다케다제약과 시애틀 제네틱스, ‘애드세트리스’(브렌툭시맙 베도틴)를 진행된 호지킨 림프종 환자에게 1차 치료제로 사용한 3상 ECHELON-1 임상시험의 긍정적 결과 발표
‘애드세트리스’의 무작위 3상 임상시험에서 조정된 무진행 생존기간이 통계적으로 유의미하게 개선된 것을 입증함으로써 1차 목표를 달성
임상 결과 초록은 2017 미국혈액학회(ASH) 연차 학술대회에서 발표될 예정, 규제당국에도 제출할 계획
시애틀 제네틱스, 미국 동부시간으로 오늘 오전 08:30분에 컨퍼런스 콜과 웹캐스트 실시할 예정
ECHELON-1 은 이전에 치료받은 일이 없는 진행된 전형적 호지킨 림프종 환자1334명을 대상으로 ‘애드세트리스’(ADCETRIS)(성분명: 브렌툭시맙 베도틴)을 1차 병용 항암화학치료제의 하나로 사용하여 평가한 무작위 배정, 다기관 임상시험이다. ‘애드세트리스’는 전형적 호지킨 림프종을 정의하는 마커인 CD30에 작용하는 항체-약물 결합체(ADC)이다. ‘애드세트리스’는 현재 호지킨 림프종의 1차 치료제로 승인되지 않았다.
ECHELON-1 임상에 참여한 환자들은 무작위로 두 환자군으로 배정하여 이들에게 각각 ‘애드세트리스’+ AVD(아드리아마이신, 빈블라스틴 및 다카바진) 병용 치료제 또는 호지킨 림프종의 표준 1차 치료 요법으로 인정받고 있는 ABVD(아드리아마이신, 블레오마이신, 빈블라스틴 및 다카바진) 병용 치료제를 투여했다. ECHELON-1 임상 결과를 독립 심사 기관(Independent Review Facility)이 평가한 결과 ‘애드세트리스’ 병용 치료제 투여 환자군은 대조 환자군에 비해 조정된 PFS가 통계적으로 유의미하게 향상된 것으로 입증됐다(위험비=0.770; p-가치=0.035). ‘애드세트리스’ 병용 치료제 투여 환자군과 대조 환자군의 2년 조정된 PFS비율은 각각82.1% 대 77.2%였다. 주요 2차 목표인 전반적 생존기간(OS)의 중간 분석에서도 ‘애드세트리스’+AVD병용 투여 환자군이 더 양호한 것으로 나타났다. 이 임상시험 결과의 초록은 2017년12월9~12일 조지아주 애틀랜타에서 개최되는 미국혈액학회(ASH) 연차 학술대회에서 발표하기 위해 제출될 예정이다.
ECHELON-1임상시험에서 ‘애드세트리스’+AVD 병용 환자군의 안전성 프로필은 이 요법을 구성하는 각 단일 제제의 안전성 프로필과 일치한 것으로 나타났다. ‘애드세트리스’+AVD 병용 환자군에서는 호중구 감소증과 말초 신경병증의 발생률이 증가했다. 호중구 감소증은 예방적 성장인자를 사용한 환자의 부분 집합에서 감소했고, 말초 신경병증은 투여량 조정을 통해 관리됐다. 대조 환자군에서는 폐독성이 증가하고 중증 폐독성이 발생했다.
더크 휴브너(Dirk Huebner) 다케다제약 종양 치료사업부 수석의학이사는 “1차 목표인 조정된 PFS가 통계적으로 유의미하게 개선된 긍정적 결과를 얻어서 매우 기쁘다”며 “이번 임상시험의 결과는 ‘애드세트리스’ 개발에서 중요한 진전을 이룬 것으로서 진행된 호지킨 림프종의 1차 치료 접근 방법을 변경할 수 있는 잠재성을 갖고 있다”고 말했다.
클레이 시걸(Clay Siegall) 시애틀 제네틱스 사장 겸 최고경영자(CEO)는 “3상 ECHELON-1 임상시험 결과는 호지킨 림프종 환자들에게 의미 있는 계기가 된다”며 “시애틀 제네틱스의 목표는 ‘애드세트리스’ 를 호지킨 림프종을 포함한 CD30발현 림프종 치료를 위한 기반으로 확립하는데 있다. 진행된 호지킨 림프종 환자 치료에서 블레오마이신을 제거한 1차 치료 요법의 우수한 효과를 보인 최초의 임상시험이라는 점에서 주목할 만 하다”고 말했다.
다케다제약과 시애틀 제네틱스는 여러 나라에서 승인을 받기 위해 해당 규제 당국에 이번 임상시험 결과를 제출할 예정이다.
ECHELON-1 3상 임상시험 디자인
이것은 진행된 호지킨 림프종 환자를 대상으로 ‘애드세트리스’+AVD 병용 요법과 ABVD 병용 요법을 1차 치료제로 사용하여 분석한 3상 임상시험이다. 1차 목표는 ‘수정된 악성 림프종 반응 평가기준(Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma)을 적용하여 독립 심사기관이 조정된 무진행 생존기간(PFS)을 평가하는데 있다. 조정된 PFS는 독립 심사기관이 정한 1차 치료제 사용을 완료한 후에 완전한 반응을 보이지 않는 환자들의 질환이 진행되거나 사망 또는 추가적 항암 치료제를 투여하기 전까지의 기간을 말한다. 이러한 목표를 정한 이유는 그렇게 함으로써 1차 항암 화학요법의 효능을 더 명확하게 보여 주어 회복과 항암 화학치료제의 병용 요법 및 방사선 요법의 교락(交絡) 영향을 제거하기 때문이다. 2차 목표는 전반적 생존기간(OS), 완전 관해, 안전성 등이다. 이번 임상시험은 북미, 유럽, 남미, 호주, 아시아, 아프리카의 다기관에서 실시됐다. 이 임상시험에는 전형적 호지킨 림프종 3기 또는 4기 병력이 있는 것으로 진단되었고 이전에 전신 항암화학 치료제나 방사선 치료를 받지 않은 환자1334명이 등록했다. ECHELON-1 임상시험은 미국 식약청(FDA)과의 특별 프로토콜 평가(Special Protocol Assessment, SPA) 협약과 유럽의약청(EMA))의 과학적 권고를 받아들여 실시됐다.
이 보도자료 끝 부분에 있는 주요 안전성 정보 참조
시애틀 제네틱스의 컨퍼런스 콜 일정
시애틀 제네틱스의 경영진은 이 발표자료를 협의하기 위한 컨퍼런스 콜과 웹캐스트를 주관할 예정이다. 컨퍼런스 콜은 태평양 시간으로 오늘 오전 05:30분/미국 동부시간으로는 오전 08:30분에 열릴 예정이다. 행사의 실황은 시애틀 제네틱스의 웹사이트(http://www.seattlegenetics.com)의 투자자 섹션이나 전화877-723-9521번(미국내) 또는 719-325-2138번(미국 이외 지역)을 돌리면 볼 수 있다. 접속 코드는 9916080이다. 컨퍼런스 콜의 협의 내용은 태평양 시간으로 오늘 오전 08:30분/미국 동부 시간 오전 11:30분 경부터 시애틀 제네틱스의 웹사이트나 전화 888-203-1112번(미국 내) 또는 719-457-0820번(미국 이외 지역)에서 접속 코드를 사용하여 재생할 수 있다. 전화를 통한 재생은 2017년6월28일(수) 태평양 시간 오후 17:00/미국 동부시간 오후 20:00까지 가능하다.
전형적 호지킨 림프종
림프종은 림프계에서 발생하는 암들을 일컫는 일반적 용어이다. 림프종은 호지킨 림프종과 비 호지킨 림프종 등 두 가지 주요 범주로 나뉜다. 전형적 호지킨 림프종은 리드-슈테른베르크 세포(Reed-Sternberg cell)라고 알려진 특수 형태의 세포가 존재한다는 사실에서 다른 형태의 림프종과 구분된다. 리드-슈테른베르크 세포가 CD30를 발현한다.
애드세트리스(ADCETRIS)
‘애드세트리스’(ADCETRIS)는 현재 3건의 3상 임상시험을 포함해 CD30발현 림프종 환자를 대상으로 한70여 개 임상을 통해 광범위한 평가가 진행되고 있다: 전형적 호지킨 림프종 1차 치료를 위한 ECHELON-1 임상과 피부T세포 림프종 환자를 대상으로 한 ALCANZA임상은 완료됐고 성숙T세포 림프종 1차 치료를 위한 ECHELON-2임상은 현재 진행 중이다.
애드세트리스(ADCETRIS: 브렌툭시맙 베도틴)는 효소 절단성 링커에 의해 미세소관차단제 MMAE(monomethyl auristatin E)와 결합된 항-CD30 단일클론 항체로 구성됐으며 시애틀 제네틱스의 특허 기술로 만들어졌다. ADC는 링커 시스템을 채용해 혈류 내에서 안정적으로 존재하나 CD30 발현 종양세포로 내재화돼 MMAE를 방출한다.
애드세트리스 정맥 투여는 다음의 3개 적응증에 대해 FDA의 (신속) 승인을 획득했다. (1) 전형적 호지킨 림프종 환자 가운데 자가-HSCT에 실패하거나 자가-HSCT 부적합 환자로 이전에 최소 2번의 복합 화학요법을 받은 환자 치료에 대한 일반 승인 (2) 전형적 호지킨 림프종 환자로 자가-HSCT 통합 후 재발 또는 악화 위험이 높은 환자 치료에 대한 일반 승인 (3) sALCL 환자로 최소 1건의 복합 화학요법에 실패한 환자 치료에 대한 신속 승인. sALCL 적응증은 전체 반응률에 기반한 신속 허가 아래 승인됐다. sALCL 적응증에 대한 지속적 승인은 확증임상시험에서 임상적 이익 검증 및 정의에 따라 이뤄질 수 있다. 캐나다 보건당국(Health Canada)은 재발성 또는 난치성 호지킨 림프종 및 sALCL에 대해 애드세트리스의 조건부 사용을 승인했다.
‘애드세트리스’(브렌툭시맙베도틴)는 유럽위원회(EC)로부터 다음 두 가지 적응증에 대해 2012년10월 조건부 마케팅 승인을 받았다: 즉, (1) 자가 줄기세포이식술(ASCT) 후 또는 ASCT나 다제 항암화학요법이 치료옵션이 아닌 경우 최소 두 가지 이상의 요법을 사전에 사용한 재발성 또는 난치성 CD30-양성 호지킨 림프종 성인 환자의 치료, (2) 재발성 또는 난치성 sALCL이 있는 성인 환자의 치료 등이다.
유럽연합 집행위원회(EC)는 2016년6월 ‘애드세트리스’에 대한 기존 조건부 승인 기간을 연장하고 자가조혈모세포이식술(ASCT)에 뒤이어 재발성 또는 진행성 CD30-양성 호지킨 림프종 위험성이 있는 성인 환자의 치료제로 이를 승인했다.
‘애드세트리스’는 67개국 규제 당국으로부터 재발성 또는 난치성 호지킨 림프종 및 sALCL 치료를 위한 마케팅 승인을 받았다. 아래 주요 안전성 정보 참조.
시애틀 제네틱스와 다케다는 애드세트리스를 공동 개발하고 있다. 양사의 업무 협력 협약에 따라 시애틀 제네틱스는 미국과 캐나다의 애드세트리스 판매권을 가지며 다케다는 그 외 국가에서 애드세트리스를 판매할 권한을 갖는다. 시애틀 제네틱스와 다케다는 애드세트리스의 50:50 비율로 공동 개발 비용을 부담하고 있다. 단 일본에서는 다케다가 개발 비용 전액을 댄다.
‘애드세트리스’(브렌툭시맙베도틴) 글로벌 중요 안전성 정보
금기 사항
‘애드세트리스’는 브렌툭시맙베도틴과 그 첨가제에 과민증이 있는 환자에게 사용해서는 안 된다. 또한 ‘애드세트리스’와 블레오마이신(bleomycin)을 함께 사용하면 폐독성을 유발하므로 이들 두 약물을 병용해서는 안 된다.
특별 경고 및 주의 사항
진행성 다초점 백색질 뇌증(PML): ‘애드세트리스’로 치료받은 환자는 존 커닝햄 바이러스(JCV)가 재활성화 되어 PML이 발생하고 사망할 수 있다. 이전에 항암화학요법 치료를 여러 번 받은 후 ‘애드세트리스’로 치료한 환자에서 PML이 발생한 것으로 보고됐다.
환자의 신경 장애나 인식 또는 행동 장애 징후나 증상이 나타나거나 악화되면 PML 발생을 시사하는 것일 수 있으므로 면밀히 추적 관찰해야 한다. 바람직한 PML 평가 방식은 신경과 관련 상담, 뇌에 대한 가돌리늄(gadolinium)이 강화된 자기공명영상(MRI)검사, 중합효소 연쇄 반응이나 JCV증거가 있는 뇌 조직검사를 통한 뇌척수액에 대한 JCV DNA분석 등이다. PML의 발생이 의심되면 ‘애드세트리스’ 투약은 중단해야 하며 PML이 확실히 진단되면 영구히 사용을 중단해야 한다.
췌장염: ‘애드세트리스’로 치료한 환자에서 급성 췌장염이 발생한 것으로 관찰됐다. 치명적 결과가 보고된 일도 있다. 환자들은 급성 췌장염을 시사할 수 있는 복통이 새로 일어나거나 악화되는지를 면밀히 추적 관찰해야 한다. 환자 평가 방식은 신체 검사, 혈청 아밀라아제 및 혈청 리파제에 대한 실험실 평가, 초음파 검사 및 기타 적절한 진단 방법 등 복부 영상 촬영이다. 급성 췌장염 발생이 의심되면 ‘애드세트리스’ 투약을 중단해야 한다. 급성 췌장염 진단이 확인되면 ‘애드세트리스’의 사용을 중지해야 한다.
폐독성: ‘애드세트리스’로 치료한 환자에서 치명적 결과를 포함, 폐독성 발생이 보고됐다. ‘애드세트리스’와의 원인적 연관성이 있는 것으로 인정되지는 않았지만 폐독성 위험성이 배제된 것은 아니다. 폐 증상이 새로 나타나거나 악화되면 이 질환은 즉시 평가하고 적절히 치료되어야 한다.
중증 감염 및 기회 감염: ‘애드세트리스’로 치료한 환자에서 폐렴, 포도구균성 균혈증, 패혈증/패혈성 쇼크(치명적 결과 포함), 대상포진, 폐포 자충 폐렴, 구강 칸디다증 등 중증 감염이 보고됐다. 중증감염 및 기회 감염이 일어날 가능성이 있으므로 치료 중에 환자를 주의 깊게 추적 관찰해야 한다.
주입 관련 반응(IRR): ‘애드세트리스’ 주입 후 즉시 그리고 시간이 지난 후에 주입관련 반응(IRR)과 아나필락시스(anaphylaxis: 항원-항체 면역 반응이 원인이 되어 발생하는 급격한 전시 반응)이 나타났다. 이 약물을 주입하는 동안과 주입 후 환자들을 주의 깊게 추적 관찰해야 한다. 만일 아나필락시스가 발생하면 ‘애드세트리스’의 투여를 즉시 그리고 영구히 중지하고 적절한 의학적 요법을 사용해야 한다. 만일 IRR이 나타나면 주입을 중단하고 의학적으로 적절히 관리해야 한다. 증상이 해소된 후에는 더 느린 속도로 주입을 재개할 수 있다. 과거에 IRR 경험이 있는 환자는 주입하기 전에 미리 약물을 시험적으로 투여해 봐야 한다. ‘애드세트리스’에 대한 항체가 있는 환자는 IRR이 더 자주 그리고 더 심하게 나타난다.
종양 용해 증후군(TLS): ‘애드세트리스’를 사용한 환자에서 종양 용해 증후군(TLS)이 나타난 것으로 보고됐다. 종양이 빠르게 확산되고 종양 부담이 큰 환자는 TLS 위험성이 있다. 이러한 환자들은 면밀히 추적 관찰하고 최선의 의료 관행에 따라 관리해야 한다.
말초신경병증(PN): ‘애드세트리스’ 치료를 받으면 감각적이고 동작에 영향을 미치는 말초신경병증(PN)을 유발할 수 있다. ‘애드세트리스’로 인해 일어나는 PN은 대부분의 경우 누적되고 가역적이다. 환자들은 지각 감퇴, 지각 과민, 지각 이상, 신체적 불편, 작열감, 신경병증 통증 또는 무력감 등 PN증상이 나타나는 지를 추적 관찰해야 한다. PN증상이 새로 나타나거나 악화되는 환자는 ‘애드세트리스’ 사용을 지연시키거나 용량을 줄이거나 중단해야 할지 모른다.
혈액 독성: ‘애드세트리스’를 투여하면 3급 또는 4급의 빈혈, 혈소판 감소증, 오래 지속되는(1주일 또는 그 이상) 3급 또는 4급의 백혈구 감소증이 발생할 수 있다. 약물을 투여하기 전에 매번 혈구 수치를 추적 관찰해야 한다.
호중구 감소증: 호중구 감소증이 보고됐다. 환자들은 열이 나는지 면밀히 추적 관찰하고 호중구 감소증이 발생하면 최선의 의료 관행에 따라 관리해야 한다.
스티븐-존슨 증후군(SJS): ‘애드세트리스’ 사용 환자에서 스티븐-존슨 증후군(SJS)과 독성 표피 괴사융해(TEN)가 발생한 것으로 보고됐다. 치명적인 결과도 나온 것으로 보고됐다. 만일 SJS나 TEN이 발생하면 ‘애드세트리스’ 치료를 중단하고 적절히 치료해야 한다.
위장관(GI) 합병증: 장폐쇄증, 장폐색, 전(全)장염, 호중구 감소성 장염, 미란, 궤양, 천공, 출혈 등 일부 치명적인 증상을 포함한 위장관(GI) 합병증이 보고됐다. 위장관 증상이 새로 나타나거나 악화되면 즉시 평가하고 적절히 치료해야 한다.
간독성: 알라닌 아미노전달효소(ALT)와 아스파르트산 아미노전달효소(AST)가 상승한 것으로 보고됐다. 치명적 결과를 포함한 중증 간독성이 발생하기도 했다. ‘애드세트리스’로 치료를 시작하기 전에 간 기능을 검사하고 이를 사용하는 동안 환자를 정기적으로 추적 관찰해야 한다. 간독성이 나타나는 환자는 ‘애드세트리스’의 사용을 지연시키거나 용량을 조정하거나 사용을 중단해야 할 필요가 있다.
고혈당증: 당뇨병 병력이 있거나 없고 체질량지수(BMI)가 높아진 환자에게 약물을 시험 사용하는 동안 고혈당증이 나타난 것으로 보고됐다. 하지만 고혈당증이 나타나는 환자는 누구나 혈청 당도를 면밀히 추적 관찰해야 한다. 적절한 당뇨병 치료를 해야 한다.
신장 및 간기능 장애: 신장 및 간기능 장애를 경험한 환자는 제한적이다. 이용 가능한 데이터에 따르면 단메틸화 아우리스타틴E(MMAE) 청소율이 심한 신장 장애, 간기능 장애, 낮은 혈청 알부민 농도에 의해 영향을 받을 가능성이 있는 것으로 나타났다. 간기능 장애나 심한 신장 장애가 있는 환자에게는 시작 용량 1.2 mg/kg을 3주 마다 30분에 걸쳐 정맥 주사하는 것이 권장된다. 신장이나 간기능 장애가 있는 환자는 부작용이 나타나지 않는지 면밀히 추적 관찰해야 한다.
첨가제에 나트륨 함유: 이 의약품에는 1회 투여량 당 최대 2.1mmol(또는47 mg)의 나트륨이 함유되어 있다. 나트륨 섭취를 억제하는 환자에게는 이점을 고려해야 한다.
상호 작용
‘애드세트리스’와 함께 강력한 CYP3A4 및 P-gp 억제제를 사용하는 환자는 백혈구 감소증 위험성이 높아질 가능성이 있으므로 면밀히 추적 관찰해야 한다. ‘애드세트리스’와 CYP3A4유도제를 병용해도 ‘애드세트리스’의 혈장 노출을 변경하지 않지만 MMAE 대사물질의 혈장 농도를 측정 가능할 정도로 낮추는 것으로 나타났다. ‘애드세트리스’는 CYP3A4 효소로 대사되는 의약품에 대한 노출을 변경하지 않을 것으로 보인다.
임신: 가임 여성은 ‘애드세트리스’ 사용기간과 사용 후 6개월이 되기까지는 두 가지 효과적인 피임 방법을 사용해야 한다. 동물을 대상으로 한 연구에서는 생식 독성이 나타났지만 임신한 여성이 ‘애드세트리스’를 사용한 연구 데이터는 없다. 임신 기간 중에는 태아에 대한 잠재적 위험성 보다 임신 여성에 대한 유익성이 더 크지 않는 한 ‘애드세트리스’를 사용하면 안 된다. 임신 여성이 이 약물로 치료해야 할 경우는 태아에 대한 잠재적 위험성을 분명히 알려주어야 한다.
모유 수유: ‘애드세트리스’나 그 대사 물질이 모유에 배출되는지 여부에 대한 데이터가 없기 때문에 신생아/유아에 대한 위험성을 배제할 수 없다. 잠재적 위험성이 있으므로 모유 수유를 중단할 것인지 아니면 ‘애드세트리스’의 치료를 중단/자제할 것인지를 결정해야 한다.
생식력: ‘애드세트리스’는 비임상 연구에서 고환 독성을 야기하여 남성의 생식력을 변경시킬 가능성이 있는 것으로 나타났다. 이 약물로 치료받는 남성은 치료기간과 마지막 투약 후 최대 6개월 동안은 아버지가 되지 말 것을 권한다.
부작용
중증 부작용은 폐렴, 급성 호흡곤란 증후군, 두통, 백혈구 감소증, 혈소판 감소증, 변비, 설사, 구토, 메스꺼움, 발열, 말초 운동 신경병증, 말초 감각 신경병증, 고혈당증, 탈수초성 다발성 신경병증, 종양 용해 증후군, 스티븐스-존슨 증후군 등이다.
‘애드세트리스’의 임상시험에서 매우 흔하게 나타난 부작용(≥1/10)은 감염증, 상기도 감염증, 백혈구 감소증, 신경병증(감각성 및 운동성), 기침, 호흡 곤란, 설사, 메스꺼움, 구토, 변비, 복통, 탈모, 소양증, 근육통, 관절통, 피로, 오한, 발열, 주입 관련 반응, 체중 감소 등이다. 흔하게 나타난 부작용(≥1/100~<1/10)은 패혈증/패혈성 쇼크, 대상포진, 폐렴, 단순포진, 빈혈, 혈소판 감소증, 고혈당증, 어지럼증, 탈수초성 다발성 신경병증, 아스파르트산 아미노전이효소/알라닌 아미노전이효소(ALT/AST) 증가, 발진, 요통 등이다.
애드세트리스(성분명: 브렌툭시맙 베도틴) 미국 중요 안전성 정보
돌출 주의문(BOXED WARNING)
진행성 다초점 뇌백질증(PML): 애드세트리스를 투여하는 환자에게서 PML및 사망을 초래하는 JC 바이러스 감염이 발생할 수 있다. (브렌툭시맙 베도틴).
약물금기사항
애드세트리스와 블레오마이신의 병용은 폐독성(간질 침윤 및/또는 염증)을 유발할 수 있어 금지되어 있다.
경고 및 주의사항
· 말초 신경병증(Peripheral neuropathy): 애드세트리스 치료는 주로 감각적인 말초 신경병증을 유발할 수 있다. 말초 운동 신경병증 사례가 보고되기도 했다. 애드세트리스로 유발된 말초 신경병증은 가역적이다. 감각 저하, 감각 과민, 감각 이상, 불편, 작열감, 신경병증 통증 또는 쇠약 등의 신경병증 증상에 대해 환자를 모니터링하고 필요에 따라 용량을 조절해야 한다.
· 아나필락시스 및 주입 부작용: 애드세트리스 투여로 아나필락시스를 포함한 주입 관련 부작용이 발생했다. 약물 투여 시 환자를 면밀히 주시해야 한다. 주입 부작용이 발생하면 주입을 일시 중단하고 적절한 의학적 조치를 취해야 한다. 아나필락시스가 발생하면 투여를 즉시 영구적으로 중단하고 적절한 의학적 치료를 시행해야 한다.
· 혈액 독성: 애드세트리스 투여 시 지속적인(1주 이상) 중증 호중구 감소증과 3등급 또는 4등급의 혈소판 감소증 또는 빈혈이 발생할 수 있다. 열성 호중구 감소증도 보고됐다. 각 용량을 투여하기 앞서 전혈구수를 측정하고 3등급 또는 4등급 혈소판 감소증 환자의 경우 전혈구수 검사를 더 자주 실시해야 한다. 발열이 있는 환자는 보다 면밀한 모니터링이 필요하다. 3등급 또는 4등급의 호중구 감소증이 진행될 경우 투여 연기, 투여량 경감, 투여 중단 또는 이후 투여 시 G-CSF 예방치료를 고려해야 한다.
· 중대한 감염 및 기회감염: 애드세트리스로 치료받은 환자에게서 폐렴, 균혈증, 패혈증/패혈성 쇼크(사망 초래 경우 포함)가 보고된 바 있다. 환자 치료 시 박테리아성, 진균성, 바이러스성 감염 발생을 면밀히 주시해야 한다.
· 종양용해증후군(TLS): 급속하게 증식되는 종양 환자 및 종양 부담이 높은 환자를 면밀히 모니터링해야 한다.
· 중증 신장애 독성 증가: 중증 신장애 환자에서 정상 신기능 환자에 비해 3등급 이상의 이상반응과 사망 빈도가 높게 나타났다. 중증 신장애 환자에 대해서는 애드세트리스 사용을 금해야 한다.
· 중등도 또는 중증 간장애 독성 증가: 중등도 또는 중증 간장애 환자에서 정상 간기능 환자에 비해 3등급 이상의 이상반응과 사망 빈도가 높게 나타났다. 중등도 또는 중증 간장애 환자에 대해서는 애드세트리스 사용을 금해야 한다.
· 간독성: 애드세트리스 투여 시 사망을 포함한 심각한 간 독성 사례가 발생했다. 사례는 전이효소 및/또는 빌리루빈 증가를 포함해 간세포성 손상과 일치했으며 애드세트리스 최초 투여 또는 재투여 후 나타났다. 기존의 간질환, 간효소 수치 상승, 병용 약품도 위험을 높일 수 있다.
· 간효소와 빌리루빈을 면밀히 모니터해야 한다. 간독성이 새로 나타났거나 악화됐거나 재발한 환자는 애드세트리스 연기, 투여량 조정 또는 중단이 필요할 수 있다.
· 진행성 다병소성 백질뇌병(PML): 애드세트리스 치료 환자에서 PML과 사망을 초래한 JC 바이러스 감염이 보고됐다. 증상의 최초 발생은 애드세트리스 요법 개시 후 다양한 시기에 나타났으며 일부 경우 최초 노출 후 3개월 이내에 발생했다. 애드세트리스 치료 외에 기타 가능한 원인 요인으로는 면역억제를 유발할 수 있는 이전의 치료와 내재 질환이 포함된다. 새로 중앙 신경계 이상 징후나 증상이 발현된 환자에 대해서는 PML 진단을 고려해야 한다. PML이 의심될 경우 애드세트리스 투여를 일시 유보하고 PML이 확진될 경우 애드세트리스 투여를 영구적으로 중단해야 한다.
· 폐독성: 폐렴, 간질성 폐질환, 급성 호흡곤란 증후군을 포함한 비감염성 폐독성이 보고됐으며 일부 치명적 사례도 나타났다. 기침과 호흡곤란을 포함한 폐독성 징후와 증상을 면밀히 모니터링해야 한다. 폐 증상이 새로 나타나거나 악화될 경우 평가 도중과 증상이 개선될 떄까지 애드세트리스 투여를 유보해야 한다.
· 중증 피부 반응: 애드세트리스 투여시 스티븐스-존스 신드롬(SJS)과 독성표피괴사융해(TEN)가 보고됐다. 일부 치명적 사례도 나타났다. SJS나 TEN이 발생할 경우 애드세트리스 투여를 중단하고 적절한 치료를 해야 한다.
· 위장관(GI) 합병증: 애드세트리스 치료 환자에게서 천공, 출혈, 미란, 궤양, 장폐색, 장염, 호중구 감소증, 장폐색증 등 치명적이고 심각한 GI 합병증이 보고됐다. 기존 GI에 림프종이 더해질 경우 천공의 위험성이 높아질 수 있다. GI 증상이 새로 나타나거나 악화될 경우 신속한 진단 평가와 적절한 치료가 이뤄져야 한다.
· 태아 독성: 동물 실험에서 나타난 기전에 근거해 애드세트리스는 임신부에게 투여될 경우 태아에게 치명적 피해를 입힐 수 있다. 가임 여성은 애드세트리스 치료 기간 중 임신을 피해야 하며 애드세트리스 최종 투여 후 최소 6개월간 피임을 해야 한다.
이상 반응
애드세트리스 단독요법에 대해 재발성 전형적 HL 및 sALCL 환자 160명을 대상으로 수행된 2건의 무대조 단일 임상시험에서 인과 관계와 상관 없이 가장 흔하게 나타난 이상 반응(20% 이상)은 호중구 감소증, 말초 감각 신경장애, 피로, 오심, 빈혈, 상기도 감염, 설사, 발열, 발진, 혈소판 감소증, 기침, 구토 등이었다.
자가 조혈모세포이식 이후 재발 또는 진행 위험이 높은 전형적 HL 환자 329명을 대상으로 수행된 위약 대조군 시험에서 애드세트리스 치료군(167명)에 속한 환자에게 인과 관계와 상관 없이 가장 흔하게 나타난 이상 반응(20% 이상)은 호중구 감소증, 말초 감각 신경병증, 혈소판 감소증, 빈혈, 상기도 감염, 피로, 말초 운동 신경병증, 오심, 기침, 설사 등이었다.
약물 상호작용
강력한 CYP344 저해제나 유도제 또는 P-gp와 병용 시 MMAE 방출에 영향을 줄 가능성이 있다.
특정 인구집단의 약물 사용:
중등도 또는 중증 간장애나 중증 신장애 환자에서 MMAE 노출과 이상반응이 증가했다. 사용을 피해야 한다.
가임 여성은 애드세트리스 투여 기간과 애드세트리스 최종 투여 이후 최소 6개월 동안 피임이 권고된다.
가임 여성을 성적 파트너로 둔 남성은 애드세트리스 치료 기간과 애드세트리스 최종 투여 이후 최소 6개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 권고된다.
환자는 임신 사실을 즉각 보고하고 애드세트리스 투여 중 수유를 피하도록 권고된다.
돌출 경고를 포함한 이 밖의 중요 안전성 정보는 웹사이트(www.seattlegenetics.com 또는 www.ADCETRIS.com)에 게재된 미국 처방정보 전문에서 찾아볼 수 있다.
다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited) 개요
다케다제약은 과학을 삶에 변화를 주는 의약품으로 구현하여 환자에게 보다 나은 건강과 더 밝은 미래를 가져다 주기 위해 최선을 다 하고 있는 연구개발 기반의 글로벌 제약회사이다. 다케다는 종양학, 위장병학, 중추신경계 치료분야 및 백신 분야에 연구 개발 노력을 쏟고 있다. 다케다는 사내 및 파트너들과의 연구개발을 통해 혁신의 선두의 자리를 지키고 있다. 신규 혁신 제품은 신흥 시장에서뿐만 아니라 특히 종양학과 위장병학에서도 다케다의 성장을 견인하고 있다. 3만 명 이상의 다케다 직원들이 환자의 삶의 질을 향상시키기 위해 최선을 다 하고 있으며 70여 국가에서 헬스케어 파트너들과 사업을 진행하고 있다. 다케다에 대한 자세한 정보는 http://www.takeda.com/news 에서 얻을 수 있다.
다케다에 대한 추가 정보는 회사 웹사이트(www.takeda.com)에서 얻을 수 있으며 다케다 제약의 글로벌 종양학 사업부인 다케다 온콜로지에 대한 추가 정보는 웹사이트(www.takedaoncology.com)에서 확인할 수 있다
시애틀 제네틱스(Seattle Genetics) 개요
시애틀 제네틱스(Seattle Genetics)는 암 치료를 위해 새로운 항체 기반 요법을 개발하고 상용화하는 혁신적인 생명공학 기업이다. 이 회사가 시장을 선도하고 있는 항체-약물 결합체(ADC) 기술은 항체가 세포 사멸 물질을 암 세포를 표적으로 직접 작용하도록 한다. 시애틀 제네틱스의 주요 제품으로 다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited)과 협력 중인 ‘애드세트리스’(성분명: 브렌툭시맙 베도틴)는 최초의 새로운 ADC로 전 세계 67개국에서 재발성 전형적 호지킨 림프종(HL)과 재발성 전신역형성대세포 림프종(sALCL)에 대해 상용화된 제품이다. 또한 시애틀 제네틱스는 아스텔라스(Astellas)와 협력하는 주요 임상시험을 통해 전이성 요로암 치료를 위한 항체-약물 결합체(ADC)인 엔포투맙 베도틴(enfortumab vedotin)에 대한 연구를 진행하고 있다.
미국 워싱턴 주 보셀에 본사를 둔 이 회사는 지대한 미충족 의료 수요에 대응하고 환자 치료 결과를 개선하기 위해 설계된 지대한 혈액 암과 고형 종양에 대한 막강한 혁신 치료제 파이프라인을 개발하고 있다. 시애틀 제네틱스는 애브비(AbbVie), 아스텔라스(Astellas), 바이엘(Bayer), 셀덱스(Celldex), (제네텍(Genentech), 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline), 화이자(Pfizer) 등 다수 기업과 자사의 ADC 특허 기술에 대한 협력을 진행 중이다. 자세한 정보는 웹사이트(www.seattlegenetics.com)에서 찾아볼 수 있다.
시애틀 제네틱스의 미래예측 진술
이 보도자료의 특정 진술은, 무엇보다도, ‘애드세트리스’(브렌툭시맙 베도틴)의 CD30-발현 림프종 치료를 위한 기반 치료제로서의 잠재력, 발표될 예정인 ECHELON-1 임상시험 데이터 및 미국 식약청(FDA)과 기타 다른 나라 규제 당국의 승인을 얻기 위한 보완적 승인 신청서 제출 계획과 관련된 미래 예측 진술이다. 실제 결과나 진전 사항은 이러한 미래예측 진술에서 예측 또는 암시한 내용과 상당히 다를 수 있다. 이러한 차이가 나게 할 수 있는 요인에는 호지킨 림프종 환자를 대상으로 한 ECHELON-1 임상시험에서 안전성 및/또는 효능 결과를 발표하기에 불충분하거나 또는 미국이나 다른 나라에서 시판 허가를 받기에 불충분하여 회사가 시판 승인 신청서를 수정해야 하거나 신청서가 거부되거나 또는 지연될 가능성 등이 포함된다. 또 승인신청 계획은 FDA나 다른 규제기관과 협의한 결과에 따라 변경될 수도 있다. 시애틀 제네틱스가 당면한 위험성과 불확실성에 관한 자세한 정보는 회사가 미국 증권거래위원회(SEC)에 10-Q 양식에 따라 제출한 2017년 3월31일 마감 분기 보고서의 ‘위험 요인’(Risk Factors) 제하 내용에 포함되어 있다. 시애틀 제네틱스는 새로운 정보, 미래 사건이나 그 밖의 사유가 발생하더라도 이 미래예측 진술의 어떤 내용도 업데이트 또는 수정할 의도나 책임이 없음을 밝힌다.
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