다케다, 59회 미국혈액학회 연례 학술대회서 혈액암 치료의 미래를 재설정할 수 있게 하는 임상시험 결과 발표
‘애드세트리스’(브렌툭시맙 베도틴)를 진행성 호지킨 림프종 환자에 대한 1차 치료제로 사용한 3상 ECHELON-1 임상시험 결과를 전체 학술 세션에서 발표
림프종, 다발성 골수종, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 치료제 등 다케다의 확대된 혈액 종양 치료제 포트폴리오에 대한 임상 결과의 주요 내용을 담은 10건 이상의 초록 발표
크리스토프 비앙키(Christophe Bianchi) 다케다 글로벌 종양치료제 사업부문 사장은 “우리는 올해 미국혈액학회 학술대회에서 혈액암 환자 치료를 크게 변화시킬 가능성이 있는 데이터를 발표한다”며 “ECHELON-1 임상시험에서 얻은 긍정적인 데이터는 환자 3명중 1명이 표준 1차 치료를 받은 후에 장기적인 차도를 보이지 않는 진행성 호지킨 림프종의 1차 치료에 하나의 이정표가 된다. 더구나 우리가 공유할 실제 임상치료 데이터는 의료계가 임상시험과 실제 치료에서의 효과와 효능의 차이를 더 잘 이해할 수 있게 할 것”이라고 말했다.
3상 ECHELON-1 임상시험 결과의 전체 데이터를 학술대회 전체 학술 세션에서 시애틀 제네틱스(Seattle Genetics)와 협력하여 발표하는 것은 이번이 처음이다. 2017년6월에 발표된 ECHELON-1 임상시험의 가장 중요한 데이터는 조정 무진행 생존기간(PFS)이 대조군에 비해 통계적으로 유의미하게 개선되어 1차 평가 지표를 충족시켰다는 것을 입증했다. ‘애드세트리스’ 투여 환자군의 2년 조정 무진행 생존률(PFS)이 82.1%인데 비해 대조군은77.2%이었다(HR[위험비]=0.770; p값=0.035). ECHELON-1 임상시험에서의 ‘애드세트리스’+ AVD병용 환자군의 안전성 프로필은 이 요법의 단일 제제에서 나타난 프로필과 일치했다. 또 여기에서는 ‘애드세트리스’와 임상 연구원들이 선정한 메토트렉세이트(methotrexate) 또는 벡사로텐(bexarotene)의 효능을 장기간 비교하여 ‘애드세트리스’가 유의미한 임상 효과를 지속적으로 나타낸 3상 ALCANZA임상시험 데이터의 최신 분석 결과도 발표할 예정이다.
또한 다케다는 다발성 골수종 환자에 대한 ‘닌라로’(NINLARO® )(성분명: 익사조밉[ixazomib])의 실제 치료와 임상시험 경험은 물론 다발성 골수종으로 새로 진단받아 줄기세포 이식술을 받지 않은 환자에 대한 ‘닌라로’ 유지 요법의 장기적 효능 및 안전성에 관한 데이터를 공유하여 그에 대한 이해를 더 진전시킬 예정이다. 이와 함께 회사는 ‘아이클루시그’(ICLUSIG®)(성분명: 포나티닙[ponatinib])에 대한 5년에 걸친 중추적 PACE 2상 임상시험 데이터와 비 호지킨 림프종과 급성 골수성 백혈병 환자에 대한 TAK-659의 실험단계의 연구 결과도 발표할 예정이다.
2017년 미국혈액학회 학술대회에서 발표하기로 수락된 다케다가 후원하는 11개 논문 초록은 다음과 같다.
주: 아래 제시된 시간은 모두 미국동부표준시이다.
‘애드세트리스’(브렌툭시맙 베도틴):
· Brentuximab Vedotin Plus Doxorubicin, Vinblastine, Dacarbazine (A+AVD) as Frontline Therapy Demonstrates Superior Modified Progression-Free Survival Versus ABVD in Patients with Previously Untreated Stage III or IV Hodgkin Lymphoma (HL): The Phase 3 ECHELON-1 Study. 전체 학술 세션. 2017년12월10일(일), 오후2:00 - 4:00(조지아 월드 콩그레스 센터[Georgia World Congress Center], C빌딩, 1층, 홀C2-C3).
· Updated Analyses of the International, Open-Label, Randomized, Phase 3 ALCANZA Study: Longer-Term Evidence for Superiority of Brentuximab Vedotin Versus Methotrexate or Bexarotene for CD30-Positive Cutaneous T-cell Lymphoma (CTCL). 초록1509. 2017년12월9일(토), 오후5:30 - 7:30(조지아 월드 콩그레스 센터, A빌딩, 1층, 홀A2).
· Patient and Physician Preferences for Front-Line Treatment of Advanced Stage Hodgkin Lymphoma in Germany, France and the United Kingdom. 초록4082. 2017년12월11일(월), 오후 6:00 - 8:00(조지아 월드 콩그레스 센터, A빌딩, 1층, 홀A2).
다발성 골수종/’닌라로’(익사조밉):
· Efficacy and Safety of Long-Term Ixazomib Maintenance Therapy in Patients (Pts) with Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM) Not Undergoing Transplant: An Integrated Analysis of Four Phase 1/2 Studies. 초록902. 구두 발표. 2017년12월11일(월), 오후 6:30(조지아 월드 콩그레스 센터, C빌딩, 1층, 홀C4).
· Real-World and Clinical Trial Data in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM): Evaluating Treatment Duration and Comparing Effectiveness and Efficacy. 초록3149. 2017년12월10일(일), 오후6:00 - 8:00(조지아 월드 콩그레스 센터, A빌딩, 1층, 홀A2).
· Duration of Therapy (DOT) and Time to Next Therapy (TTNT) of Bortezomib, Carfilzomib and Ixazomib Combinations with Lenalidomide/Dexamethasone (VRd, KRd, IRd) in Patients (pts) with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM): Clinical Practice in the United States Vs Clinical Trial Experience. 초록1818. 2017년12월9일(토), 오후5:30 - 7:30(조지아 월드 콩그레스 센터, A빌딩, 1층, 홀A2).
· Costs Associated with Productivity Loss Among U.S. Patients Newly Diagnosed with Multiple Myeloma Receiving Oral Versus Injectable Chemotherapy. 초록3423. 2017년 12월 10일(일), 오후6:00~8:00(조지아 월드 콩그레스 센터, A빌딩, 1층, 홀A2).
‘아이클루시그’(포나티닙)
· Efficacy and Safety of Ponatinib in Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia (CP-CML) According to the Extent of Treatment with Prior Tyrosine Kinase Inhibitors (TKIs): Final (5-Year) Results of the PACE Study. 초록1617. 2017년12월9일(토), 오후5:30 - 7:30(조지아 월드 콩그레스 센터, A빌딩, 1층, 홀A2).
· Arterial Occlusive Events (AOEs) in the Phase 2 Ponatinib PACE Trial: 5-Year Update in Heavily Treated Patients (Pts) with Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia (CP-CML). 초록2896. 2017년12월10일(일), 오후6:00 - 8:00(조지아 월드 콩그레스 센터, A빌딩, 1층, 홀A2).
파이프라인:
· Phase 1 Study of TAK-659, an Investigational Reversible Dual SYK/FLT-3 Inhibitor, in Patients (Pts) with Lymphoma: Updated Results from Dose-Escalation and Expansion Cohorts. 초록1554. 2017년12월9일(토), 오후5:30 - 7:30(조지아 월드 콩그레스 센터, A빌딩, 1층, 홀A2).
· A Phase (ph) 1b/2 Study of TAK-659, an Investigational Dual FLT-3 and SYK Inhibitor, in Patients (Pts) with Relapsed or Refractory Acute Myelogenous Leukemia (R/R AML). 초록2622. 2017년12월10일(일), 오후6:00 - 8:00(조지아 월드 콩그레스 센터, A빌딩, 1층, 홀A2).
자세한 정보와 미국혈액학회 학술대회 프로그램은 https://ash.confex.com/ash/2017/webprogram/start.html 참조
‘애드세트리스’(ADCETRIS) 개요
‘애드세트리스’(ADCETRIS®)(브렌툭시맙 베도틴)는 효소 절단성 링커에 의해 미세소관차단제(monomethyl auristatin E, MMAE)와 결합된 항-CD30 단일클론 항체로 구성된 항체-약물 결합체(ADC)로서 시애틀 제네틱스의 특허 기술을 이용하여 만들었다. 이 ADC는 링커 시스템을 채용해 혈류 내에서 안정적으로 존재하나 CD30 양성 종양세포로 내재화돼 MMAE를 방출한다.
‘애드세트리스’(브렌툭시맙베도틴)는 유럽위원회(EC)로부터 다음 두 가지 적응증에 대해 2012년10월 조건부 마케팅 승인을 받았다: 즉, (1) 자가 줄기세포이식술(ASCT) 후 또는 ASCT나 다제 항암화학요법이 치료옵션이 아닌 경우 최소 두 가지 이상의 요법을 사전에 사용한 재발성 또는 난치성 CD30-양성 호지킨림프종 성인 환자의 치료, (2) 재발성 또는 난치성sALCL이 있는 성인 환자의 치료 등이다. 2016년1월 유럽연합 집행위원회(EC)는 이전에 ‘애드세트리스’에 반응을 보인 후 재발한 호지킨 림프종 또는 sALCL 성인 환자를 재치료한 데이터를 포함하여 제출한 승인 변경(Type II variation) 신청을 승인했다. 유럽연합 집행위원회(EC)는 2016년6월 ‘애드세트리스’에 대한 기존 조건부 승인 기간을 연장하고 자가조혈모세포이식술(ASCT)에 뒤이어 재발성 또는 진행성 CD30-양성 호지킨림프종 위험성이 있는 성인 환자의 치료제로 이를 승인했다. ‘애드세트리스’는 65개국 규제당국으로부터 마케팅 승인을 받았다. 아래 주요 안전성 정보 참조.
‘애드세트리스’(ADCETRIS)는 현재 CD30 양성 피부T세포 림프종(CTCL) 환자를 대상으로 한 3상 ALCANZA 임상시험과 전형적 호지킨 림프종 환자에 대한 1차 치료 임상(ECHELON-1) 및 성숙T세포 림프종 1차 치료를 위한 임상(ECHELON-2)을 포함해 45건 이상의 임상시험뿐 아니라 많은 다른 형태의 CD30 양성 악성 종양 치료를 위한 임상시험을 통해 광범위한 평가가 진행되고 있다.
시애틀제네틱스와다케다는애드세트리스를 공동 개발하고 있다. 양사의 업무 협력 협약에 따라 시애틀 제네틱스는 미국과 캐나다의 애드세트리스 판매권을 가지며 다케다는 그 외 국가에서 애드세트리스를 판매할 권한을 갖는다. 시애틀 제네틱스와다케다는애드세트리스의 50:50 비율로 공동 개발 비용을 부담하고 있다. 단 일본에서는 다케다가 개발 비용 전액을 댄다.
‘애드세트리스’(브렌툭시맙베도틴) 유럽연합 중요 안전성 정보
금기 사항
‘애드세트리스’는브렌툭시맙베도틴과 그 첨가제에 과민증이 있는 환자에게 사용해서는 안 된다. 또한 ‘애드세트리스’와 블레오마이신(bleomycin)을 함께 사용하면 폐독성을 유발하므로 이들 두 약물을 병용해서는 안 된다.
특별 경고 및 주의 사항
진행성 다초점백색질뇌증(PML): ‘애드세트리스’로 치료받은 환자는 존 커닝햄 바이러스(JCV)가 재활성화 되어 PML이 발생하고 사망할 수 있다. 이전에 항암화학요법 치료를 여러 번 받은 후 ‘애드세트리스’로 치료한 환자에서 PML이 발생한 것으로 보고됐다.
환자의 신경 장애나 인식 또는 행동 장애 징후나 증상이 나타나거나 악화되면 PML 발생을 시사하는 것일 수 있으므로 면밀히 추적 관찰해야 한다. 바람직한 PML 평가 방식은 신경과 관련 상담, 뇌에 대한 가돌리늄(gadolinium)이 강화된 자기공명영상(MRI)검사, 중합효소 연쇄 반응이나 JCV증거가 있는 뇌 조직검사를 통한 뇌척수액에 대한 JCV DNA분석 등이다. PML의 발생이 의심되면 ‘애드세트리스’ 투약은 중단해야 하며 PML이 확실히 진단되면 영구히 사용을 중단해야 한다.
췌장염: ‘애드세트리스’로 치료한 환자에서 급성 췌장염이 발생한 것으로 관찰됐다. 치명적 결과가 보고된 일도 있다. 환자들은 급성 췌장염을 시사할 수 있는 복통이 새로 일어나거나 악화되는지를 면밀히 추적 관찰해야 한다. 환자 평가 방식은 신체 검사, 혈청 아밀라아제 및 혈청 리파제에 대한 실험실 평가, 초음파 검사 및 기타 적절한 진단 방법 등 복부 영상 촬영이다. 급성 췌장염 발생이 의심되면 ‘애드세트리스’ 투약을 중단해야 한다. 급성 췌장염 진단이 확인되면 ‘애드세트리스’의 사용을 중지해야 한다.
폐독성: ‘애드세트리스’로 치료한 환자에서 치명적 결과를 포함, 폐독성 발생이 보고됐다. ‘애드세트리스’와의 원인적 연관성이 있는 것으로 인정되지는 않았지만 폐독성 위험성이 배제된 것은 아니다. 폐 증상이 새로 나타나거나 악화되면 이 질환은 즉시 평가하고 적절히 치료되어야 한다.
중증 감염 및 기회 감염: ‘애드세트리스’로 치료한 환자에서 폐렴, 포도구균성균혈증, 패혈증/패혈성 쇼크(치명적 결과 포함), 대상포진, 폐포 자충 폐렴, 구강 칸디다증 등 중증 감염이 보고됐다. 중증감염 및 기회 감염이 일어날 가능성이 있으므로 치료 중에 환자를 주의 깊게 추적 관찰해야 한다.
주입 관련 반응(IRR): ‘애드세트리스’ 주입 후 즉시 그리고 시간이 지난 후에 주입관련 반응(IRR)과 아나필락시스(anaphylaxis: 항원-항체 면역 반응이 원인이 되어 발생하는 급격한 전시 반응)이 나타났다. 이 약물을 주입하는 동안과 주입 후 환자들을 주의 깊게 추적 관찰해야 한다. 만일 아나필락시스가 발생하면 ‘애드세트리스’의 투여를 즉시 그리고 영구히 중지하고 적절한 의학적 요법을 사용해야 한다. 만일 IRR이 나타나면 주입을 중단하고 의학적으로 적절히 관리해야 한다. 증상이 해소된 후에는 더 느린 속도로 주입을 재개할 수 있다. 과거에 IRR 경험이 있는 환자는 주입하기 전에 미리 약물을 시험적으로 투여해 봐야 한다. ‘애드세트리스’에 대한 항체가 있는 환자는 IRR이 더 자주 그리고 더 심하게 나타난다.
종양 용해 증후군(TLS): ‘애드세트리스’를 사용한 환자에서 종양 용해 증후군(TLS)이 나타난 것으로 보고됐다. 종양이 빠르게 확산되고 종양 부담이 큰 환자는 TLS 위험성이 있다. 이러한 환자들은 면밀히 추적 관찰하고 최선의 의료 관행에 따라 관리해야 한다.
말초신경병증(PN): ‘애드세트리스’ 치료를 받으면 감각적이고 동작에 영향을 미치는 말초신경병증(PN)을 유발할 수 있다. ‘애드세트리스’로 인해 일어나는 PN은 대부분의 경우 누적되고 가역적이다. 환자들은 지각 감퇴, 지각 과민, 지각 이상, 신체적 불편, 작열감, 신경병증 통증 또는 무력감 등 PN증상이 나타나는 지를 추적 관찰해야 한다. PN증상이 새로 나타나거나 악화되는 환자는 ‘애드세트리스’ 사용을 지연시키거나 용량을 줄이거나 중단해야 할지 모른다.
혈액 독성: ‘애드세트리스’를 투여하면 3급 또는 4급의 빈혈, 혈소판 감소증, 오래 지속되는(1주일 또는 그 이상) 3급 또는 4급의 백혈구 감소증이 발생할 수 있다. 약물을 투여하기 전에 매번 혈구 수치를 추적 관찰해야 한다.
호중구감소증: 호중구감소증이 보고됐다. 환자들은 열이 나는지 면밀히 추적 관찰하고 호중구감소증이 발생하면 최선의 의료 관행에 따라 관리해야 한다.
스티븐-존슨 증후군(SJS): ‘애드세트리스’ 사용 환자에서 스티븐-존슨 증후군(SJS)과 독성 표피 괴사융해(TEN)가 발생한 것으로 보고됐다. 치명적인 결과도 나온 것으로 보고됐다. 만일 SJS나 TEN이 발생하면 ‘애드세트리스’ 치료를 중단하고 적절히 치료해야 한다.
위장관(GI) 합병증: 장폐쇄증, 장폐색, 전(全)장염, 호중구감소성 장염, 미란, 궤양, 천공, 출혈 등 일부 치명적인 증상을 포함한 위장관(GI) 합병증이 보고됐다. 위장관 증상이 새로 나타나거나 악화되면 즉시 평가하고 적절히 치료해야 한다.
간독성: 알라닌 아미노전달효소(ALT)와 아스파르트산아미노전달효소(AST)가 상승한 것으로 보고됐다. 치명적 결과를 포함한 중증 간독성이 발생하기도 했다. ‘애드세트리스’로 치료를 시작하기 전에 간 기능을 검사하고 이를 사용하는 동안 환자를 정기적으로 추적 관찰해야 한다. 간독성이 나타나는 환자는 ‘애드세트리스’의 사용을 지연시키거나 용량을 조정하거나 사용을 중단해야 할 필요가 있다.
고혈당증: 당뇨병 병력이 있거나 없고 체질량지수(BMI)가 높아진 환자에게 약물을 시험 사용하는 동안 고혈당증이 나타난 것으로 보고됐다. 하지만 고혈당증이 나타나는 환자는 누구나 혈청 당도를 면밀히 추적 관찰해야 한다. 적절한 당뇨병 치료를 해야 한다.
신장 및 간기능 장애: 신장 및 간기능 장애를 경험한 환자는 제한적이다. 이용 가능한 데이터에 따르면 단메틸화아우리스타틴E(MMAE) 청소율이 심한 신장 장애, 간기능 장애, 낮은 혈청 알부민 농도에 의해 영향을 받을 가능성이 있는 것으로 나타났다. 간기능 장애나 심한 신장 장애가 있는 환자에게는 시작 용량 1.2 mg/kg을 3주 마다 30분에 걸쳐 정맥 주사하는 것이 권장된다. 신장이나 간기능 장애가 있는 환자는 부작용이 나타나지 않는지 면밀히 추적 관찰해야 한다.
첨가제에 나트륨 함유: 이 의약품에는 1회 투여량 당 최대 2.1mmol(또는47 mg)의 나트륨이 함유되어 있다. 나트륨 섭취를 억제하는 환자에게는 이점을 고려해야 한다.
상호 작용
‘애드세트리스’와 함께 강력한 CYP3A4 및 P-gp억제제를 사용하는 환자는 백혈구 감소증 위험성이 높아질 가능성이 있으므로 면밀히 추적 관찰해야 한다. ‘애드세트리스’와 CYP3A4유도제를 병용해도 ‘애드세트리스’의 혈장 노출을 변경하지 않지만 MMAE 대사물질의 혈장 농도를 측정 가능할 정도로 낮추는 것으로 나타났다. ‘애드세트리스’는 CYP3A4 효소로 대사되는 의약품에 대한 노출을 변경하지 않을 것으로 보인다.
임신: 가임 여성은 ‘애드세트리스’ 사용기간과 사용 후 6개월이 되기까지는 두 가지 효과적인 피임 방법을 사용해야 한다. 동물을 대상으로 한 연구에서는 생식 독성이 나타났지만 임신한 여성이 ‘애드세트리스’를 사용한 연구 데이터는 없다. 임신 기간 중에는 태아에 대한 잠재적 위험성 보다 임신 여성에 대한 유익성이 더 크지 않는 한 ‘애드세트리스’를 사용하면 안 된다. 임신 여성이 이 약물로 치료해야 할 경우는 태아에 대한 잠재적 위험성을 분명히 알려주어야 한다.
모유 수유: ‘애드세트리스’나 그 대사 물질이 모유에 배출되는지 여부에 대한 데이터가 없기 때문에 신생아/유아에 대한 위험성을 배제할 수 없다. 잠재적 위험성이 있으므로 모유 수유를 중단할 것인지 아니면 ‘애드세트리스’의 치료를 중단/자제할 것인지를 결정해야 한다.
생식력: ‘애드세트리스’는 비임상 연구에서 고환 독성을 야기하여 남성의 생식력을 변경시킬 가능성이 있는 것으로 나타났다. 이 약물로 치료받는 남성은 치료기간과 마지막 투약 후 최대 6개월 동안은 아버지가 되지 말 것을 권한다.
부작용
중증 부작용은 폐렴, 급성 호흡곤란 증후군, 두통, 백혈구 감소증, 혈소판 감소증, 변비, 설사, 구토, 메스꺼움, 발열, 말초 운동 신경병증, 말초 감각 신경병증, 고혈당증, 탈수초성 다발성 신경병증, 종양 용해 증후군, 스티븐스-존슨 증후군 등이다.
‘애드세트리스’의 임상시험에서 매우 흔하게 나타난 부작용(≥1/10)은 감염증, 상기도 감염증, 백혈구 감소증, 신경병증(감각성 및 운동성), 기침, 호흡 곤란, 설사, 메스꺼움, 구토, 변비, 복통, 탈모, 소양증, 근육통, 관절통, 피로, 오한, 발열, 주입 관련 반응, 체중 감소 등이다. 흔하게 나타난 부작용(≥1/100~<1/10)은 패혈증/패혈성 쇼크, 대상포진, 폐렴, 단순포진, 빈혈, 혈소판 감소증, 고혈당증, 어지럼증, 탈수초성 다발성 신경병증, 아스파르트산아미노전이효소/알라닌 아미노전이효소(ALT/AST) 증가, 발진, 요통 등이다.
애드세트리스(성분명: 브렌툭시맙베도틴) 미국 중요 안전성 정보
돌출 주의문(BOXED WARNING)
진행성 다초점뇌백질증(PML): 애드세트리스를 투여하는 환자에게서 PML및 사망을 초래하는 JC 바이러스 감염이 발생할 수 있다.
약물금기사항
애드세트리스와 블레오마이신의 병용은 폐독성(간질 침윤 및/또는 염증)을 유발할 수 있어 금지되어 있다.
경고 및 주의사항
· 말초 신경병증(Peripheral neuropathy): 애드세트리스 치료는 주로 감각적인 말초 신경병증을 유발할 수 있다. 말초 운동 신경병증 사례가 보고되기도 했다. 애드세트리스로 유발된 말초 신경병증은 누적성이 있다. 감각 저하, 감각 과민, 감각 이상, 불편, 작열감, 신경병증 통증 또는 쇠약 등의 신경병증 증상에 대해 환자를 모니터링하고 필요에 따라 용량을 조절해야 한다.
· 아나필락시스 및 주입 부작용: 애드세트리스 투여로 아나필락시스를 포함한 주입 관련 부작용이 발생했다. 약물 투여 시 환자를 면밀히 주시해야 한다. 주입 부작용이 발생하면 주입을 일시 중단하고 적절한 의학적 조치를 취해야 한다. 아나필락시스가 발생하면 투여를 즉시 영구적으로 중단하고 적절한 의학적 치료를 시행해야 한다. 이전에 주입관련 반응(IRR)이 나타난 환자에게는 후속 주입을 실시하기 전에 약물을 사용해야 한다. 사전에 사용할 수 있는 약물은 아세트아미노펜(acetaminophen), 항히스타민제, 코르티코스테로이드(corticosteroid) 등이다.
· 혈액 독성: 애드세트리스 투여 시 지속적인(1주 이상) 중증 호중구감소증과 3등급 또는 4등급의 혈소판 감소증 또는 빈혈이 발생할 수 있다. 열성 호중구감소증도 보고됐다. 각 용량을 투여하기 앞서 전혈구수를 측정하고 3등급 또는 4등급 혈소판 감소증 환자의 경우 전혈구수 검사를 더 자주 실시해야 한다. 발열이 있는 환자는 보다 면밀한 모니터링이 필요하다. 3등급 또는 4등급의 호중구감소증이 진행될 경우 투여 연기, 투여량 경감, 투여 중단 또는 이후 투여 시 G-CSF 예방치료를 고려해야 한다.
· 중대한 감염 및 기회감염: 애드세트리스로 치료받은 환자에게서 폐렴, 균혈증, 패혈증/패혈성 쇼크(사망 초래 경우 포함)가 보고된 바 있다. 환자 치료 시 박테리아성, 진균성, 바이러스성 감염 발생을 면밀히 주시해야 한다.
· 종양용해증후군(TLS): 급속하게 증식되는 종양 환자 및 종양 부담이 높은 환자를 면밀히 모니터링해야 한다.
· 중증 신장애 독성 증가: 중증 신장애 환자에서 정상 신기능 환자에 비해 3등급 이상의 이상반응과 사망 빈도가 높게 나타났다. 중증 신장애 환자에 대해서는 애드세트리스 사용을 금해야 한다.
· 중등도 또는 중증 간장애 독성 증가: 중등도 또는 중증 간장애 환자에서 정상 간기능 환자에 비해 3등급 이상의 이상반응과 사망 빈도가 높게 나타났다. 중등도 또는 중증 간장애 환자에 대해서는 애드세트리스 사용을 금해야 한다.
· 간독성: 애드세트리스 투여 시 사망을 포함한 심각한 간 독성 사례가 발생했다. 사례는 전이효소 및/또는 빌리루빈 증가를 포함해 간세포성 손상과 일치했으며 애드세트리스 최초 투여 또는 재투여 후 나타났다. 기존의 간질환, 간효소 수치 상승, 병용 약품도 위험을 높일 수 있다. 간효소와 빌리루빈을 면밀히 모니터해야 한다. 간독성이 새로 나타났거나 악화됐거나 재발한 환자는 애드세트리스 연기, 투여량 조정 또는 중단이 필요할 수 있다.
· 진행성 다병소성백질뇌병(PML): 애드세트리스 치료 환자에서 PML과 사망을 초래한 JC 바이러스 감염이 보고됐다. 증상의 최초 발생은 애드세트리스 요법 개시 후 다양한 시기에 나타났으며 일부 경우 최초 노출 후 3개월 이내에 발생했다. 애드세트리스 치료 외에 기타 가능한 원인 요인으로는 면역억제를 유발할 수 있는 이전의 치료와 내재 질환이 포함된다. 새로 중앙 신경계 이상 징후나 증상이 발현된 환자에 대해서는 PML 진단을 고려해야 한다. PML이 의심될 경우 애드세트리스 투여를 일시 유보하고 PML이 확진될 경우 애드세트리스 투여를 영구적으로 중단해야 한다.
· 폐독성: 폐렴, 간질성 폐질환, 급성 호흡곤란 증후군을 포함한 비감염성폐독성이 보고됐으며 일부 치명적 사례도 나타났다. 기침과 호흡곤란을 포함한 폐독성 징후와 증상을 면밀히 모니터링해야 한다. 폐 증상이 새로 나타나거나 악화될 경우 평가 도중과 증상이 개선될 때 까지 애드세트리스 투여를 유보해야 한다.
· 중증 피부 반응: 애드세트리스 투여시 스티븐스-존스 신드롬(SJS)과 독성표피괴사융해(TEN)가 보고됐다. 일부 치명적 사례도 나타났다. SJS나 TEN이 발생할 경우 애드세트리스 투여를 중단하고 적절한 치료를 해야 한다.
· 위장관(GI) 합병증: 애드세트리스 치료 환자에게서 천공, 출혈, 미란, 궤양, 장폐색, 장염, 호중구감소증, 장폐색증 등 치명적이고 심각한 GI 합병증이 보고됐다. 기존 GI에 림프종이 더해질 경우 천공의 위험성이 높아질 수 있다. GI 증상이 새로 나타나거나 악화될 경우 신속한 진단 평가와 적절한 치료가 이뤄져야 한다.
· 태아 독성: 동물 실험에서 나타난 기전에 비춰 볼 때 ‘애드세트리스’는 태아에게 치명적 피해를 입힐 수 있다. 가임 여성에게는 태아에 대한 위험성을 알리고 ‘애드세트리스’ 치료 기간 중과 최종 투여 후 최소 6개월간 임신을 피하도록 해야 한다.
가장 흔하게 나타나는 (20%이상) 이상 반응
재발성 전형적 HL(호지킨 림프종) 및 재발성 sALCL(전신 역형성 대세포 림프종): 호중구감소증, 말초 감각 신경장애, 피로, 오심, 빈혈, 상기도 감염, 설사, 발열, 발진, 혈소판 감소증, 기침, 구토 등이다.
전형적 자가 조혈모 세포 이식 후 응고: 호중구 감소증, 말초 감각 신경병증, 혈소판 감소증, 빈혈, 상기도 감염, 피로, 말초 운동 신경병증, 오심, 기침, 설사 등이다
약물 상호작용
강력한 CYP344 저해제나 유도제 또는 P-gp와 병용 시 MMAE 방출에 영향을 줄 가능성이 있다.
특정 인구집단의 약물 사용:
중등도 또는 중증 간장애나 중증 신장애 환자에서 MMAE 노출과 이상반응이 증가했다. 사용을 피해야 한다.
가임 여성을 성적 파트너로 둔 남성은 애드세트리스 치료 기간과 애드세트리스 최종 투여 이후 최소 6개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 권고된다.
환자는 임신 사실을 즉각 보고하고 애드세트리스 투여 중 수유를 피하도록 권고된다.
돌출 경고를 포함한 이 밖의 중요 안전성 정보는 웹사이트(www.seattlegenetics.com 또는www.ADCETRIS.com)에 게재된 애드세트리스 처방정보 전문에서 찾아볼 수 있다.
‘닌라로’(NINLARO® )(익사조밉) 캡슐
‘닌라로’(NINLAROTM)(익사조밉)는 다발성 골수종 치료 현장 연속체와 전신 경쇄(AL) 아밀로이드증 치료를 위해 임상 연구가 진행되고 있는 경구용 프로테아좀 억제제이다. 이것은 3상 임상시험을 시작하고 승인을 받은 최초의 경구용 프로테아좀 억제제이다. ‘닌라로’는 미국 식약청(FDA)의 우선심사 후 2015년11월에 승인을 받았으며 2016년11월에는 유럽연합 집행위원회(EC)의 승인을 받았다. ‘닌라로’는 이전에 최소 1회의 치료를 받은 일이 있는 다발성 골수종 환자에 대해 레날리도마이드 및 덱사메타존과 병용하는 적응증을 갖고 있다.
익사조밉은 2011년 미국과 유럽에서 다발성골수종 치료를 위한 희귀의약품으로 지정됐고, 이어서 2012년 미국과 유럽에서 AL 아밀로이드증 치료를 위한 희귀의약품으로 지정됐다. 익사조밉은 2014년 미국식약청(FDA)으로부터 재발성 또는 난치성 AL 아밀로이드증을 위한 혁신 치료제(Breakthrough Therapy)지위를 부여 받았다.
익사조밉의 종합 임상 개발 프로그램인 TOURMALINE은 전세계 다발성 골수종 환자와 그들을 치료하는 의료 전문인들을 위한 혁신적 치료법을 개발하기 위해 최선을 다하고 있는 다케다제약의 노력을 더욱 강화하는 임상 연구이다. TOURMALINE에는 주요 다발성 골수종 환자를 개별적으로 조사 연구하는 5건의 임상시험과 경쇄(AL) 아밀로이드증 환자 치료를 위한 임상시험 1건 등 6건의 임상시험이 포함돼 있다.
· TOURMALINE-MM1, 재발성 및/또는 난치성 다발성골수종 환자를 대상으로 익사조밉과 레날리도마이드(lenalidomide) 및 덱사메타존(dexamethasone)을 병용하는 위약을 대조
· TOURMALINE-MM2, 다발성골수종으로 새로 진단 받은 환자를 대상으로 익사조밉과 레날리도마이드 및 덱사메타존을 병용하는 위약을 대조
· TOURMALINE-MM3, 유도요법과 자가 조혈 모세포 이식(autologous stem cell transplant, ASCT) 후 다발성골수종으로 새로 진단 받은 환자를 대상으로 유지기치료(maintenance therapy)로서 익사조밉과 위약을 대조
· TOURMALINE-MM4, ASCT를 거치지 않고 새롭게 진단 받은 다발성골수종 환자들을 대상으로 유지기치료로서 익사조밉과 위약을 대조. 이 임상시험은 현재 등록 접수 중이다.
· TOURMALINE-AL1, 재발성 또는 난치성 AL 아밀로이드증 환자를 대상으로 익사조밉과 덱사메타존의 병용 요법과 의사가 선택한 요법을 대조; 이 임상시험은 현재 등록 접수 중이다.
· TOURMALINE-MM5, 레날리도마이드에 내성을 보이는 재발성 및/또는 난치성 다발성 골수종 환자를 대상으로 익사조밉+덱사메타존의 병용 요법과 포말리도마이드(pomalidomide)+ 덱사메타존의 병용 요법을 대조
익사조밉은 TOURMALINE임상 프로그램 이외에도 전세계적으로 다양한 환자군을 대상으로 연구원들의 주도로 여러 가지 치료제와 병용하는 임상 연구가 진행되고 있다.
‘닌라로’(익사조밉) 캡슐: 글로벌 주요 안전성 정보
특별 경고 및 주의사항
‘닌라로’는 대체로 각 28일 주기의 14~21일 사이에 혈소판이 최하치로 내려갔다가(‘닌라로’투여군과 위약 투여군에서 각각 28%와 14% 감소) 다음 주기를 시작할 즈음에 기준치로 회복되는 혈소판 감소증이 발생한 것으로 보고됐다. 그로 인한 출혈이나 혈소판 수혈이 증가하지는 않았다. ‘닌라로’ 치료 중에는 최소 월 1회 혈소판 수를 점검하고 최초의 3 주기 동안에는 보다 자주 지속 관찰할 것을 고려해야 한다. 표준 의료 지침에 따라 투여량을 조정하고 혈소판 수혈을 관리해야 한다.
‘닌라로’는 설사(42% 대 36%), 변비(34% 대 25%), 메스꺼움(26% 대 21%), 구토(22% 대 11%)를 포함한 위장관 독성이 보고됐으며 때로는 구토 억제제, 지사제, 지지 요법이 필요했다.
‘닌라로’는 말초 신경병증이 보고됐다(‘닌라로’ 대 위약 부작용 비율이 각각28% 대 21%). 가장 흔하게 발생한 것으로 보고된 부작용은 감각 상의 말초 신경병증이다(‘닌라로’ 대 위약 부작용 비율이 각각19% 대 14%). 두 가지 약물 투여군 어느 쪽에서도 말초 운동 신경병증이 흔하게 발생하지 않은 것으로 보고됐다(1% 이하). 환자의 말초 신경병증 발생 여부를 지속 관찰하고 필요에 따라 투여량을 조정해야 한다.
‘닌라로’는 말초 부종이 보고됐다(‘닌라로’ 대 위약 부작용 비율이 각각25% 대 18%). 환자의 근본 원인을 평가하고 필요 시 지지 요법을 사용해야 한다. 중증 증상이 나타나면 덱사메타존의 처방 정보에 따라 투여량을 조정하던가 ‘닌라로’의 투여량을 조정해야 한다.
‘닌라로’ 투여군의 19%에서 피부반응이 발생한 데 비해 위약 투여군은 11%에서 피부반응이 나타났다. 두 약물 투여군에서 가장 흔하게 나타난 것으로 보고된 발진 형태는 반구진 발진과 반상 발진이다. 발진 증상이 나타나면 지지 요법을 사용하거나 투여량을 조정 또는 투약을 중단해야 한다.
간 독성 -‘닌라로’로 치료한 환자에서 약물로 인한 간 손상, 간세포 손상, 간지방증, 담즙울체성 간염이 흔하지 않게 발생한 것으로 보고됐다. 치료 기간 동안 간 효소를 정기적으로 점검하고 3~4급 증상이 있으면 투여량을 조정해야 한다.
임신 - ‘닌라로’는 태아에게 해로울 수 있다. 가임 남성과 여성 환자에게 치료 기간과 ‘닌라로’ 최종 투여 후 90일 동안 피임을 권유해야 한다. 가임 여성은 ‘닌라로’를 사용하면 태아를 위태롭게 할 수 있으므로 임신을 피해야 한다. 호르몬 피임제를 사용하는 여성은 추가적인 피임 방법을 사용해야 한다.
모유 수유- ‘닌라로’나 그 대사물질이 모유로 배출되는지는 알려지지 않았다. 모유를 수유하면 부작용이 일어날 가능성이 있으므로 수유를 중단해야 한다.
특정 환자 집단
간 장애 환자: 중등도 또는 중증 간 장애 환자에게는 ‘닌라로’ 개시 용량을 3mg로 줄여야 한다.
신장 장애 환자: 중증 신장 장애 환자나 투석을 요하는 말기 신장 질환 환자에게는 ‘닌라로’ 개시 용량을 3mg으로 줄여야 한다. ‘닌라로’는 투석이 되지 않으므로 투석 시간과 상관없이 투여할 수 있다.
약물 상호작용
NINLARO와 강력한 CYP3A 유도제의 병용 투여를 피해야 한다.
부작용
‘닌라로’ 투여 환자에서 가장 흔하게 발생(20% 이상)하고 위약 투여군 보다 더 많이 나타난 것으로 보고된 부작용은 설사(42% 대 36%), 변비(34% 대 25%), 혈소판 감소증(28% 대 14%), 말초 신경병증(28%대 21%), 메스꺼움(26% 대 21%), 말초 부종(25% 대 18%), 구토(22% 대 11%), 요통(21% 대 16%)등이었다. 환자 2%이상에서 발생한 것으로 보고된 중증 부작용은 혈소판 감소증(2%)과 설사(2%)이었다. ‘닌라로’ 투여 환자에서 각 부작용 별로 세가지 약제 중 한가지 이상의 투여를 중단한 환자는 1%이하이었다.
유럽연합( EU) 당국에 제출한 제품 특성 요약문은 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003844/WC500217620.pdf 참조
미국 당국에 제출한 처방 정보는 https://www.ninlarohcp.com/pdf/prescribing-information.pdf 참조
캐나다 당국에 제출한 제품에 관한 논문은 http://www.takedacanada.com/ninlaropm 참조
‘아이클루시그’(ICLUSIG®)(포나티닙) 정
‘아이클루시그’는 키나아제 억제제이다. ‘아이클루시그’는 만성 골수성 백혈병(CML)과 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병(Ph+ ALL)에서 발현되는 비정상 타이로신 키나아제인 BCR-ABL를 주요 표적으로 하고 있다. ‘아이클루시그’는 BCR-ABL의 작용을 억제하기 위한 아리아드(ARIAD)의 전산 및 구조 기반 의약품 디자인 플랫폼을 사용하여 설계됐다. ‘아이클루시그’는 BCR-ABL자체 뿐 아니라 승인된 다른 타이로신 키나아제 억제제(TKI)에 내성을 가진 T315I돌연변이를 포함하여 치료제에 내성을 가진 동형 단백질을 표적으로 한다. 미국 식약청(FDA)에서 2016년11월 승인 받은 ‘아이클루시그’는 유럽연합(EU), 호주, 스위스, 이스라엘, 캐나다, 일본에서도 승인을 받았다.
‘아이클루시그’는 미국에서 다음 질환 치료에 적응증을 가진 키나아제 억제제이다.
· 적응증을 가진 다른 TKI치료제가 없는 만성기, 가속기, 급성기 만성 골수성 백혈병(CML) 또는 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병(Ph+ ALL) 성인 환자
· T315I양성 만성 골수성 백혈병(만성기, 가속기 또는 급성기) 성인 환자 또는 T315I양성Ph+ ALL 성인 환자
사용의 제한
‘아이클루시그’는 새로 진단된 만성기 CML환자 치료를 위한 적응증이 없으며 그러한 환자 치료가 권장되지 않는다.
미국 주요 안전성 정보
48개월 추적 분석(N=449)한 2상 임상시험 결과에 바탕을 둔 것으로 ‘경고 부분에 기술된 동맥 폐쇄, 정맥 혈전색전증, 심부전, 간독성’에 관한 사항은 제외했다.
돌출 경고문은 처방 정보 전체에 모두 들어 있다.
· ‘아이클루시그’(포나티닙)로 치료 받은 환자의 최소 35%에서 치명적인 심근경색, 뇌졸중, 뇌의 대동맥 협착, 중증 말초 혈관 질환을 포함한 동맥 폐쇄가 발생했다. 50세 이하 환자를 포함하여 심혈관 질환 위험 요인이 있거나 없는 환자들이 이러한 증상을 경험했다. 동맥 폐쇄가 발생하면 ‘아이클루시그’ 투여를 즉시 중단 또는 중지해야 한다. 효능과 위험성의 경중을 고려하여 ‘아이클루시그’의 재투여를 결정해야 한다.
· ‘아이클루시그’로 치료 받은 환자의 6%에서 정맥 혈전색전증이 발생했다. 중증 정맥 혈전색전증이 발생한 환자는 ‘아이클루시그’의 용량을 조정하던가 투여 중단을 고려해야 한다.
· ‘아이클루시그’로 치료 받은 환자의 9%에서 사망을 포함한 심부전이 발생했다. 심부전이 새로 나타나거나 악화되면 ‘아이클루시그’의 사용을 중지 또는 중단해야 한다.
· ‘아이클루시그’로 치료 받은 환자에서 간독성, 간부전, 사망이 발생했다. 간독성이 의심되면 ‘아이클루시그’ 투여를 중단해야 한다.
경고 및 주의사항
동맥 폐쇄: 1상 및 2상 임상시험에서 ‘아이클루시그’를 투여 받은 환자 중 최소 35%에게서 치명적인 심근경색, 뇌졸중, 뇌의 대동맥 협착, 중증 말초혈관 질환을 포함한 동맥 폐쇄가 발생했다. 2상 임상시험에서는 ‘아이클루시그’를 투여 받은 환자의 33%(150/449)가 심혈관(21%), 말초혈관(12%), 또는 뇌혈관(9%) 동맥폐쇄 증상을 경험했으며, 일부 환자는 1가지 유형 이상의 동맥폐쇄 증상을 경험했다. 이 약물로 치료 받은 환자에서는 하루 15mg 정도의 낮은 용량에도 치료 시작 후 2주 이내에 치명적이고 생명을 위협하는 증상이 발생했다. 또 ‘아이클루시그’는 재발성 또는 다소성(multi-site) 동맥 폐쇄를 유발할 수 있다. 이러한 환자들은 혈관재형성술을 받아야 했다. 심혈관, 뇌혈관 및 말초동맥 폐쇄 증상이 처음 발생할 때까지의 기간 중앙값은 각각 193일, 526일, 478일이었다. 심혈관 위험 요인이 있는 환자와 없는 환자 모두가 이러한 증상을 경험했으며, 그들 중 일부는 50세 이하 환자였다. 관찰된 가장 흔한 위험 요인은 고혈압, 고지혈증 및 심장질환 병력이었다. 동맥 폐쇄 증상은 나이가 높아질수록, 그리고 허혈, 고혈압, 당뇨 또는 고지혈증의 병력이 있는 환자일수록 더 흔하게 나타났다. 동맥 폐쇄 증상이 발생할 것으로 의심되는 환자에게는 ‘아이클루시그’ 투여를 중단 또는 중지해야 한다.
정맥 혈전색전증: ‘아이클루시그’를 투여 받은 환자의 6%(25/449)에서 정맥 혈전색전증이 발생했으며, 발생률은 5% (13/270 CP-CML[염색체 양성 만성 골수성 백혈병] 환자), 4% (3/85 AP[가속기]-CML환자), 10% (6/62 BP[급성기]-CML환자), 9% (3/32 Ph+ ALL환자)이었다. 발생한 증상은 심부정맥 혈전증, 폐색전증, 표재성 혈전성 정맥염, 시력 손실을 동반한 망막 혈관 혈전증 등이다. 중증 정맥 혈전색전증이 발생한 환자는 ‘아이클루시그’ 용량을 조정하던가 투여를 중단해야 한다.
심부전: ‘아이클루시그’로 치료 받은 환자의 6%에서 치명적 또는 중증의 심부전이나 좌심실 기능부전이 발생했다(29/449). 환자의 9%(39/449)가 여러 등급의 심부전 또는 좌심실 기능부전을 경험했다. 가장 흔하게 나타난 것으로 보고된 심부전 증상은 울혈성 심부전과 박출분율 감소였다(각 14명; 3%). 심부전 징후 또는 증상이 나타나는 지를 추적 관찰하고, ‘아이클루시그’의 투여를 중지하는 등 임상적 지시에 따라 치료해야 한다. 중증 심부전이 발생하면 이 약의 중단을 고려해야 한다.
간독성: ‘아이클루시그’는 간부전 및 사망을 포함한 간독성을 유발할 수 있다. ‘아이클루시그’를 투여 받은 환자 1명이 투약 시작 후 1주일 이내에 사망에 이르게 한 전격성 간부전이 발생했다. 또 치명적인 급성 간부전이 2명 발생했다. 이들 치명적인 증상은 BP-CML 환자 또는 Ph+ ALL환자에서 발생했다. 환자의 11%(50/449)가 3 또는 4등급 간독성을 경험하여 모든 유형의 질병 환자군에서 중증 간독성이 발생했다. 가장 흔한 간독성 유형은 아스파르테이트 아미노 전이효소(AST) 또는 알라닌 아미노 전이효소(ALT)(AST 또는 ALT가 상승한 발생률은 54%[모든 등급], 8%[3 또는 4등급, 최종 추적 조사 시까지 바뀌지 않음]), 빌리루빈 및 알칼린 포스파타제의 상승이었다. 간독성 증상은 환자의 29%에서 관찰됐다. 간 독성 증상 발생 시점까지의 기간 중앙값은 3개월이었다. 간 기능 검사를 약물 투여 시작 시점과 이후 최소 매월 또는 임상적 지시에 따라 실시해야 한다. 임상적 지시에 따라 ‘아이클루시그’ 투여를 중지, 감량 또는 중단해야 한다.
고혈압: ‘아이클루시그’로 치료받은 환자의 68%((306/449)에서 수축기 또는 이완기 혈압이 치료를 새로 시작해야 정도로 상승했다. 이 약을 투여 받은 환자 53명(12%)이 고혈압성 위기를 포함하여 중증 약물 이상반응으로서 치료를 새로 시작해야 할 정도의 증상성 고혈압을 경험했다. 환자들은 착란, 두통, 흉통 또는 숨가쁨과 관련된 고혈압에 대한 응급 임상적 조치가 필요할 수 있다. 약물 투여 시작 시점의 수축기 혈압<140 mmHg 및 시작 시점의 이완기 혈압<90mmHg인 환자 중 80%(229/285)가 투여 후 발생한 고혈압을 경험했으며; 44%(124/285)가 1기 고혈압(수축기 혈압≥140 mmHg 또는 이완기 혈압90 mmHg)이, 37%가 2기 고혈압(수축기 혈압≥160 mmHg 또는 이완기 혈압≥100 mmHg)이 발생하였다. 시작 시점에 1기 고혈압이 있었던 환자 132명 중 67%(88/132)에서 2기 고혈압이 발생했다. ‘아이클루시그’를 사용하는 동안 혈압 상승을 추적 관찰하여 관리하고, 고혈압을 치료하여 혈압을 정상화시켜야 한다. 고혈압이 의약으로 조절되지 않으면, 이 약의 사용을 중지, 감량 또는 중단해야 한다. 고혈압이 유의하게 악화되고 불안정하거나 치료 내성 고혈압이 발생할 경우, 투여를 중지하고 신장 동맥 협착 평가를 고려해야 한다.
췌장염: ‘아이클루시그’로 치료한 환자의 7%((31/449, 6%는 중증 또는 3/4등급)에서 췌장염이 발생했다. 투여 후 치료를 새로 시작해야 할 정도의 리파아제 상승의 발생률은 42%(16%는 3 등급 이상)이었다. 환자의 6%(26/449)는 췌장염으로 인해 치료를 중단 또는 중지해야 했다. 췌장염이 발생하기 시작한 시기의 중앙값은 14일이었다. 췌장염이 발생한 환자31명 중 23명은 투여를 중지하거나 감량한 후 2주일 이내에 해소됐다. 처음 2개월 동안은 2주마다, 이후에는 월 1회 또는 임상적 지시에 따라 혈청 리파아제를 확인해야 한다. 췌장염이나 알코올 남용의 과거력이 있는 환자는 추가적인 혈청 리파아제 추적 관찰을 고려해야 한다. 약물 투여의 중지 또는 감량이 필요할 수 있다. 복부 증상과 함께 리파아제가 상승하면 ‘아이클루시그’ 치료를 중지하고 환자의 췌장염 여부를 평가해야 한다. 증상이 완전히 해소되고 리파아제 수치가 1.5xULN이하가 될 때까지 ‘아이클루시그’의 재투여를 고려해서는 안 된다.
새로 진단된 만성기 CML환자에서 독성 증가: 새로 진단된 만성기 CML 환자를 대상으로 진행된 전향적 무작위 임상시험에서 ‘아이클루시그’ 45mg 단일 제제를 1차 치료제로 1일 1회 투여한 결과, 이마티닙(Imatinib) 400mg 단일 제제의 1일 1회 투여 보다 중증 약물 이상반응의 위험성이 2배 증가됐다. 치료제에 노출된 기간의 중앙값은 6개월 미만이었다. 이 임상시험은 안전성 때문에 2013년 10월에 중단됐다. ‘아이클루시그’ 투여 환자군은 이마티닙 투여 환자군 대비 동맥과 정맥 혈전증 및 혈관폐색이 최소한 2배 빈번하게 발생했다. ‘아이클루시그’ 투여 환자군은 이마티닙 투여 환자군에 비해 골수억제, 췌장염, 간독성, 심부전, 고혈압, 피부 및 피하조직 질환의 발병률이 더 높게 나타났다. ‘아이클루시그’는 새로 진단된 CP-CML 환자의 치료에 대한 적응증이 없으며 그러한 환자 치료가 권장되지 않는다.
신경병증: ‘아이클루시그’로 치료 받은 환자에서 말초신경병증과 뇌신경병증이 발생했다. 전체적으로, ‘아이클루시그’로 치료한 환자의 20%(90/449)가 여러 등급(2%는 3/4등급)의 말초신경병증을 경험했다. 가장 흔하게 나타난 것으로 보고된 말초신경병증은 감각이상(5%, 23/449), 말초성 신경병증(4%, 19/449), 감각저하(3%, 15/449) 미각이상(2%, 10/449), 근육쇠약(2%, 10/449), 지각과민(1%, 5/449)이었다. ‘아이클루시그’로 치료한 환자의 2%(10/449)에서 뇌신경병증이 발생했다(3/4등급은 <1%, 3/449). 신경병증이 발생한 환자 중 26%(23/90)는 치료 첫 달에 이 질환이 발생했다. 환자는 감각저하, 지각과민, 감각이상, 불편감, 작열감, 신경병성 통증 또는 쇠약과 같은 신경병증의 증상이 나타나는지를 추적 관찰해야 한다. 신경병증이 의심되면, ‘아이클루시그’의 사용을 중지하고 평가할 것을 고려해야 한다.
안구 독성: ‘아이클루시그’로 치료한 환자에서 실명이나 시야를 흐리게 한 중증 안구 독성이 발생했다. ‘아이클루시그’를 투여한 환자의 2%에서 황반 부종, 망막 정맥 폐쇄 및 망막 출혈을 포함한 망막 독성이 발생했다. 환자의 14%에서 결막 자극, 각막미란 또는 각막찰과상, 안구 건조증, 결막염, 결막출혈, 충혈 및 부종 또는 눈 통증이 발생했다. 시야가 흐려진 환자는 6% 이었다. 그 밖에 나타난 안과 독성은 백내장, 눈 주위부종, 안검염, 녹내장, 눈꺼풀 부종, 안구충혈, 홍채염, 홍채 모양체염 및 궤양성 각막염 등이다. 치료 시작 시점과 치료하는 동안 주기적으로 종합 안과 검사를 실시해야 한다.
출혈: ‘아이클루시그’로 치료 받은 환자의 6%(28/449)에서 사망을 포함한 중증 출혈이 발생했다. 출혈은 환자의 28%(124/449)에서 발생했다. 중증 출혈의 발생률은 AP-CML, BP-CML 및 Ph+ ALL 환자에서 더 높았다. 각1%(각 4/449)씩 발생한 위장관 출혈과 경막하혈종이 가장 흔하게 발생한 것으로 보고된 중증 출혈이었다. 전체가 아닌 대부분의 출혈은 4등급의 혈소판 감소증이 있는 환자에서 발생했다. 심각하거나 중증의 출혈이 발생하면 ‘아이클루시그’ 투여를 중지하고 평가해야 한다.
체액 저류: ‘아이클루시그’로 치료한 환자의 4%(18/449)에서 중증으로 판단되는 체액 저류가 발생했다. 뇌 부종 중 1건은 치명적이었다. 환자 2% 이상에서 발생한(치료가 필요한) 중증 체액 저류 증상은 흉막 삼출(7/449, 2%), 심장막 삼출(4/449, 1%), 말초부종(2/449, <1%) 등이다.
전체적으로, 체액 저류는 환자의 31%에서 발생했다. 가장 흔하게 발생한 체액 저류 증상은 말초부종(17%), 흉막 삼출(8%), 심장막 삼출(4%), 말초 종창(3%)이었다.
환자의 체액 저류 여부를 추적 관찰하고 임상적 지시에 따라 관리해야 한다. 임상적 지시에 따라 ‘아이클루시그’의 투여를 중지, 감량 또는 중단해야 한다.
심장 부정맥: ‘아이클루시그’로 치료 받은 환자의 19%(86/449)에서 부정맥이 발생했으며, 그 중 7%(33/449)는 3등급 이상이었다. 전체 부정맥 중 심실성 부정맥이 3%(3/86)이었으며, 그 중 1건은 3등급 이상이었다. ‘아이클루시그’로 치료한 환자의 1%(3/449)에서 심박조율기를 이식해야 하는 증상성 서맥부정맥이 발생했다.
가장 흔하게 나타난 부정맥 증상은 심방세동이었으며, 7%(31/449)의 환자에서 발생했고, 그 중 절반가량이 3 또는 4등급이었다. 기타 3등급 또는 4등급 부정맥 증상은 실신(9명, 2.0%), 빈맥 및 서맥(각 2명, 0.4%) 및 심전도 QT연장, 심방 조동, 상심실성 빈맥, 심실 빈맥, 심방 빈맥, 완전 방실 차단, 심폐정지, 의식 상실 및 동기능 부전(각 1명, 0.2%)이었다. 이러한 증상으로 인해 환자 27명은 입원했다.
환자에게서 심박수가 느리거나(실신, 어지러움) 빠른(흉통, 심계항진 또는 어지러움) 징후 및 증상이 나타나면 ‘아이클루시그’의 투여를 중지하고 평가를 실시해야 한다.
골수 억제: ‘아이클루시그’로 치료한 환자의 59%(266/449)에서 약물 이상반응으로 골수억제가 나타난 것으로 보고되었으며, 환자의 50%(226/449)에서 3/4등급의 골수억제가 발생했다. 이러한 증상의 발생률은 CP-CML 환자보다 AP-CML, BP-CML 및 Ph+ ALL 환자에서 더 높게 나타났다.
중증 골수억제(3 또는 4등급)가 치료 초기에 관찰되었고, 최초 발생 시기 중앙값은 1개월(범위: 1개월 미만-40개월)이었다. 처음 3개월 동안은 2주마다, 그 이후에는 월 1회 또는 임상적 지시에 따라 전체 혈구검사를 실시하고, 권고에 따라 용량을 조절해야 한다.
종양 용해 증후군: ‘아이클루시그’로 치료 받은 2명(<1%, AP-CML과 BP-CML환자 중 각1명)의 환자에서 중증 종양 용해 증후군이 발생했다. 환자의 7%(31/449)에서는 고요산혈증이 발생했다. 진행성 질환(AP-CML, BP-CML 또는 Ph+ ALL)이 있는 환자에서는 종양 용해 증후군이 발생할 가능성이 있으므로, ‘아이클루시그’의 투여를 시작하기 전에 반드시 적절한 수분공급을 하고 높은 요산 수치를 치료해야 한다.
가역적 후두부 뇌병증 증후군(RPLS): ‘아이클루시그’로 치료한 환자에서 가역적 후두부 뇌병증 증후군(RPLS)(후두부 가역적 뇌병증 증후군[PRES])으로도 알려짐) 증상이 나타난 것으로 보고됐다. RPLS는 신경질환으로 발작, 두통, 각성도 저하, 정신기능 변화, 실명, 기타 시각 및 신경장애와 같은 징후 및 증상이 나타날 수 있다. 고혈압이 가끔 나타나며, 뇌의 자기공명영상(MRI)을 바탕으로 진단이 내려진다. 만일 RPLS로 진단되면 ‘아이클루시그’ 사용을 중지하고, 증상이 회복되고 치료를 지속하는 것이 RPLS의 위험성 보다 더 유익하다고 판단되는 경우에만 치료를 재개해야 한다.
상처 치유력 약화 및 위장관 천공: ‘아이클루시그’는 상처 치유력을 약화시킬 수 있으므로 주요 수술 전 최소 1주일 동안 사용을 중지해야 한다. 환자 1명이 담낭절제술을 받고 38일 후에 중증 위장관 천공(누공)이 발생했다.
배태아 독성: ‘아이클루시그’의 작용기전과 동물연구 결과에 비춰볼 때, 이 약을 임신한 여성에게 투여할 경우 태아에 유해할 수 있다. 동물 생식 연구에서 새끼를 밴 쥐를 대상으로 기관형성기 동안 포나티닙을 경구 투여한 결과, 사람 권장용량에서의 인체 노출보다 낮은 노출 용량에서 발육에 부정적인 영향을 미쳤다. 임산부에게 이 약의 태아에 대한 잠재적인 위험성에 대해 조언해야 한다. 가임 여성의 경우 ‘아이클루시그’를 투여하는 동안과 마지막 투약 후 3주간 효과적인 피임법을 사용하도록 권유해야 한다.
이상 반응
가장 흔한 이상 반응: 전체적으로 가장 흔하게 나타난 비 혈액관련 이상 반응(≥20%)은 복통, 발진, 변비, 두통, 피부 건조증, 피로, 고혈압, 발열, 관절통, 메스꺼움, 설사, 리파아제 증가, 구토, 근육통, 사지 통증 등이다. 혈액 관련 이상 반응은 혈소판 감소, 빈혈, 호중구 감소증, 림프구 감소증, 백혈구 감소증 등이었다.
약물 상호작용
강력한CYP3A 효소 억제제: ‘아이클루시그’와의 병용을 피할 수 없는 경우, 동시 사용을 피하던가 ‘아이클루시그’의 용량을 줄여야 한다.
강력한CYP3A 유도제: 동시 사용을 피해야 한다.
특정 인구 집단의 약물 사용
가임기 여성 및 남성: 임산부에게 ‘아이클루시그’를 투여하면 태아에게 해로울 수 있다. 가임 여성은 ‘아이클루시그’를 투여하는 기간과 마지막 투약 후 3주일 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 조언해야 한다. 포나티닙은 여성의 수태능력을 손상할 수 있으며 그에 대한 영향이 가역적인지는 알려지지 않았다. ‘아이클루시그’ 투여 전에 가임기 여성의 임신 여부를 확인해야 한다.
모유 수유: 산모는 ‘아이클루시그’ 투여 기간과 마지막 투약 후 6일 동안 수유하지 않도록 조언해야 한다.
미국 처방 정보는http://www.iclusig.com/pi 참조.
다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited) 개요
다케다제약은 과학을 삶에 변화를 주는 의약품으로 구현하여 환자에게 보다 나은 건강과 더 밝은 미래를 가져다 주기 위해 최선을 다 하고 있는 연구개발 기반의 글로벌 제약회사이다. 다케다는 종양학, 위장병학, 중추신경계 치료분야 및 백신 분야에 연구 개발 노력을 쏟고 있다. 다케다는 사내 및 파트너들과의 연구개발을 통해 혁신의 선두의 자리를 지키고 있다. 신규 혁신 제품은 신흥 시장에서뿐만 아니라 특히 종양학과 위장병학에서도 다케다의 성장을 견인하고 있다. 3만 명 이상의 다케다 직원들이 환자의 삶의 질을 향상시키기 위해 최선을 다 하고 있으며 70여 국가에서 헬스케어 파트너들과 사업을 진행하고 있다. 다케다에 대한 자세한 정보는 http://www.takeda.com/news 에서 얻을 수 있다.
다케다에 대한 추가 정보는 회사 웹사이트(www.takeda.com)에서 얻을 수 있으며 다케다 제약의 글로벌 종양학 사업부인 다케다 온콜로지에 대한 추가 정보는 웹사이트(www.takedaoncology.com)에서 확인할 수 있다.
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6월 4일 11:40
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6월 2일 11:25