지막 약을 투여한 3주 후까지 효과적인 피임 방법을 사용하도록 권유해야 한다.
부작용
가장 흔한 부작용: 전반적으로, 가장 흔하게 발생하는 비 혈액학적 부작용(≥20%)은 복통, 발진, 변비, 두통, 피부 건조증, 피로, 고혈압, 발열, 관절통, 메스꺼움, 설사, 리파아제(지방분해효소) 증가, 구토, 근육통, 사지통증 등이었다. 혈액학적 부작용은 혈소판 감소증, 빈혈, 호중구 감소증, 림프구 감소증, 백혈구 감소증 등이었다.
약물 상호작용
강력한 CYP3A 억제제: ‘이클루시그’와의 병용을 피하고 병용이 불가피할 경우는 ‘이클루시그’의 용량을 낮춰야 한다.
강력한CYP3A유도제: 병용을 피해야 한다.
특정 집단의 사용
가임 여성 및 남성: 임신 여성이 ‘이클루시그’를 사용하면 태아에 유해할 수 있다. 여성에게 ‘이클루시그’로 치료 하는 동안과 마지막 약을 투여한 3주 후까지 효과적인 피임 방법을 사용하도록 권유해야 한다. 포나티닙은 여성의 생식력을 손상시킬 수 있으며 이러한 부작용의 원상회복이 가능한지는 알려지지 않았다. ‘이클루시그’의 치료를 시작하기 전에 가임 여성의 임신 여부를 확인해야 한다.
모유 수유: 산모는 ‘이클루시그’로 치료 하는 동안과 마지막 약을 투여한 6일 후까지 수유하지 않도록 권유해야 한다.
미국 내 처방 정보는 http://www.iclusig.com/pi 참조.
다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited) 개요
다케다제약은 과학을 삶에 변화를 주는 의약품으로 구현하여 환자에게 보다 나은 건강과 더 밝은 미래를 가져다 주기 위해 최선을 다 하고 있는 연구개발 기반의 글로벌 제약회사이다. 다케다는 종양학, 위장병학, 중추신경계 치료분야 및 백신 분야에 연구 개발 노력을 쏟고 있다. 다케다는 사내 및 파트너들과의 연구개발을 통해 혁신의 선두의 자리를 지키고 있다. 신규 혁신 제품은 신흥 시장에서뿐만 아니라 특히 종양학과 위장병학에서도 다케다의 성장을 견인하고 있다. 3만 명 이상의 다케다 직원들이 환자의 삶의 질을 향상시키기 위해 최선을 다 하고 있으며 70여 국가에서 헬스케어 파트너들과 사업을 진행하고 있다. 다케다에 대한 자세한 정보는 http://www.takeda.com/news 에서 얻을 수 있다.
다케다에 대한 추가 정보는 회사 웹사이트(www.takeda.com)에서 얻을 수 있으며 다케다 제약의 글로벌 종양학 사업부인 다케다 온콜로지에 대한 추가 정보는 웹사이트(www.takedaoncology.com)에서 확인할 수 있다.
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5월 8일 17:06
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3월 4일 10:49