다케다, ‘아이클루시그’의 중추적 2상 PACE 임상시험 최종 결과 ‘블러드’지에 게재 발표
이전에 강력한 치료를 받은 일이 있는 만성기 만성 골수성 백혈병 환자를 대상으로 한 ‘아이클루시그’의 5년간에 걸친 임상시험의 최종 결과에서 용량 감소와 상관없이 장기간 동안 임상적으로 매우 유의미한 지속적 반응 보여
해당 원고는 22일 온라인으로 볼 수 있게 되며 앞으로 ‘블러드’지 인쇄판에도 게재될 예정이다. ‘아이클루시그’의 5년간에 걸친 임상시험의 최종 결과는 이 의약품이 이전 치료에서 실패한 만성기 만성 골수성 백혈병(CP-CML) 환자에게 효과적인 치료 옵션이라는 것을 뒷받침한다. 원형 및 돌연변이 형 BCR-ABL1(CML 및 Ph+ALL에서 발현되는 비정상 타이로신 키나아제)에 강력하게 작용하는 타이로신 키나아제 억제제(TKI)인 ‘아이클루시그’는 미국 식약청(FDA)에서 2016년에 정식 승인을 받았다. ‘아이클루시그’는 적응증을 가진 다른 TKI가 없는 T315I양성CML 또는 T315I양성Ph+ALL을 포함한 CML 또는 Ph+ALL 환자 치료에 적응증을 갖고 있다. ‘아이클루시그’는 새로 진단된 만성기CML 환자 치료를 위한 적응증이 없으며 그러한 환자 치료가 권장되지 않는다.
호르헤 에두아르도 코르테스(Jorge Eduardo Cortes) MD앤더슨 암 센터(MD Anderson Cancer Center) 백혈병과 부과장 겸 의약 교수는 “PACE임상시험은 이전에 TKI로 2~3회 치료 받은 일이 있는 만성기 CML환자를 대상으로 한 기간이 가장 길고 규모가 가장 큰 임상 연구 중 하나로 그 결과는 치료 담당 의사들에게 ‘아이클루시그’의 임상적 효능과 안전성 프로필에 관한 중요한 최신 정보를 제공한다”며 “이러한 PACE임상의 최종 결과는 ‘아이클루시그’로 관련 환자들을 치료하는 데 있어 용량을 감소한 것과 상관없이 임상적으로 유의미한 지속적 반응을 보인다는 것을 입증했다”고 말했다.
다케다제약의 아이클루시그 부문 글로벌 임상 총괄부(Global Clinical Lead)의 수석 의료 팀장인 프랑크 노이만(Frank Neumann) 박사는 “적응증을 가진 다른 TKI치료제가 없는 T315I돌연변이 환자를 포함한 이전의 TKI 치료에서 실패한 환자에 대해 ‘아이클루시그’가 효과적인 치료 옵션이라는 것을 지속적으로 나타낸 임상 결과가 전문지에 발표된 것은 ‘아이클루시그’ 임상 프로그램의 중요한 이정표”라며 “PACE임상시험에서는 부작용과 반응률에 따라 용량을 낮춘 치료의 영향은 평가하지 않았는데 이 중요한 의문점은 현재 진행중인 용량 범위를 설정한 전향적 임상시험 OPTIC(CML환자를 대상으로 한 포나티닙 치료의 최적화)(NCT02467270)을 통해 밝혀지게 될 것”이라고 말했다.
미국FDA의 신속승인 프로그램(Accelerated Approval Program)을 뒷받침한 중추적 2상 PACE임상시험에서는 449명의 CML환자(만성기 CML환자 270명, 가속기(AP) CML 환자 85명, 급성기(BP) CML환자 62명)나 이전의 TKI치료에 대해 저항성/내성이 있는 Ph+ALL환자(32명) 또는 T315I돌연변이가 있는 환자를 대상으로 ‘아이클루시그’의 용량을 45mg으로 시작하여 1일1회 투여하고 효능과 안전성을 평가했으며, 이들 중 효능 분석이 가능한 환자는 444명이었다. 최종 결과는 모든 대상 환자에 대한 추적 분석 기간 중앙값이 37.3개월이고 만성기 CML환자에 대한 추적 분석 기간 중앙값이56.8개월 되는 2017년2월6일 현재의 분석 데이터를 반영한 것이다.
‘블러드’지에 게재된 바와 같이 5년 임상 연구에서 입증된 사실은 다음과 같다.
· 이전에 강력한 치료를 받은 만성기 CML환자 267명(90% 이상은 승인된TKI치료제로 최소 2회 이상 치료 받음)중 159명(60%)은 모든 시점에 세포유전학적 반응(MCyR)을 나타냈으며 이들 중 144명(평가 가능한 만성기 CML 환자의 54%)은 완전 세포성 생식 반응(CCyR)을 나타냈다. 환자 108명(40%)이 주요 분자학적 반응(MMR)을 나타내고 64명(24%)이 분자학적 반응4.5(MR4.5)를 나타냄에 따라 더 심도 있는 반응을 보였다.
· 만성기CML환자 중 12개월 되는 시점에 세포유전학적 반응을 나타낸 환자 82%와 모든 시기에 주요 분자학적 반응을 보인 환자 59%는 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 분석법에 기반한 분석에서 5년 시점에도 그러한 반응을 유지한 것으로 측정됐다.
· PACE 임상시험에서 만성기CML환자들의 반응은 5년 시점에 무진행 생존율(PFS)과 전반적 생존율(OS)이 각각53%와73%이고 저항성/내성이 있는 환자군과 T315I돌연변이 환자군의 생존율이 비슷함에 따라 장기적 치료 결과와 연관성이 있는 것으로 나타났다.
· 동맥 폐쇄증(AOEs)을 포함한 혈관 폐쇄증(VOEs) 위험성을 낮추기 위해 2013년10월에 용량을 줄였다. 이전에 실시한 PACE임상 데이터의 사후 비교분석에서는 평균 1일 투여 용량을 15mg 줄일 때 마다 AOEs위험성이 약33% 낮아 지는 것으로 예측됨에 따라 AOEs가 용량과 관련이 있다는 것을 시사했다. PACE 임상시험에서 2013년10월 현재 세포유전학적 반응 또는 주요 분자학적 반응을 보여 용량을 줄인(하루 용량을 15mg 줄인 환자 포함) 만성기CML환자 중 90%이상이 선제적 감량 후 40개월까지 반응을 유지했다.
· ‘아이클루시그’의 라벨에는 동맥 폐쇄증, 정맥 혈전색전증, 심부전, 간독성에 관한 돌출 경고문이 들어 있다.
· 만성기CML환자의 5%이상에서 보고된 중증 부작용(AEs)은 췌장염(7%), 심방 세동(6%), 폐렴(6%), 협심증(5%) 등이었다. 환자 전체의 5%이상에서 보고된 중증 부작용(질환의 진행을 제외한)은 폐렴(7%)과 췌장염(6%)이었으며 심방 세동과 협심증은 각각 전체 환자의 4%와 3%에서 나타난 것으로 보고됐다.
· 만성기CML환자에서 가장 흔하게 관찰된 모든 등급의 긴급 치료를 요하는 부작용(TEAEs)(40% 이상의 빈도)은 발진(47%), 복통(46%), 혈소판 감소증(46%), 두통(43%), 피부 건조증(42%), 변비(41%) 등이었다. 만성기CML환자에서 가장 흔하게 관찰된 3/4등급의 TEAEs(10%이상의 빈도[27명 이상])는 혈소판 감소증(35%), 백혈구 감소증(17%), 고혈압(14%), 리파아제 증가(13%), 복통(10%), 빈혈(10%) 등이었다.
· 심혈관 질환, 뇌혈관 질환 및 말초혈관 질환을 포함하여 긴급 치료를 요하는 동맥 폐쇄증의 누적 발생률은 시간이 경과함에 따라 지속적으로 증가했으며 만성기 CML환자의 31%와 전체 환자의 25%에서 최소 한 가지의 동맥 폐쇄증이 발생한 것으로 보고됐다. 새로 발생한 동맥 폐쇄증의 노출 조정 발생률은 만성기CML환자와 전체 환자 모두에서 임상 연구 기간 전반에 걸쳐 비교적 변함이 없는 것으로 나타났다. 동맥 폐쇄증은 MedDRA(국제 공통의약용어)의 선호 용어를 광범위하게 수집하여 분류했다; 환자의 10% 이상에서 발생한 개별 선호 용어는 없다.
· PACE임상시험에 포함된 진전된 단계(advanced phase)의 CML환자 중 51명(61%)의 가속기 CML환자와 19명(31%)의 급성기 CML환자가 주요 혈액학적 반응(MaHR)을 보였다. Ph+ALL환자 중에서는 13명(41%)이 MaHR을 나타냈다.
만성 골수성 백혈병(CML), 급성 림프구성 백혈병(ALL) 및 필라델피아 염색체
백혈병은 사람의 골수에 발생하는 혈액 암이다. 만성 골수성 백혈병(CML)은 백혈병의 네 가지 주요 유형 중 하나로서 적혈구, 혈소판 및 대부분 유형의 백혈구를 형성하는 골수 세포의 초기에 미성숙 상태에서 유전적 돌연변이로 인해 발생한다. 그런 다음, BCR-ABL1이라고 불리는 비정상적인 유전자가 형성되어 손상된 세포를 CML 세포로 변화시킨다. CML은 일반적으로 느리게 진행되지만 빠르게 진행되어 치료하기가 어려운 급성 백혈병으로 변할 수도 있다. CML의 만성기(CP)는 이 질환의 초기 단계이다. 만성기 환자는 평소와 달리 백혈구 수치가 높다. 일반적으로 가벼운 정도의 피로, 무력감, 숨가쁨, 만복감 또는 조기 포만감, 체중 감소 등의 증상이 나타난다.
급성 림프구성 백혈병(ALL)은 골수(혈구가 새로 만들어 지는 연질의 뼈 안쪽 부분)에 있는 림프구(lymphocyte)라는 백혈구의 초기 상태에 시작된다. ‘급성’이라는 말은 백혈병이 빠르게 진행되어 치료하지 않으면 몇 개월 안에 사망할 수도 있다는 뜻이다.
필라델피아 염색체는 염색체 9번과 22번이 서로 바뀔 때 형성되는 비정상적 염색체이다. 이 때에 길이가 긴 9번 염색체와 길이가 짧은 22번 염색체가 형성되어BCR-ABL1유전자를 발생시키고 CML 및 Ph+ALL과 연관성을 갖게 된다.
‘아이클루시그’(ICLUSIG®)(포나티닙) 정
‘아이클루시그’는 키나아제 억제제이다. ‘아이클루시그’는 만성 골수성 백혈병(CML)과 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병(Ph+ ALL)에서 발현되는 비정상 타이로신 키나아제인 BCR-ABL1을 주요 표적으로 하고 있다. ‘아이클루시그’는 BCR-ABL1의 작용을 억제하기 위한 아리아드(ARIAD)의 전산 및 구조 기반 의약품 디자인 플랫폼을 사용하여 설계됐다. ‘아이클루시그’는 BCR-ABL1자체 뿐 아니라 승인된 다른 타이로신 키나아제 억제제(TKI)에 내성을 가진 T315I돌연변이를 포함하여 치료제에 내성을 가진 동형 단백질을 표적으로 한다. 미국 식약청(FDA)에서 2016년11월 승인 받은 ‘아이클루시그’는 유럽연합(EU), 호주, 스위스, 이스라엘, 캐나다, 일본에서도 승인을 받았다.
‘아이클루시그’의 미국 내 적응증은 아래와 같다.
· 적응증을 가진 다른 TKI치료제가 없는 만성기, 가속기, 급성기 만성 골수성 백혈병(CML) 또는 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병(Ph+ ALL) 성인 환자의 치료
· T315I양성 만성 골수성 백혈병(만성기, 가속기 또는 급성기) 성인 환자 또는 T315I양성Ph+ ALL 성인 환자의 치료
사용의 제한
‘아이클루시그’는 새로 진단된 만성기 CML환자 치료를 위한 적응증이 없으며 그러한 환자 치료가 권장되지 않는다.
‘아이클루시그’에 관한 자세한 정보는 www.ICLUSIG.com 을 참조하거나 전화1-844-T1POINT(1-844-817-6468)에 연락하면 된다. 포나티닙의 임상시험에 관한 추가 정보는 www.clinicaltrials.gov 참조.
미국 주요 안전성 정보
경고: 동맥 폐쇄, 정맥 혈전색전증, 심부전, 간독성
전체 돌출 경고문은 처방 정보 전문에서 확인할 수 있다.
· ‘아이클루시그’(포나티닙)로 치료 받은 환자의 최소 35%에서 치명적인 심근경색, 뇌졸중, 뇌의 대동맥 협착, 중증 말초 혈관 질환을 포함한 동맥 폐쇄가 발생했다. 50세 이하 환자를 포함하여 심혈관 질환 위험 요인이 있거나 없는 환자들이 이러한 증상을 경험했다. 동맥 폐쇄가 발생하면 ‘아이클루시그’ 투여를 즉시 중단 또는 중지해야 한다. 효능과 위험성의 경중을 고려하여 ‘아이클루시그’의 재투여를 결정해야 한다.
· ‘아이클루시그’로 치료 받은 환자의 6%에서 정맥 혈전색전증이 발생했다. 혈전색전증의 증거를 추적 관찰해야 한다. 중증 정맥 혈전색전증이 발생한 환자는 ‘아이클루시그’의 용량을 조정하거나 투여 중단을 고려해야 한다.
· ‘아이클루시그’로 치료 받은 환자의 9%에서 사망을 포함한 심부전이 발생했다. 심장 기능을 추적 관찰해야 한다. 심부전이 새로 나타나거나 악화되면 ‘아이클루시그’의 사용을 중지 또는 중단해야 한다.
· ‘아이클루시그’로 치료 받은 환자에서 간독성, 간부전, 사망이 발생했다. 간 기능을 추적 관찰해야 한다. 간독성이 의심되면 ‘아이클루시그’ 투여를 중단해야 한다.
경고 및 주의사항
동맥 폐쇄: 1상 및 2상 임상시험에서 ‘아이클루시그’를 투여 받은 환자 중 최소 35%에게서 치명적인 심근경색, 뇌졸중, 뇌의 대동맥 협착, 중증 말초혈관 질환을 포함한 동맥 폐쇄가 발생했다. 2상 임상시험에서는 ‘아이클루시그’를 투여 받은 환자의 33%(150/449)가 심혈관(21%), 말초혈관(12%), 또는 뇌혈관(9%) 동맥폐쇄 증상을 경험했으며, 일부 환자는 1가지 유형 이상의 동맥폐쇄 증상을 경험했다. 이 약물로 치료 받은 환자에서는 하루 15mg 정도의 낮은 용량에도 치료 시작 후 2주 이내에 치명적이고 생명을 위협하는 증상이 발생했다. 또 ‘아이클루시그’는 재발성 또는 다소성(multi-site) 동맥 폐쇄를 유발할 수 있다. 이러한 환자들은 혈관재형성술을 받아야 했다. 심혈관, 뇌혈관 및 말초동맥 폐쇄 증상이 처음 발생할 때까지의 기간 중앙값은 각각 193일, 526일, 478일이었다. 심혈관 위험 요인이 있는 환자와 없는 환자 모두가 이러한 증상을 경험했으며, 그들 중 일부는 50세 이하 환자였다. 관찰된 가장 흔한 위험 요인은 고혈압, 고지혈증 및 심장질환 병력이었다. 동맥 폐쇄 증상은 나이가 높아질수록, 그리고 허혈, 고혈압, 당뇨 또는 고지혈증의 병력이 있는 환자일수록 더 흔하게 나타났다. 동맥 폐쇄 증상이 발생할 것으로 의심되는 환자에게는 ‘아이클루시그’ 투여를 중단 또는 중지해야 한다.
정맥 혈전색전증: ‘아이클루시그’를 투여 받은 환자의 6%(25/449)에서 정맥 혈전색전증이 발생했으며, 발생률은 5% (13/270 CP-CML[염색체 양성 만성 골수성 백혈병] 환자), 4% (3/85 AP[가속기]-CML환자), 10% (6/62 BP[급성기]-CML환자), 9% (3/32 Ph+ ALL환자)이었다. 발생한 증상은 심부정맥 혈전증, 폐색전증, 표재성 혈전성 정맥염, 시력 손실을 동반한 망막 혈관 혈전증 등이다. 중증 정맥 혈전색전증이 발생한 환자는 ‘아이클루시그’ 용량을 조정하던가 투여를 중단해야 한다.
심부전: ‘아이클루시그’로 치료 받은 환자의 6%에서 치명적 또는 중증의 심부전이나 좌심실 기능부전이 발생했다(29/449). 환자의 9%(39/449)가 여러 등급의 심부전 또는 좌심실 기능부전을 경험했다. 가장 흔하게 나타난 것으로 보고된 심부전 증상은 울혈성 심부전과 박출분율 감소였다(각 14명; 3%). 심부전 징후 또는 증상이 나타나는 지를 추적 관찰하고, ‘아이클루시그’의 투여를 중지하는 등 임상적 지시에 따라 치료해야 한다. 중증 심부전이 발생하면 이 약의 중단을 고려해야 한다.
간독성: ‘아이클루시그’는 간부전 및 사망을 포함한 간독성을 유발할 수 있다. ‘아이클루시그’를 투여 받은 환자 1명이 투약 시작 후 1주일 이내에 사망에 이르게 한 전격성 간부전이 발생했다. 또 치명적인 급성 간부전이 2명 발생했다. 이들 치명적인 증상은 BP-CML 환자 또는 Ph+ ALL환자에서 발생했다. 환자의 11%(50/449)가 3 또는 4등급 간독성을 경험하여 모든 유형의 질병 환자군에서 중증 간독성이 발생했다. 가장 흔한 간독성 유형은 아스파르테이트 아미노 전이효소(AST) 또는 알라닌 아미노 전이효소(ALT)(AST 또는 ALT가 상승한 발생률은 54%[모든 등급], 8%[3 또는 4등급, 최종 추적 조사 시까지 바뀌지 않음]), 빌리루빈 및 알칼린 포스파타제의 상승이었다. 간독성 증상은 환자의 29%에서 관찰됐다. 간 독성 증상 발생 시점까지의 기간 중앙값은 3개월이었다. 간 기능 검사를 약물 투여 시작 시점과 이후 최소 매월 또는 임상적 지시에 따라 실시해야 한다. 임상적 지시에 따라 ‘아이클루시그’ 투여를 중지, 감량 또는 중단해야 한다.
고혈압: ‘아이클루시그’로 치료받은 환자의 68%((306/449)에서 수축기 또는 이완기 혈압이 치료를 새로 시작해야 정도로 상승했다. 이 약을 투여 받은 환자 53명(12%)이 고혈압성 위기를 포함하여 중증 약물 이상반응으로서 치료를 새로 시작해야 할 정도의 증상성 고혈압을 경험했다. 환자들은 착란, 두통, 흉통 또는 숨가쁨과 관련된 고혈압에 대한 응급 임상적 조치가 필요할 수 있다. 약물 투여 시작 시점의 수축기 혈압<140 mmHg 및 시작 시점의 이완기 혈압<90mmHg인 환자 중 80%(229/285)가 투여 후 발생한 고혈압을 경험했으며; 44%(124/285)가 1기 고혈압(수축기 혈압≥140 mmHg 또는 이완기 혈압90 mmHg)이, 37%가 2기 고혈압(수축기 혈압≥160 mmHg 또는 이완기 혈압≥100 mmHg)이 발생하였다. 시작 시점에 1기 고혈압이 있었던 환자 132명 중 67%(88/132)에서 2기 고혈압이 발생했다. ‘아이클루시그’를 사용하는 동안 혈압 상승을 추적 관찰하여 관리하고, 고혈압을 치료하여 혈압을 정상화시켜야 한다. 고혈압이 의약으로 조절되지 않으면, 이 약의 사용을 중지, 감량 또는 중단해야 한다. 고혈압이 유의하게 악화되고 불안정하거나 치료 내성 고혈압이 발생할 경우, 투여를 중지하고 신장 동맥 협착 평가를 고려해야 한다.
췌장염: ‘아이클루시그’로 치료한 환자의 7%((31/449, 6%는 중증 또는 3/4등급)에서 췌장염이 발생했다. 투여 후 치료를 새로 시작해야 할 정도의 리파아제 상승의 발생률은 42%(16%는 3 등급 이상)이었다. 환자의 6%(26/449)는 췌장염으로 인해 치료를 중단 또는 중지해야 했다. 췌장염이 발생하기 시작한 시기의 중앙값은 14일이었다. 췌장염이 발생한 환자31명 중 23명은 투여를 중지하거나 감량한 후 2주일 이내에 해소됐다. 처음 2개월 동안은 2주마다, 이후에는 월 1회 또는 임상적 지시에 따라 혈청 리파아제를 확인해야 한다. 췌장염이나 알코올 남용의 과거력이 있는 환자는 추가적인 혈청 리파아제 추적 관찰을 고려해야 한다. 약물 투여의 중지 또는 감량이 필요할 수 있다. 복부 증상과 함께 리파아제가 상승하면 ‘아이클루시그’ 치료를 중지하고 환자의 췌장염 여부를 평가해야 한다. 증상이 완전히 해소되고 리파아제 수치가 1.5xULN이하가 될 때까지 ‘아이클루시그’의 재투여를 고려해서는 안 된다.
새로 진단된 만성기 CML환자에서 독성 증가: 새로 진단된 만성기 CML 환자를 대상으로 진행된 전향적 무작위 임상시험에서 ‘아이클루시그’ 45mg 단일 제제를 1차 치료제로 1일 1회 투여한 결과, 이마티닙(Imatinib) 400mg 단일 제제의 1일 1회 투여 보다 중증 약물 이상반응의 위험성이 2배 증가됐다. 치료제에 노출된 기간의 중앙값은 6개월 미만이었다. 이 임상시험은 안전성 때문에 2013년 10월에 중단됐다. ‘아이클루시그’ 투여 환자군은 이마티닙 투여 환자군 대비 동맥과 정맥 혈전증 및 혈관폐색이 최소한 2배 빈번하게 발생했다. ‘아이클루시그’ 투여 환자군은 이마티닙 투여 환자군에 비해 골수억제, 췌장염, 간독성, 심부전, 고혈압, 피부 및 피하조직 질환의 발병률이 더 높게 나타났다. ‘아이클루시그’는 새로 진단된 CP-CML 환자의 치료에 대한 적응증이 없으며 그러한 환자 치료가 권장되지 않는다.
신경병증: ‘아이클루시그’로 치료 받은 환자에서 말초신경병증과 뇌신경병증이 발생했다. 전체적으로, ‘아이클루시그’로 치료한 환자의 20%(90/449)가 여러 등급(2%는 3/4등급)의 말초신경병증을 경험했다. 가장 흔하게 나타난 것으로 보고된 말초신경병증은 감각이상(5%, 23/449), 말초성 신경병증(4%, 19/449), 감각저하(3%, 15/449) 미각이상(2%, 10/449), 근육쇠약(2%, 10/449), 지각과민(1%, 5/449)이었다. ‘아이클루시그’로 치료한 환자의 2%(10/449)에서 뇌신경병증이 발생했다(3/4등급은 <1%, 3/449). 신경병증이 발생한 환자 중 26%(23/90)는 치료 첫 달에 이 질환이 발생했다. 환자는 감각저하, 지각과민, 감각이상, 불편감, 작열감, 신경병성 통증 또는 쇠약과 같은 신경병증의 증상이 나타나는지를 추적 관찰해야 한다. 신경병증이 의심되면, ‘아이클루시그’의 사용을 중지하고 평가할 것을 고려해야 한다.
안구 독성: ‘아이클루시그’로 치료한 환자에서 실명이나 시야를 흐리게 한 중증 안구 독성이 발생했다. ‘아이클루시그’를 투여한 환자의 2%에서 황반 부종, 망막 정맥 폐쇄 및 망막 출혈을 포함한 망막 독성이 발생했다. 환자의 14%에서 결막 자극, 각막미란 또는 각막찰과상, 안구 건조증, 결막염, 결막출혈, 충혈 및 부종 또는 눈 통증이 발생했다. 시야가 흐려진 환자는 6% 이었다. 그 밖에 나타난 안과 독성은 백내장, 눈 주위부종, 안검염, 녹내장, 눈꺼풀 부종, 안구충혈, 홍채염, 홍채 모양체염 및 궤양성 각막염 등이다. 치료 시작 시점과 치료하는 동안 주기적으로 종합 안과 검사를 실시해야 한다.
출혈: ‘아이클루시그’로 치료 받은 환자의 6%(28/449)에서 사망을 포함한 중증 출혈이 발생했다. 출혈은 환자의 28%(124/449)에서 발생했다. 중증 출혈의 발생률은 AP-CML, BP-CML 및 Ph+ ALL 환자에서 더 높았다. 각1%(각 4/449)씩 발생한 위장관 출혈과 경막하혈종이 가장 흔하게 발생한 것으로 보고된 중증 출혈이었다. 전체가 아닌 대부분의 출혈은 4등급의 혈소판 감소증이 있는 환자에서 발생했다. 심각하거나 중증의 출혈이 발생하면 ‘아이클루시그’ 투여를 중지하고 평가해야 한다.
체액 저류: ‘아이클루시그’로 치료한 환자의 4%(18/449)에서 중증으로 판단되는 체액 저류가 발생했다. 뇌 부종 중 1건은 치명적이었다. 환자 2% 이상에서 발생한(치료가 필요한) 중증 체액 저류 증상은 흉막 삼출(7/449, 2%), 심장막 삼출(4/449, 1%), 말초부종(2/449, <1%) 등이다.
전체적으로, 체액 저류는 환자의 31%에서 발생했다. 가장 흔하게 발생한 체액 저류 증상은 말초부종(17%), 흉막 삼출(8%), 심장막 삼출(4%), 말초 종창(3%)이었다.
환자의 체액 저류 여부를 추적 관찰하고 임상적 지시에 따라 관리해야 한다. 임상적 지시에 따라 ‘아이클루시그’의 투여를 중지, 감량 또는 중단해야 한다.
심장 부정맥: ‘아이클루시그’로 치료 받은 환자의 19%(86/449)에서 부정맥이 발생했으며, 그 중 7%(33/449)는 3등급 이상이었다. 전체 부정맥 중 심실성 부정맥이 3%(3/86)이었으며, 그 중 1건은 3등급 이상이었다. ‘아이클루시그’로 치료한 환자의 1%(3/449)에서 심박조율기를 이식해야 하는 증상성 서맥부정맥이 발생했다.
가장 흔하게 나타난 부정맥 증상은 심방세동이었으며, 7%(31/449)의 환자에서 발생했고, 그 중 절반가량이 3 또는 4등급이었다. 기타 3등급 또는 4등급 부정맥 증상은 실신(9명, 2.0%), 빈맥 및 서맥(각 2명, 0.4%) 및 심전도 QT연장, 심방 조동, 상심실성 빈맥, 심실 빈맥, 심방 빈맥, 완전 방실 차단, 심폐정지, 의식 상실 및 동기능 부전(각 1명, 0.2%)이었다. 이러한 증상으로 인해 환자 27명은 입원했다.
환자에게서 심박수가 느리거나(실신, 어지러움) 빠른(흉통, 심계항진 또는 어지러움) 징후 및 증상이 나타나면 ‘아이클루시그’의 투여를 중지하고 평가를 실시해야 한다.
골수 억제: ‘아이클루시그’로 치료한 환자의 59%(266/449)에서 약물 이상반응으로 골수억제가 나타난 것으로 보고되었으며, 환자의 50%(226/449)에서 3/4등급의 골수억제가 발생했다. 이러한 증상의 발생률은 CP-CML 환자보다 AP-CML, BP-CML 및 Ph+ ALL 환자에서 더 높게 나타났다.
중증 골수억제(3 또는 4등급)가 치료 초기에 관찰되었고, 최초 발생 시기 중앙값은 1개월(범위: 1개월 미만-40개월)이었다. 처음 3개월 동안은 2주마다, 그 이후에는 월 1회 또는 임상적 지시에 따라 전체 혈구검사를 실시하고, 권고에 따라 용량을 조절해야 한다.
종양 용해 증후군: ‘아이클루시그’로 치료 받은 2명(<1%, AP-CML과 BP-CML환자 중 각1명)의 환자에서 중증 종양 용해 증후군이 발생했다. 환자의 7%(31/449)에서는 고요산혈증이 발생했다. 진행성 질환(AP-CML, BP-CML 또는 Ph+ ALL)이 있는 환자에서는 종양 용해 증후군이 발생할 가능성이 있으므로, ‘아이클루시그’의 투여를 시작하기 전에 반드시 적절한 수분공급을 하고 높은 요산 수치를 치료해야 한다.
가역적 후두부 뇌병증 증후군(RPLS): ‘아이클루시그’로 치료한 환자에서 가역적 후두부 뇌병증 증후군(RPLS)(후두부 가역적 뇌병증 증후군[PRES])으로도 알려짐) 증상이 나타난 것으로 보고됐다. RPLS는 신경질환으로 발작, 두통, 각성도 저하, 정신기능 변화, 실명, 기타 시각 및 신경장애와 같은 징후 및 증상이 나타날 수 있다. 고혈압이 가끔 나타나며, 뇌의 자기공명영상(MRI)을 바탕으로 진단이 내려진다. 만일 RPLS로 진단되면 ‘아이클루시그’ 사용을 중지하고, 증상이 회복되고 치료를 지속하는 것이 RPLS의 위험성 보다 더 유익하다고 판단되는 경우에만 치료를 재개해야 한다.
상처 치유력 약화 및 위장관 천공: ‘아이클루시그’는 상처 치유력을 약화시킬 수 있으므로 주요 수술 전 최소 1주일 동안 사용을 중지해야 한다. 환자 1명이 담낭절제술을 받고 38일 후에 중증 위장관 천공(누공)이 발생했다.
배태아 독성: ‘아이클루시그’의 작용기전과 동물연구 결과에 비춰볼 때, 이 약을 임신한 여성에게 투여할 경우 태아에 유해할 수 있다. 동물 생식 연구에서 새끼를 밴 쥐를 대상으로 기관형성기 동안 포나티닙을 경구 투여한 결과, 사람 권장용량에서의 인체 노출보다 낮은 노출 용량에서 발육에 부정적인 영향을 미쳤다. 임산부에게 이 약의 태아에 대한 잠재적인 위험성에 대해 조언해야 한다. 가임 여성의 경우 ‘아이클루시그’를 투여하는 동안과 마지막 투약 후 3주간 효과적인 피임법을 사용하도록 권유해야 한다.
이상 반응
가장 흔한 이상 반응: 전체적으로 가장 흔하게 나타난 비 혈액관련 이상 반응(≥20%)은 복통, 발진, 변비, 두통, 피부 건조증, 피로, 고혈압, 발열, 관절통, 메스꺼움, 설사, 리파아제 증가, 구토, 근육통, 사지 통증 등이다. 혈액 관련 이상 반응은 혈소판 감소, 빈혈, 호중구 감소증, 림프구 감소증, 백혈구 감소증 등이었다.
이상 반응이 의심되면 다케다(1-844-T-1POINT/1-844-817-6468)또는 FDA(1-800-FDA-1088, www.fda.gov/medwatch)로 연락한다.
약물 상호작용
강력한CYP3A 효소 억제제: ‘아이클루시그’와의 병용을 피할 수 없는 경우, 동시 사용을 피하던가 ‘아이클루시그’의 용량을 줄여야 한다.
강력한CYP3A 유도제: 동시 사용을 피해야 한다.
특정 인구 집단의 약물 사용
가임기 여성 및 남성: 임산부에게 ‘아이클루시그’를 투여하면 태아에게 해로울 수 있다. 가임 여성은 ‘아이클루시그’를 투여하는 기간과 마지막 투약 후 3주일 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 조언해야 한다. 포나티닙은 여성의 수태능력을 손상할 수 있으며 그에 대한 영향이 가역적인지는 알려지지 않았다. ‘아이클루시그’ 투여 전에 가임기 여성의 임신 여부를 확인해야 한다.
모유 수유: 산모는 ‘아이클루시그’ 투여 기간과 마지막 투약 후 6일 동안 수유하지 않도록 조언해야 한다.
미국 처방 정보는http://www.iclusig.com/pi 참조.
다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited) 개요
다케다제약은 과학을 삶에 변화를 주는 의약품으로 구현하여 환자에게 보다 나은 건강과 더 밝은 미래를 가져다 주기 위해 최선을 다 하고 있는 연구개발 기반의 글로벌 제약회사이다. 다케다는 종양학, 위장병학, 중추신경계 치료분야 및 백신 분야에 연구 개발 노력을 쏟고 있다. 다케다는 사내 및 파트너들과의 연구개발을 통해 혁신의 선두의 자리를 지키고 있다. 신규 혁신 제품은 신흥 시장에서뿐만 아니라 특히 종양학과 위장병학에서도 다케다의 성장을 견인하고 있다. 3만 명 이상의 다케다 직원들이 환자의 삶의 질을 향상시키기 위해 최선을 다 하고 있으며 70여 국가에서 헬스케어 파트너들과 사업을 진행하고 있다. 다케다에 대한 자세한 정보는 http://www.takeda.com/news 에서 얻을 수 있다.
다케다에 대한 추가 정보는 회사 웹사이트(www.takeda.com)에서 얻을 수 있으며 다케다 제약의 글로벌 종양학 사업부인 다케다 온콜로지에 대한 추가 정보는 웹사이트(www.takedaoncology.com)에서 확인할 수 있다.
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