다케다제약과 시애틀 제네틱스, 치료받지 않은 진행성 호지킨 림프종 환자를 대상으로 ‘애드세트리스’를 평가한 3상 ECHELON-1 임상시험의 긍정적 결과 발표
임상 결과는 2017년 12월 10일 개최된 학술회의 전체학술 세션에서 발표되는 동시에 ‘뉴잉글랜드 저널 오브 메디신’에 게재
무작위 3상 임상시험에서 ‘애드세트리스’는 대조 요법 대비 조정 무진행 생존기간을 통계적으로 유의미하게 향상시킨 것으로 입증돼 1차 평가 지표를 충족
이 임상시험 결과는 이와 동시에 의학전문지 ‘뉴잉글랜드 저널 오브 메디신’(New England Journal of Medicine) 온라인판에 게재되고 인쇄판에는 2018년 1월 25일에 게재될 예정이다. ECHELON-1임상시험에서 대조 환자군 대비 조정 무진행 생존기간(PFS)이 통계적으로 유의미하게 향상되어 1차 평가 지표를 충족시킨 것으로 입증됐다고 독립검토기관(Independent Review Facility, IRF)이 평가한 임상시험 결과 요점이 2017년 6월에 보고됐다. ‘애드세트리스’는 전형적 호지킨 림프종을 정의하는 마커인 CD30을 표적으로 하는 항체-약물 결합체(ADC)이다. ‘애드세트리스’는 현재 호지킨 림프종의 1차 치료제로 승인되지 않았다.
헤수스 고메즈 나바로(Jesús Gomez Navarro) 다케다제약 부사장 겸 종양 임상 연구 및 개발 총괄은 “진행 단계에 있는 호지킨 림프종 환자의 3명중 1명 정도는 표준 1차 치료 후에 장기적인 차도가 없기 때문에 ECHELON-1 임상시험 결과가 이러한 환자들에게 중요할 수 있다”며 “이 임상시험에서 ‘애드세트리스’ 병용치료는 대조 치료군 대비 조정 무진행 생존기간(PFS)이 통계적으로 유의미하게 개선된 것을 입증했다. ‘애드세트리스’+AVD(아드리아마이신, 빈블라스틴, 다카바진) 병용 치료를 받은 환자들은 ABVD(아드리아마이신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 다카바진)로 치료한 환자에 비해 질환이 진행하거나 사망 또는 완전 반응이 나타나지 않아서 후속 항암 치료를 받을 필요성이 발생한 경우가 23% 감소했다. 이러한 임상 결과에 대해, 그리고 ‘애드세트리스’가 보건 당국으로부터 진행 단계에 있는 호지킨 림프종 환자의 1차 치료제로 승인 받게 되면 그러한 환자 치료에 미칠 영향에 대해 매우 기쁘게 생각한다”고 말했다.
캐나다 밴쿠버 소재 BC주 암 의료원(BC Cancer) 내 림프구 암 센터(Center for Lymphoid Cancer)의 조셉 M 코너스(Joseph M. Connors)(M.D., FRCPC) 임상 부장은 “호지킨 림프종의 표준 요법이 지난 몇 십년 동안 변화되지 않았기 때문에 추가적인 1차 치료제에 대한 요구가 충족되지 않았었다. 현재의 치료요법에는 효능을 예측하기 어렵고 치명적인 폐독성이 있을 가능성이 있는 것으로 알려진 블레오마이신이 포함돼 있다”며 “1차 치료제로서 반응율을 지속적으로 높이고 치료요법에서 블레오마이신을 제외시킨다는 것은 호지킨 림프종 환자들에게는 중대한 진전이다. 재발 위험성을 줄이는 것도 환자와 의사들에게는 중요한 관심사이다. 이번 임상시험에서 ‘애드세트리스’를 포함한 요법으로 치료 받은 환자 중 후속 구제 화학요법이나 고용량 화학요법과 생체 이식이 필요한 환자는 ABVD로 치료한 환자 보다 33% 적었다. 또 임상시험에서 ‘애드세트리스’+AVD 병용 환자들의 안전성 프로필은 단일제제 요법에서 알려진 안전성 프로필과 대체로 일치했다”고 말했다.
클레이 시걸(Clay Siegall) 시애틀 제네틱스 사장 겸 최고경영자(CEO)는 “3상 ECHELON-1임상시험 결과는 미국혈액학회(ASH) 학술대회 전체 학술 세션에서 발표되는 6개 초록 중 하나로 선정됐고 이와 동시에 ‘뉴잉글랜드 저널 오브 메디신’지에도 오늘 게재됐다. 이것은 지난 40여년 동안 크게 변화되지 않아온 표준 요법을 개선하기 위해 5년여 전에 시작한 야심찬 연구이다. 이 획기적인 임상시험에 참여한 환자와 의료인들에게 감사의 뜻을 표한다”며 “이러한 데이터는 ‘애드세트리스’ 병용 요법이 현행 표준 요법인 ABVD에 비해 IRF가 평가한 조정 무진행 생존기간(PFS)이 1차 평가 지표를 충족시켰고 2차 평가 지표에서도 ‘애드세트리스’ 병용 요법에 유리한 추세를 보임으로써 통계적으로 더 우수한 작용을 입증했다. 중요한 것은 ‘애드세트리스’ 병용 요법으로 치료한 환자들은 1차 치료 후 후속 치료를 요하는 경우가 적었다는 점이다. ECHELON-1임상시험 결과는 진행성 전형적 호지킨 림프종 1차 치료를 위해 ‘애드세트리스’를 화학치료제와 병용하도록 한 미국 식약청(FDA) 혁신치료제 지정(Breakthrough Therapy Designation)을 뒷받침 했으며 최근 FDA에 생물제제 허가신청(Biologics License Application) 보충 자료를 제출했다. 우리는 미국 진행성 호지킨 림프종 환자들이2018년 상반기 중에 이 치료 요법을 사용할 수 있도록 하는데 목표를 두고 있다”고 설명했다.
브렌툭시맙 베도틴과 독소루비신(Doxorubicin), 빈블라스틴, 다카바진(A+AVD) 병용 요법을 과거 치료에 효과가 없는 3기 또는 4기 호지킨 림프종(HL) 환자를 대상으로 1차 치료제로 사용한 결과 ABVD투여군 대비 조정 무진행 생존기간이 우수한 것으로 입증됐다: 3상 ECHELON-1 임상연구(12월10일 오후 3:40분[동부시간] 조지아 월드 콩그레스 센터 C빌딩 1층 홀 C2 - C3에서 개최되는 전체 학술 세션)
조셉 M 코너스(Joseph M. Connors) 박사가 발표하고 ‘뉴잉글랜드 저널 오브 메디신’지에 게재될 주요 임상 결과는 다음과 같다.
· 이 임상시험에서는 ‘애드세트리스’+ AVD병용요법이 ABVD 투여 환자군 대비 조정 무진행 생존기간(PFS)을 통계적으로 유의미하게 향상시켜 1차 평가 지표를 충족시킨 것으로 나타났다고 독립검토기관(IRF)이 평가했다(HR[위험비] 0.77; p-값=0.035). 이것은 질환 진행 위험성, 사망 또는 추가 항암 치료의 필요성을 23% 감소시킨 것을 의미한다.
· IRF평가에 따르면, ‘애드세트리스’+ AVD투여군의 2년 조정 PFS율이82.1%, 대조군은 77.2%였다.
· 임상 연구원 평가에 따르면 ‘애드세트리스’+ AVD투여군의 2년 조정 PFS율이81.0%, 대조군은 74.4%였다(HR 0.73; p-값=0.007). 이것은 질환 진행 위험성, 사망 또는 추가 항암 치료의 필요성을 27% 감소시킨 것을 의미한다
· 전반적 생존기간(OS)을 포함한 모든 2차 평가 지표는 ‘애드세트리스’+ AVD투여군에게 유리한 추세를 보였다(HR 0.72; p-값=0.19). 다른 2차 평가 지표는 다음과 같다.
무작위로 분류하여 ‘애드세트리스’+ AVD를 투여한 환자군의 치료 종료 시점의 완전 반응(CR)율은 73%인데 비해 대조 환자군의 CR율은 70%였다(p-값=0.22).
무작위로 분류하여 ‘애드세트리스’+ AVD를 투여한 환자군의 치료 종료 시점의 객관적 반응율(ORR)은 86%인데 비해 대조 환자군의 ORR은 83%였다(p-값=0.12).
1차 치료 완료 후 도빌 점수(Deauville score)가 2또는 그 이하로 나타난 환자가 ‘애드세트리스’+ AVD투여군이 85%인데 비해 대조군은 80%였다(p-값=0.03).
· 다음과 같이 사전에 명시된 소(小) 환자군에서는 ABVD요법 보다 ‘애드세트리스’+ AVD 요법이 더 효능이 큰 것으로 나타났다. 즉 북미 지역 환자군; 림프절 외 부위 연관성이 1이상인 환자; 국제예후점수(International Prognostic Score, IPS)가 4~7인 환자; 남성 환자; 질환이 4기인 환자; 60세 미만 환자 등이다.
· ‘애드세트리스’+ AVD 투여 환자군은 후속 구제 화학요법이나 고용량 화학요법 및 생체 이식 치료를 받은 환자가 33% 적었다.
· ECHELON-1임상시험에서 ‘애드세트리스’+ AVD요법 투여군의 안전성 프로필은 단일 제제 요법 치료 환자군에서 알려진 프로필과 대체로 일치했다.
‘애드세트리스’+ AVD요법 투여군과 ABVD요법 투여군의 최소 15% 이상에서 가장 흔하게 나타난 임상적으로 연관된 모든 등급의 부작용은 백혈구 감소증(각각58% 및45%), 변비(각각42% 및37%), 구토(각각33% 및28%), 피로(모두32%), 말초감각 신경병증(각각29% 및17%), 설사(각각27% 및18%), 발열(각각27% 및22%), 말초 신경병증(각각26% 및13%), 복통(각각21% 및10%), 구내염(각각21% 및16%)이었다. 두 가지 요법 투여 환자군 모두에서 가장 흔하게 나타난 3 또는 4등급 부작용은 백혈구 감소증, 호중구 감소증, 호중구수 질환 등이었다.
소 환자군을 대상으로 예방적 성장인자(G-CSF)를 사용한 결과 호중구 감소증이 감소했다. ‘애드세트리스’+ AVD요법 환자군을 대상으로 G-CSF을 사용하지 않았을 경우 호중구 감소증이 21%였으며 이를 사용한 결과 11%로 감소했다. ‘애드세트리스’+ AVD요법 환자군을 대상으로 G-CSF로 1차 예방한 결과 전반적인 안전성 프로필이 ABVD요법 환자군과 비슷하게 나타나 호중구 감소증, 백혈구 감소증 및 중증 부작용 발생이 감소했다. 모든 환자에게 1차 예방으로 G-CSF를 사용하는 것이 권장됐다.
‘애드세트리스’+ AVD요법 환자군의 67%에서 말초 신경병증이 관찰된 데 비해 대조 환자군은 43%에서 관찰됐다. ‘애드세트리스’+ AVD요법 환자군에서 나타난 말초 신경병증의 대부분은 1 또는 2등급이었다. 3등급 이상의 부작용은 환자의 11%, 4등급의 부작용은 1% 미만에서 발생한 것으로 보고됐다. 대조 환자군에서는 2%에서 3등급 이상의 부작용이 발생하고 4등급 부작용은 없었던 것으로 보고됐다. ‘애드세트리스’+ AVD 환자군의 말초 신경병증 부작용 환자 중 3분의2는 최종 후속 치료 후 해소되거나 개선된 것으로 보고됐다.
폐독성은 ‘애드세트리스’+ AVD 요법 환자군의 2%, ABVD환자군은 7%에서 나타난 것으로 보고됐다. 3등급 이상의 부작용은 ‘애드세트리스’+ AVD환자군이 1%미만, 대조 환자군은 3%이었다.
임상시험 중 ‘애드세트리스’+ AVD환자군에서 9명이 사망했으며 이들 중 7명은 백혈구 감소증 또는 관련 합병증으로 인해 사망했다(임상시험에 들어가기 전에 이미 백혈구 감소증이 있었던 환자 1명을 제외한 모든 사망자는 1차 예방약 G-CSF를 사용하지 않았다. 다른 2명은 심근경색으로 인해 사망했다. 대조 환자군에서는 13명이 사망했으며 이들 중 11명은 폐독성 또는 폐관련 독성으로 인해 사망했고 1명은 심폐 부전, 1명은 알 수 없는 원인으로 인해 사망했다.
ECHELON-1 임상시험 디자인
· ECHELON-1는 ‘애드세트리스’+AVD(아드리아마이신, 빈블라스틴, 다카바진)병용 요법과 ABVD(아드리아마이신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 다카바진) 요법을 과거 치료에 효과가 없는 진행성 전형적 호지킨 림프종 환자를 대상으로 사용하여 비교한 무작위, 공개 라벨, 2 환자군, 다기관 3상 임상시험이다.
· 1차 평가 지표는 IRF에 의한 조정 무진행 생존기간(PFS)이다. 조정 PFS는 IRF에 의한 1차 치료를 마친 다음 항암요법 치료를 받은 후의 질환 진행, 사망 또는 불완전 반응이 나타나는 기간을 말한다.
· 핵심 2차 평가 지표는 전반적 생존기간(OS)이다. 다른 2차 목표는 ‘애드세트리스’+AVD환자군과 ABVD환자군의 완전 반응(CR)율, 객관적 반응률(ORR), 무사고 생존기간(EFS), 무병 생존기간(DFS), 반응지속 기간(DOR), 사이클 2 단층촬영(PET) 거부 비율, 삶의 질 측정(EORTC QLQ C-30), 안전성 프로필 평가이다.
· 이 임상시험에는 3기 또는 4기 호지킨 림프종으로 진단된 것이 조직학적으로 확인되고 과거 전신 화학요법이나 방사선 치료를 받지 않은 환자 1334명이 등록했다. ‘애드세트리스’+AVD투여군에 등록한 환자의 나이 중앙값은 35세, ABVD투여군에 등록한 환자의 나이 중앙값은 37세이었다.
· 환자들은 ‘애드세트리스’+AVD요법이나 ABVD요법을 각28일 주기의 제1일과 15일에 6주기 동안 투여 받았다.
· 이 임상시험은 북미, 유럽, 남미, 호주, 아시아, 아프리카 21개국에 있는 218개 기관에서 진행됐다.
미국 식약청(FDA)은 ‘애드세트리스’를 진행성 전형적 호지킨 림프종 환자의 1차 치료를 위해 화학요법과 병용하도록 혁신치료제로 지정했다. 시애틀 제네틱스는 2017년11월1일 FDA에 생물제제 허가신청 보충자료를 제출했다. 다케다제약은 2017년11월29일 유럽의약청(EMA)에 제출한 것을 시작으로 회사의 사업지역 국가 규제 당국에 ECHELON-1 임상시험 결과를 제출하고 있다.
전형적 호지킨 림프종(Classical Hodgkin Lymphoma)
림프종은 림프계에서 발생하는 암들을 일컫는 일반적 용어이다. 림프종은 호지킨 림프종과 비 호지킨 림프종 등 두 가지 주요 범주로 나뉜다. 전형적 호지킨 림프종은 리드-슈테른베르크 세포(Reed-Sternberg cell)라고 알려진 특수 형태의 세포가 존재한다는 사실에서 다른 형태의 림프종과 구분된다. 리드-슈테른베르크 세포가 CD30를 발현한다.
미국암학회(American Cancer Society)에 따르면 2017년 미국 내 호지킨 림프종 진단 건수가 약 8260건을 기록하고 1000명 이상이 이 질환으로 사망할 것으로 전망된다. 국제림프종환자연합(Lymphoma Coalition)에 따르면 전 세계에서 매년 6만2000명이 호지킨 림프종으로 진단받고 있으며 연간 호지킨 림프종 사망자 수는 2만5000명에 달한다.
애드세트리스(ADCETRIS) 개요
‘애드세트리스’는 최근 FDA혁신치료제지정을 뒷받침하고 생물제제 허가신청(BLA) 보충자료를 제출한 근거가 된 전형적 호지킨 림프종 환자 1차 치료를 위한 ECHELON-1, 성숙 T세포 림프종 환자 1차 치료를 위해 현재 진행중인 ECHELON-2 및 재발성/불응성 호지킨 림프종 환자 치료를 위해 ‘애드세트리스’와 ‘옵디보’(Opdivo)(니볼루맙)를 병용하여 현재 진행중인 CHECKMATE 812 등 3개 3상 임상시험을 포함하여 70여건의 임상시험을 통해 광범위하게 평가되고 있다.
애드세트리스(ADCETRIS: 브렌툭시맙 베도틴)는 효소 절단성 링커에 의해 미세소관차단제 MMAE(monomethyl auristatin E)와 결합된 항-CD30 단일클론 항체로 구성된 ADC이며 시애틀 제네틱스의 특허 기술로 만들어졌다. ADC는 링커 시스템을 채용해 혈류 내에서 안정적으로 존재하나 CD30 발현 종양세포로 내재화돼 MMAE를 방출한다.
정맥주사용 ‘애드세트리스’는 미국 식약청(FDA)으로부터 다음 네 가지 적응증에 대한 승인을 받았다: (1) 원발성 피부 역형성 대세포 림프종(pcALCL) 및 균상식육종(MF) 환자와 이전에 전신 요법을 받은 환자 치료를 위한 일반 승인, (2) 전형적 호지킨 림프종 환자 중 자가 조혈모세포 이식(auto-HSCT)에 실패한 이후 또는 auto-HSCT 부적합 환자로 이전에 최소 2회의 복합화학요법에 실패한 환자 치료를 위한 일반 승인, (3) 전형적 호지킨 림프종 환자로 자가조혈모 세포 이식 공고요법 이후 재발이나 진행 위험이 높은 환자 치료를 위한 일반 승인 (4) 이전에 최소 1회의 복합 화학요법에 실패한 sALCL 환자 치료를 위한 신속 승인. sALCL 적응증은 전체반응률에 기반한 신속 승인에 따라 승인됐다. sALCL 적응증에 대한 지속 승인은 확증 임상시험의 임상적 효용 검증 및 기술에 달려있다.
2013년에 캐나다 연방보건부(Health Canada)는 재발성 또는 불응성 호지킨 림프종 및 sALCL에 대해 조건부로 애드세트리스 허가를 부여했다. 그리고 자가조혈모세포이식술(ASCT) 후에 질환의 재발 또는 진행 위험성이 높아진 호지킨 림프종 환자의 통합 치료를 위해 조건 없는 승인을 부여했다.
애드세트리스는 2012년 10월 유럽연합 집행위원회(EC)로부터 다음의 2가지 적응증에 대해 조건부 판매 허가를 획득했다.
(1) 재발성 또는 불응성 CD30 양성 호지킨 림프종 성인 환자로 ASCT 이후 또는 ASCT나 복합제제 화학요법 치료대상이 아닌 경우에 최소 2회의 치료를 받은 후
(2) 재발성 또는 불응성 sALCL 성인 환자 치료
EC는 애드세트리스에 대한 현재의 조건부 승인을 연장했으며 애드세트리스를 CD30 양성 호지킨 림프종 성인 환자 가운데 ASCT 후 재발 또는 진행 위험이 높아진 환자 치료제로 승인했다.
‘애드세트리스’는 69개국 이상의 규제당국으로부터 재발성 또는 불응성 호지킨 림프종 및 전신 역형성 대세포 림프종(sALCL) 환자 치료제로 시판 허가를 받았다. 중요한 안전성 정보는 아래에 나와 있다.
시애틀 제네틱스와 다케다는 애드세트리스를 공동 개발하고 있다. 양사의 업무 협력 협약에 따라 시애틀 제네틱스는 미국과 캐나다의 애드세트리스 판매권을 가지며 다케다는 그 외 국가에서 애드세트리스를 판매할 권한을 갖는다. 시애틀 제네틱스와 다케다는 애드세트리스의 50:50 비율로 공동 개발 비용을 부담하고 있다. 단 일본에서는 다케다가 개발 비용 전액을 댄다.
‘애드세트리스’(브렌툭시맙베도틴) 유럽연합 중요 안전성 정보
금기 사항
‘애드세트리스’는브렌툭시맙베도틴과 그 첨가제에 과민증이 있는 환자에게 사용해서는 안 된다. 또한 ‘애드세트리스’와 블레오마이신(bleomycin)을 함께 사용하면 폐독성을 유발하므로 이들 두 약물을 병용해서는 안 된다.
특별 경고 및 주의 사항
진행성 다초점백색질뇌증(PML): ‘애드세트리스’로 치료받은 환자는 존 커닝햄 바이러스(JCV)가 재활성화 되어 PML이 발생하고 사망할 수 있다. 이전에 항암화학요법 치료를 여러 번 받은 후 ‘애드세트리스’로 치료한 환자에서 PML이 발생한 것으로 보고됐다.
환자의 신경 장애나 인식 또는 행동 장애 징후나 증상이 나타나거나 악화되면 PML 발생을 시사하는 것일 수 있으므로 면밀히 추적 관찰해야 한다. 바람직한 PML 평가 방식은 신경과 관련 상담, 뇌에 대한 가돌리늄(gadolinium)이 강화된 자기공명영상(MRI)검사, 중합효소 연쇄 반응이나 JCV증거가 있는 뇌 조직검사를 통한 뇌척수액에 대한 JCV DNA분석 등이다. PML의 발생이 의심되면 ‘애드세트리스’ 투약은 중단해야 하며 PML이 확실히 진단되면 영구히 사용을 중단해야 한다.
췌장염: ‘애드세트리스’로 치료한 환자에서 급성 췌장염이 발생한 것으로 관찰됐다. 치명적 결과가 보고된 일도 있다. 환자들은 급성 췌장염을 시사할 수 있는 복통이 새로 일어나거나 악화되는지를 면밀히 추적 관찰해야 한다. 환자 평가 방식은 신체 검사, 혈청 아밀라아제 및 혈청 리파제에 대한 실험실 평가, 초음파 검사 및 기타 적절한 진단 방법 등 복부 영상 촬영이다. 급성 췌장염 발생이 의심되면 ‘애드세트리스’ 투약을 중단해야 한다. 급성 췌장염 진단이 확인되면 ‘애드세트리스’의 사용을 중지해야 한다.
폐독성: ‘애드세트리스’로 치료한 환자에서 치명적 결과를 포함, 폐독성 발생이 보고됐다. ‘애드세트리스’와의 원인적 연관성이 있는 것으로 인정되지는 않았지만 폐독성 위험성이 배제된 것은 아니다. 폐 증상이 새로 나타나거나 악화되면 이 질환은 즉시 평가하고 적절히 치료되어야 한다.
중증 감염 및 기회 감염: ‘애드세트리스’로 치료한 환자에서 폐렴, 포도구균성균혈증, 패혈증/패혈성 쇼크(치명적 결과 포함), 대상포진, 폐포 자충 폐렴, 구강 칸디다증 등 중증 감염이 보고됐다. 중증감염 및 기회 감염이 일어날 가능성이 있으므로 치료 중에 환자를 주의 깊게 추적 관찰해야 한다.
주입 관련 반응(IRR): ‘애드세트리스’ 주입 후 즉시 그리고 시간이 지난 후에 주입관련 반응(IRR)과 아나필락시스(anaphylaxis: 항원-항체 면역 반응이 원인이 되어 발생하는 급격한 전시 반응)이 나타났다. 이 약물을 주입하는 동안과 주입 후 환자들을 주의 깊게 추적 관찰해야 한다. 만일 아나필락시스가 발생하면 ‘애드세트리스’의 투여를 즉시 그리고 영구히 중지하고 적절한 의학적 요법을 사용해야 한다. 만일 IRR이 나타나면 주입을 중단하고 의학적으로 적절히 관리해야 한다. 증상이 해소된 후에는 더 느린 속도로 주입을 재개할 수 있다. 과거에 IRR 경험이 있는 환자는 주입하기 전에 미리 약물을 시험적으로 투여해 봐야 한다. ‘애드세트리스’에 대한 항체가 있는 환자는 IRR이 더 자주 그리고 더 심하게 나타난다.
종양 용해 증후군(TLS): ‘애드세트리스’를 사용한 환자에서 종양 용해 증후군(TLS)이 나타난 것으로 보고됐다. 종양이 빠르게 확산되고 종양 부담이 큰 환자는 TLS 위험성이 있다. 이러한 환자들은 면밀히 추적 관찰하고 최선의 의료 관행에 따라 관리해야 한다.
말초신경병증(PN): ‘애드세트리스’ 치료를 받으면 감각적이고 동작에 영향을 미치는 말초신경병증(PN)을 유발할 수 있다. ‘애드세트리스’로 인해 일어나는 PN은 대부분의 경우 누적되고 가역적이다. 환자들은 지각 감퇴, 지각 과민, 지각 이상, 신체적 불편, 작열감, 신경병증 통증 또는 무력감 등 PN증상이 나타나는 지를 추적 관찰해야 한다. PN증상이 새로 나타나거나 악화되는 환자는 ‘애드세트리스’ 사용을 지연시키거나 용량을 줄이거나 중단해야 할지 모른다.
혈액 독성: ‘애드세트리스’를 투여하면 3급 또는 4급의 빈혈, 혈소판 감소증, 오래 지속되는(1주일 또는 그 이상) 3급 또는 4급의 백혈구 감소증이 발생할 수 있다. 약물을 투여하기 전에 매번 혈구 수치를 추적 관찰해야 한다.
호중구감소증: 호중구감소증이 보고됐다. 환자들은 열이 나는지 면밀히 추적 관찰하고 호중구감소증이 발생하면 최선의 의료 관행에 따라 관리해야 한다.
스티븐-존슨 증후군(SJS): ‘애드세트리스’ 사용 환자에서 스티븐-존슨 증후군(SJS)과 독성 표피 괴사융해(TEN)가 발생한 것으로 보고됐다. 치명적인 결과도 나온 것으로 보고됐다. 만일 SJS나 TEN이 발생하면 ‘애드세트리스’ 치료를 중단하고 적절히 치료해야 한다.
위장관(GI) 합병증: 장폐쇄증, 장폐색, 전(全)장염, 호중구감소성 장염, 미란, 궤양, 천공, 출혈 등 일부 치명적인 증상을 포함한 위장관(GI) 합병증이 보고됐다. 위장관 증상이 새로 나타나거나 악화되면 즉시 평가하고 적절히 치료해야 한다.
간독성: 알라닌 아미노전달효소(ALT)와 아스파르트산아미노전달효소(AST)가 상승한 것으로 보고됐다. 치명적 결과를 포함한 중증 간독성이 발생하기도 했다. ‘애드세트리스’로 치료를 시작하기 전에 간 기능을 검사하고 이를 사용하는 동안 환자를 정기적으로 추적 관찰해야 한다. 간독성이 나타나는 환자는 ‘애드세트리스’의 사용을 지연시키거나 용량을 조정하거나 사용을 중단해야 할 필요가 있다.
고혈당증: 당뇨병 병력이 있거나 없고 체질량지수(BMI)가 높아진 환자에게 약물을 시험 사용하는 동안 고혈당증이 나타난 것으로 보고됐다. 하지만 고혈당증이 나타나는 환자는 누구나 혈청 당도를 면밀히 추적 관찰해야 한다. 적절한 당뇨병 치료를 해야 한다.
신장 및 간기능 장애: 신장 및 간기능 장애를 경험한 환자는 제한적이다. 이용 가능한 데이터에 따르면 단메틸화아우리스타틴E(MMAE) 청소율이 심한 신장 장애, 간기능 장애, 낮은 혈청 알부민 농도에 의해 영향을 받을 가능성이 있는 것으로 나타났다. 간기능 장애나 심한 신장 장애가 있는 환자에게는 시작 용량 1.2 mg/kg을 3주 마다 30분에 걸쳐 정맥 주사하는 것이 권장된다. 신장이나 간기능 장애가 있는 환자는 부작용이 나타나지 않는지 면밀히 추적 관찰해야 한다.
첨가제에 나트륨 함유: 이 의약품에는 1회 투여량 당 최대 2.1mmol(또는47 mg)의 나트륨이 함유되어 있다. 나트륨 섭취를 억제하는 환자에게는 이점을 고려해야 한다.
상호 작용
‘애드세트리스’와 함께 강력한 CYP3A4 및 P-gp억제제를 사용하는 환자는 백혈구 감소증 위험성이 높아질 가능성이 있으므로 면밀히 추적 관찰해야 한다. ‘애드세트리스’와 CYP3A4유도제를 병용해도 ‘애드세트리스’의 혈장 노출을 변경하지 않지만 MMAE 대사물질의 혈장 농도를 측정 가능할 정도로 낮추는 것으로 나타났다. ‘애드세트리스’는 CYP3A4 효소로 대사되는 의약품에 대한 노출을 변경하지 않을 것으로 보인다.
임신: 가임 여성은 ‘애드세트리스’ 사용기간과 사용 후 6개월이 되기까지는 두 가지 효과적인 피임 방법을 사용해야 한다. 동물을 대상으로 한 연구에서는 생식 독성이 나타났지만 임신한 여성이 ‘애드세트리스’를 사용한 연구 데이터는 없다. 임신 기간 중에는 태아에 대한 잠재적 위험성 보다 임신 여성에 대한 유익성이 더 크지 않는 한 ‘애드세트리스’를 사용하면 안 된다. 임신 여성이 이 약물로 치료해야 할 경우는 태아에 대한 잠재적 위험성을 분명히 알려주어야 한다.
모유 수유: ‘애드세트리스’나 그 대사 물질이 모유에 배출되는지 여부에 대한 데이터가 없기 때문에 신생아/유아에 대한 위험성을 배제할 수 없다. 잠재적 위험성이 있으므로 모유 수유를 중단할 것인지 아니면 ‘애드세트리스’의 치료를 중단/자제할 것인지를 결정해야 한다.
생식력: ‘애드세트리스’는 비임상 연구에서 고환 독성을 야기하여 남성의 생식력을 변경시킬 가능성이 있는 것으로 나타났다. 이 약물로 치료받는 남성은 치료기간과 마지막 투약 후 최대 6개월 동안은 아버지가 되지 말 것을 권한다.
부작용
중증 부작용은 폐렴, 급성 호흡곤란 증후군, 두통, 백혈구 감소증, 혈소판 감소증, 변비, 설사, 구토, 메스꺼움, 발열, 말초 운동 신경병증, 말초 감각 신경병증, 고혈당증, 탈수초성 다발성 신경병증, 종양 용해 증후군, 스티븐스-존슨 증후군 등이다.
‘애드세트리스’의 임상시험에서 매우 흔하게 나타난 부작용(≥1/10)은 감염증, 상기도 감염증, 백혈구 감소증, 신경병증(감각성 및 운동성), 기침, 호흡 곤란, 설사, 메스꺼움, 구토, 변비, 복통, 탈모, 소양증, 근육통, 관절통, 피로, 오한, 발열, 주입 관련 반응, 체중 감소 등이다. 흔하게 나타난 부작용(≥1/100~<1/10)은 패혈증/패혈성 쇼크, 대상포진, 폐렴, 단순포진, 빈혈, 혈소판 감소증, 고혈당증, 어지럼증, 탈수초성 다발성 신경병증, 아스파르트산아미노전이효소/알라닌 아미노전이효소(ALT/AST) 증가, 발진, 요통 등이다.
애드세트리스(성분명: 브렌툭시맙베도틴) 미국 중요 안전성 정보
돌출 주의문(BOXED WARNING)
진행성 다초점뇌백질증(PML): 애드세트리스를 투여하는 환자에게서 PML및 사망을 초래하는 JC 바이러스 감염이 발생할 수 있다.
약물금기사항
애드세트리스와 블레오마이신의 병용은 폐독성(간질 침윤 및/또는 염증)을 유발할 수 있어 금지되어 있다.
경고 및 주의사항
· 말초 신경병증(Peripheral neuropathy): 애드세트리스 치료는 주로 감각적인 말초 신경병증을 유발할 수 있다. 말초 운동 신경병증 사례가 보고되기도 했다. 애드세트리스로 유발된 말초 신경병증은 누적성이 있다. 감각 저하, 감각 과민, 감각 이상, 불편, 작열감, 신경병증 통증 또는 쇠약 등의 신경병증 증상에 대해 환자를 모니터링하고 필요에 따라 용량을 조절해야 한다.
· 아나필락시스 및 주입 부작용: 애드세트리스 투여로 아나필락시스를 포함한 주입 관련 부작용이 발생했다. 약물 투여 시 환자를 면밀히 주시해야 한다. 주입 부작용이 발생하면 주입을 일시 중단하고 적절한 의학적 조치를 취해야 한다. 아나필락시스가 발생하면 투여를 즉시 영구적으로 중단하고 적절한 의학적 치료를 시행해야 한다. 이전에 주입관련 반응(IRR)이 나타난 환자에게는 후속 주입을 실시하기 전에 약물을 사용해야 한다. 사전에 사용할 수 있는 약물은 아세트아미노펜(acetaminophen), 항히스타민제, 코르티코스테로이드(corticosteroid) 등이다.
· 혈액 독성: 애드세트리스 투여 시 지속적인(1주 이상) 중증 호중구감소증과 3등급 또는 4등급의 혈소판 감소증 또는 빈혈이 발생할 수 있다. 열성 호중구감소증도 보고됐다. 각 용량을 투여하기 앞서 전혈구수를 측정하고 3등급 또는 4등급 혈소판 감소증 환자의 경우 전혈구수 검사를 더 자주 실시해야 한다. 발열이 있는 환자는 보다 면밀한 모니터링이 필요하다. 3등급 또는 4등급의 호중구감소증이 진행될 경우 투여 연기, 투여량 경감, 투여 중단 또는 이후 투여 시 G-CSF 예방치료를 고려해야 한다.
· 중대한 감염 및 기회감염: 애드세트리스로 치료받은 환자에게서 폐렴, 균혈증, 패혈증/패혈성 쇼크(사망 초래 경우 포함)가 보고된 바 있다. 환자 치료 시 박테리아성, 진균성, 바이러스성 감염 발생을 면밀히 주시해야 한다.
· 종양용해증후군(TLS): 급속하게 증식되는 종양 환자 및 종양 부담이 높은 환자를 면밀히 모니터링해야 한다.
· 중증 신장애 독성 증가: 중증 신장애 환자에서 정상 신기능 환자에 비해 3등급 이상의 이상반응과 사망 빈도가 높게 나타났다. 중증 신장애 환자에 대해서는 애드세트리스 사용을 금해야 한다.
· 중등도 또는 중증 간장애 독성 증가: 중등도 또는 중증 간장애 환자에서 정상 간기능 환자에 비해 3등급 이상의 이상반응과 사망 빈도가 높게 나타났다. 중등도 또는 중증 간장애 환자에 대해서는 애드세트리스 사용을 금해야 한다.
· 간독성: 애드세트리스 투여 시 사망을 포함한 심각한 간 독성 사례가 발생했다. 사례는 전이효소 및/또는 빌리루빈 증가를 포함해 간세포성 손상과 일치했으며 애드세트리스 최초 투여 또는 재투여 후 나타났다. 기존의 간질환, 간효소 수치 상승, 병용 약품도 위험을 높일 수 있다. 간효소와 빌리루빈을 면밀히 모니터해야 한다. 간독성이 새로 나타났거나 악화됐거나 재발한 환자는 애드세트리스 연기, 투여량 조정 또는 중단이 필요할 수 있다.
· 진행성 다병소성백질뇌병(PML): 애드세트리스 치료 환자에서 PML과 사망을 초래한 JC 바이러스 감염이 보고됐다. 증상의 최초 발생은 애드세트리스 요법 개시 후 다양한 시기에 나타났으며 일부 경우 최초 노출 후 3개월 이내에 발생했다. 애드세트리스 치료 외에 기타 가능한 원인 요인으로는 면역억제를 유발할 수 있는 이전의 치료와 내재 질환이 포함된다. 새로 중앙 신경계 이상 징후나 증상이 발현된 환자에 대해서는 PML 진단을 고려해야 한다. PML이 의심될 경우 애드세트리스 투여를 일시 유보하고 PML이 확진될 경우 애드세트리스 투여를 영구적으로 중단해야 한다.
· 폐독성: 폐렴, 간질성 폐질환, 급성 호흡곤란 증후군을 포함한 비감염성폐독성이 보고됐으며 일부 치명적 사례도 나타났다. 기침과 호흡곤란을 포함한 폐독성 징후와 증상을 면밀히 모니터링해야 한다. 폐 증상이 새로 나타나거나 악화될 경우 평가 도중과 증상이 개선될 때까지 애드세트리스 투여를 유보해야 한다.
· 중증 피부 반응: 애드세트리스 투여시 스티븐스-존스 신드롬(SJS)과 독성표피괴사융해(TEN)가 보고됐다. 일부 치명적 사례도 나타났다. SJS나 TEN이 발생할 경우 애드세트리스 투여를 중단하고 적절한 치료를 해야 한다.
· 위장관(GI) 합병증: 애드세트리스 치료 환자에게서 천공, 출혈, 미란, 궤양, 장폐색, 장염, 호중구감소증, 장폐색증 등 치명적이고 심각한 GI 합병증이 보고됐다. 기존 GI에 림프종이 더해질 경우 천공의 위험성이 높아질 수 있다. GI 증상이 새로 나타나거나 악화될 경우 신속한 진단 평가와 적절한 치료가 이뤄져야 한다.
· 태아 독성: 동물 실험에서 나타난 기전에 비춰 볼 때 ‘애드세트리스’는 태아에게 치명적 피해를 입힐 수 있다. 가임 여성에게는 태아에 대한 위험성을 알리고 ‘애드세트리스’ 치료 기간 중과 최종 투여 후 최소 6개월간 임신을 피하도록 해야 한다.
가장 흔하게 나타나는 (20%이상) 이상 반응
재발성 전형적 HL(호지킨 림프종) 및 재발성 sALCL(전신 역형성 대세포 림프종): 호중구감소증, 말초 감각 신경장애, 피로, 오심, 빈혈, 상기도 감염, 설사, 발열, 발진, 혈소판 감소증, 기침, 구토 등이다.
전형적 자가 조혈모 세포 이식 후 응고: 호중구 감소증, 말초 감각 신경병증, 혈소판 감소증, 빈혈, 상기도 감염, 피로, 말초 운동 신경병증, 오심, 기침, 설사 등이다
약물 상호작용
강력한 CYP344 저해제나 유도제 또는 P-gp와 병용 시 MMAE 방출에 영향을 줄 가능성이 있다.
특정 인구집단의 약물 사용:
중등도 또는 중증 간장애나 중증 신장애 환자에서 MMAE 노출과 이상반응이 증가했다. 사용을 피해야 한다.
가임 여성을 성적 파트너로 둔 남성은 애드세트리스 치료 기간과 애드세트리스 최종 투여 이후 최소 6개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 권고된다.
환자는 임신 사실을 즉각 보고하고 애드세트리스 투여 중 수유를 피하도록 권고된다.
돌출 경고를 포함한 이 밖의 중요 안전성 정보는 웹사이트(www.seattlegenetics.com 또는 www.ADCETRIS.com)에 게재된 애드세트리스 처방정보 전문에서 찾아볼 수 있다.
다케다(Takeda) 개요
다케다제약은 과학을 삶에 변화를 주는 의약품으로 구현하여 환자에게 보다 나은 건강과 더 밝은 미래를 가져다 주기 위해 최선을 다 하고 있는 연구개발 기반의 글로벌 제약회사이다. 다케다는 종양학, 위장병학, 중추신경계 치료분야에 연구 노력을 쏟고 있다. 또한 후기 백신 후보뿐만 아니라 특수심혈관질환 분야에도 특별한 개발 프로그램을 보유하고 있다. 다케다는 사내 및 파트너들과의 연구개발을 통해 혁신의 선두의 자리를 지키고 있다. 신규 혁신 제품은 신흥 시장에서뿐만 아니라 특히 종양학과 위장병학에서도 다케다의 성장을 견인하고 있다. 3만명 이상의 다케다 직원들이 환자의 삶의 질을 향상시키기 위해 최선을 다 하고 있으며 70여 국가에서 헬스케어 파트너들과 사업을 진행하고 있다. 자세한 정보는 http://betterhealth.takeda.com/ 에서 확인할 수 있다.
다케다제약에 관한 추가 정보는 자사 웹사이트(www.takeda.com)에서, 다케다제약의 글로벌 종양 사업 부문 브랜드인 다케다 종양사업(Takeda Oncology)에 관한 추가 정보는 웹사이트(www.takedaoncology.com)에서 확인할 수 있다.
시애틀 제네틱스(Seattle Genetics) 개요
시애틀 제네틱스(Seattle Genetics)는 암 치료를 위해 새로운 항체 기반 요법을 개발하고 상용화하는 혁신적인 생명공학 기업이다. 이 회사가 시장을 선도하고 있는 항체-약물 결합체(ADC) 기술은 항체가 세포 사멸 물질이 암 세포를 표적으로 직접 작용하도록 한다. 시애틀 제네틱스는 몇 가지 유형의 CD30발현 림프종 치료를 위해 ‘애드세트리스’(ADCETRIS®)(브렌툭시맙 베도틴)를 상용화하고 있다. 또 회사는 상당히 많은 미충족 의료 요구를 충족시키고 환자의 치료 성과를 향상시키기 위해 고형종양과 혈액관련 암의 새로운 치료제의 견실한 파이프라인 개발을 진전시키고 있다. 자세한 정보는 웹사이트(www.seattlegenetics.com) 또는 트위터(@SeattleGenetics)를 통해 확인할 수 있다.
시애틀 제네틱스의 미래예측 진술
이 보도자료의 특정 진술은, 무엇보다도, ‘애드세트리스’(브렌툭시맙 베도틴)의 CD30-발현 림프종 치료를 위한 기반 치료제로서의 잠재력, 발표될 예정인 ECHELON-1 임상시험 데이터 및 미국 식약청(FDA)과 기타 다른 나라 규제 당국의 승인을 얻기 위한 보완적 승인 신청서 제출 계획과 관련된 미래 예측 진술이다. 실제 결과나 진전 사항은 이러한 미래예측 진술에서 예측 또는 암시한 내용과 상당히 다를 수 있다. 이러한 차이가 나게 할 수 있는 요인에는 호지킨 림프종 환자를 대상으로 한 ECHELON-1 임상시험에서 안전성 및/또는 효능 결과를 발표하기에 불충분하거나 또는 미국이나 다른 나라에서 시판 허가를 받기에 불충분하여 회사가 시판 승인 신청서를 수정해야 하거나 신청서가 거부되거나 또는 지연될 가능성 등이 포함된다. 또 승인신청 계획은 FDA나 다른 규제기관과 협의한 결과에 따라 변경될 수도 있다. 시애틀 제네틱스가 당면한 위험성과 불확실성에 관한 자세한 정보는 회사가 미국 증권거래위원회(SEC)에 10-Q 양식에 따라 제출한 2017년 9월 30일 마감 분기 보고서의 ‘위험 요인’(Risk Factors) 제하 내용에 포함되어 있다. 시애틀 제네틱스는 새로운 정보, 미래 사건이나 그 밖의 사유가 발생하더라도 이 미래예측 진술의 어떤 내용도 업데이트 또는 수정할 의도나 책임이 없음을 밝힌다.
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