다케다제약, 유럽연합 집행위원회가 진행 중인 샤이어 인수 관련 1단계 심사에 관해 논평
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다케다는 EC와의 협의 내용 중에 다케다가 판매 중인 ‘엔티비오(베돌리주맙)(Entyvio[vedolizumab])’와 현재 3상 임상시험을 진행하고 있는 샤이어의 파이프라인 화합물 ‘SHP647’이 염증성 장질환 분야에서 미래에 중복될 가능성이 있으므로 ‘SHP647’ 및 특정 관련 권리에 대한 투자 회수 가능성을 제의했다는 것을 확인한다.
회사는 60여 개국에서 시판 승인을 받았고 자사의 다양한 위장관 전문 포트폴리오의 초석 제품인 ‘엔티비오’에 계속 노력을 집중하고자 한다.
다케다는 EC와의 협의과정에서 판매하고 있는 파이프라인 중 다른 제품이나 자산에 관한 논의는 없었다는 것을 확인한다.
다케다는 EC와의 협의로 인해 이전에 발표했던 인수 거래 완료 일정이 지연될 것으로 예상하지 않는다. 추후 더 진전 사항이 있으면 적절하게 발표할 예정이다.
이번 인수 거래는 규제 당국의 나머지 허가와 양측 회사 주주들의 승인 획득을 포함한 기타 특정 조건을 충족시키도록 되어 있다.
엔티비오(베돌리주맙)(Entyvio®[vedolizumab])
베돌리주맙은 소화관 선택적 생물학적 제제로서 정맥주사(IV) 제형으로 승인됐다.[1] 이것은 혈관세포부착 분자 1(VCAM-1)가 아니라 장 점막단백질세포 접착분자-1(MAdCAM-1)과 결합하는 알파4베타7(α4β7) 인테그린을 특별히 저해하도록 설계된 인간화 단일 클론 항체이다.[2] 장 점막단백질세포 접착분자-1(MAdCAM-1)은 위장관의 혈관과 림프절에 우선적으로 발현한다.[3] 알파4베타7 인테그린은 순환하는 백혈구의 부분 집합에 발현된다.[14] 이러한 세포들은 궤양성 대장염(UC)과 크론병(CD)의 염증 진행과정에 영향을 주는 역할을 하는 것으로 나타났다.[4,5] 베돌리주맙은 알파4베타7 인테그린을 억제함으로써 특정 백혈구가 소화관 조직에 침투하지 못하도록 제약할 수 있다.
베돌리주맙 정맥주사(IV)는 기존 치료제나 종양 괴사인자 알파(TNFα) 길항제에 부적절하게 반응했거나 반응이 없거나 또는 불내성이 있는 중등도~중증의 활성 궤양성 대장염 및 크론병 성인 환자의 치료제로 승인됐다. 베돌리주맙 IV는 연간 20만 명 이상이 노출되는 미국과 유럽연합(EU) 국가들을 포함한 60여 개국에서 마케팅 승인을 받았다.[6]
치료 적응증
궤양성 대장염
베돌리주맙의 적응증은 기존 치료제나 TNFα 길항제에 부적절하게 반응했거나 반응이 없거나 또는 불내성이 있는 중등도~중증의 활성 궤양성 대장염 및 크론병 성인 환자의 치료이다.
크론병
베돌리주맙의 적응증은 기존 치료제나 TNFα 길항제에 부적절하게 반응했거나 반응이 없거나 또는 불내성이 있는 중등도~중증의 활성 크론병 성인 환자의 치료이다.
중요한 안전성 정보
금기 사항
활성물질이나 모든 첨가제에 대해 과민증이 있다.
사용에 관한 특별 경고 및 주의 사항
베돌리주맙은 아나필락시스(anaphylaxis)를 포함한 과민반응이 일어날 경우에 관리할 수 있는 태세를 갖춘 의료진이 투여해야 한다. 베돌리주맙을 투여할 때에는 즉시 사용할 수 있는 적절한 추적 관찰과 의학적 지원 준비를 갖춰야 한다. 약물을 주입하는 동안과 주입이 끝날 때까지 관찰해야 한다.
주입 관련 반응
임상시험에서는 정도가 대부분 경증에서 중등도인 주입 관련 반응(IRR)과 과민성 반응이 일어난 것으로 보고됐다. 만일 중증의 주입관련 반응이나 과민성 반응 또는 기타 중증 반응이 나타나면 베돌리주맙의 투여를 즉시 중단하고 적절히 치료해야 한다(예: 에피네프린[epinephrine], 항히스타민제 등). 일단 경증 또는 중등도의 주입 관련 반응이 진정되면 주입을 계속해야 한다. 의사들은 베돌리주맙에 대해 경증이나 중등도의 주입관련 반응이 일어났던 전력이 있는 환자는 위험성을 최소화하기 위해 후속 주입을 시작하기 전에 사전 치료(예: 항히스타민제, 히드로코르티손[hydrocortisone] 및/또는 파라세타몰[paracetamol] 등으로)를 고려해야 한다.
감염증
베돌리주맙은 전신 면역억제성 작용이 확인되지 않은 소화관 선택적 인테그린 길항제이다. 의료진은 기회 감염이나 방어 장벽인 소화관의 감염 위험성이 증가할 가능성이 있다는 것을 알아야 한다. 결핵, 패혈증, 거대세포 바이러스, 선회병, 감염증 등 활성, 중증 감염이 있는 환자에게는 그러한 감염증이 억제되기 전까지는 베돌리주맙으로 치료해서는 안되며, 의사들은 베돌리주맙으로 만성 질환을 치료하는 동안에 중증 감염이 발생하는 환자에게는 치료를 보류하는 것을 고려해야 한다. 만성 중증 감염을 억제한 일이 있거나 중증 감염이 재발한 병력이 있는 환자에게는 베돌리주맙의 사용을 고려할 때 주의해야 한다. 이러한 환자들은 치료 전과 치료하는 동안, 그리고 치료 후에 감염증을 면밀히 추적 관찰해야 한다. 베돌리주맙의 치료를 시작하기 전에 현장 관행에 따라 결핵 검사를 고려해 보는 것도 좋다. 일부 인테그린 저해제와 전신 면역억제제는 존 커닝햄(JC) 바이러스로 인해 드물게 발생하고 때로는 치명적인 기회 감염증이 되는 진행성 다초점 백질뇌병증(PML)과 연관성이 있는 것으로 나타났다. 베돌리주맙은 소화관에 서식하는 림프구에서 발현되는 알파4베타7 인테그린과 결합하여 소화관에 면역억제 효과를 가져 온다. 건강한 사람에게서는 전신 면역억제 효과가 나타나지 않았지만 염증성 장질환이 있는 환자의 전신 면역체계 기능에 대한 효과는 알려지지 않았다. 의료진은 베돌리주맙을 투여할 때 환자에게서 신경 상의 징후와 증상이 새로 발생하거나 악화되는지를 추적 관찰하고 그러한 증상이 나타나면 신경 진료의뢰를 고려해야 한다. 만일 PML이 의심되면 베돌리주맙 치료를 보류하고 그것이 확인되면 치료를 영구적으로 중단해야 한다. PML과 연관된 전형적인 징후와 증상은 몸의 한쪽 힘이 점차 약해지거나, 팔 다리가 어색해 지며, 시야가 흐려지거나, 사고력과 기억력, 방향감각 등이 변화해 혼란해지고 성격이 변하는 등 다양하게 몇 일에서 몇 주일 동안 진행된다. 이러한 증상이 진행되면 대개 사망에 이르거나 몇 주일 또는 몇 달 안에 중증 장애가 발생하게 된다.
악성 종양
궤양성 대장염과 크론병이 있는 환자에서는 악성 종양 위험성이 높아진다. 면역 기능을 조절하는 의약품은 악성 종양 위험성을 높일 수 있다.
생물학적 제제의 사전 및 동시 사용
이전에 나탈리주맙(natalizumab)으로 치료 받은 환자를 대상으로 한 베돌리주맙의 임상시험 데이터는 없다. 이러한 환자에게 베돌리주맙을 사용하는 것을 고려할 때에는 주의해야 한다. 베돌리주맙과 생물학적 면역억제제를 병용한 임상시험 데이터는 없다. 따라서 이러한 환자에게 베돌리주맙을 사용하는 것은 권유되지 않는다.
백신 접종
모든 환자는 베돌리주맙 치료를 시작하기 전에 권유된 모든 백신접종에 관한 최신 정보를 알려야 한다. 베돌리주맙 치료를 받는 환자는 비(非)생백신(예: 아단위 백신 또는 불활화 백신)을 맞거나 생백신의 유익성이 위험성을 능가할 경우 생백신을 맞을 수 있다.
부작용은 비인두염, 두통, 관절통, 상기도 감염증, 기관지염, 인플루엔자, 축농증, 기침, 구강인두통, 메스꺼움, 발진, 가려움증, 요통, 사지통, 발열, 피로 등이다.
각국에서 승인된 라벨 내용은 해당 지역 규제당국에 문의하기 바란다.
미국 국민들은 ‘엔티비오의 복약지침(Medication Guide for ENTYVIO®)’을 포함한 처방 정보 전체를 참고하기 바란다.[7]
유럽연합(EU) 국가 국민들은 ‘엔티비오의 제품 특성 요약(Summary of Product Characteristics[SmPC] for ENTYVIO®)’을 참고하기 바란다.
다케다의 소화기내과 질환에 대한 노력 집중
위장(GI) 질환은 복잡해 지고 몸을 쇠약하게 하며 삶을 변화시킬 수 있다. 다케다와 그 협력 파트너들은 이러한 미충족 요구를 인식하고 25년 간 혁신적 제품과 환자 질병 지원 프로그램을 제공하여 환자들의 삶을 향상시키는데 주력해 왔다. 다케다는 환자들이 질병을 관리하는 능력을 발전시키기 위해 열성을 다하고 있다. 또 다케다는 염증성 장질환, 산 관련 질환, 운동장애 같이 매우 충족되지 않은 소화기내과 관련 분야를 선도하고 있다. 또한 회사의 위장 연구 개발 팀은 셀리악병(celiac disease)과 간 질환 솔루션의 개발을 추진하고 있을 뿐 아니라 미생물군집 요법을 통한 과학적 발전을 모색하고 있다.
다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited) 개요
다케다제약(도쿄증권거래소: 4502)은 과학을 삶에 변화를 주는 의약품으로 구현하여 환자에게 보다 나은 건강과 더 밝은 미래를 가져다 주기 위해 최선을 다 하고 있는 연구개발 기반의 글로벌 제약회사이다. 다케다는 종양학, 위장병학, 중추신경계 치료분야 및 백신 분야에 연구 개발 노력을 쏟고 있다. 다케다는 사내 및 파트너들과의 연구개발을 통해 혁신의 선두의 자리를 지키고 있다. 신규 혁신 제품은 신흥 시장에서뿐만 아니라 특히 종양학과 위장병학에서도 다케다의 성장을 견인하고 있다. 3만명 이상의 다케다 직원들이 환자의 삶의 질을 향상시키기 위해 최선을 다 하고 있으며 70여 국가에서 헬스케어 파트너들과 사업을 진행하고 있다. 자세한 정보는 https://www.takeda.com/newsroom/ 에서 확인할 수 있다.
중요 통보 사항
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웹사이트 상의 정보 공개
법률 26.1조에 따라 이 발표문 사본은 2018년 10월 29일 정오(런던 시간 기준) 전까지 다케다의 웹사이트(www.takeda.com/investors/offer-for-shire)에 공고되어야 한다(제한 조건이 부여되는 법적 관할권에 거주하는 사람들과 관련된 제한 사항은 계속 유효함). 이 발표문에 언급된 웹사이트의 내용은 이 발표문에 통합되어 있지 않으며 이 내용의 일부를 구성하지도 않는다.
법률상의 공개 의무
법률 8.3(a)조에 따라 피신청 회사 또는 증권거래 제공자(제공이 현금으로만 이루어 지거나 그럴 것이라 예상된다고 발표된 제공자 이외의 제공자)에 대한 관련 주식 1% 이상에 관심이 있는 자는 누구이든 일정한 제안 기간의 개시 이후에 오프닝 포지션 공시(Opening Position Disclosure)를 해야 하며 나중에 증권거래 제공자의 신분이 밝혀질 경우 그 후에 해당 공시를 해야 한다. 오프닝 포지션 공시에는 개인의 관심사항과 숏 포지션(short position)에 대한 자세한 내역과 (i) 피신청 회사 및 (ii) 증권거래 제공자 각각에 대한 주식 구독 권리 내역 등이 포함되어 있어야 한다. 법률 8.3(a)조가 적용되는 개인의 경우 오프닝 포지션 공시는 제안 기간 개시 후 10 영업일 이내 오후 3시 30분(런던 시간 기준) 전까지 이뤄져야 한다. 가능하다면 증권거래 제공자의 신분이 밝혀질 경우 그 후 10 영업일 후 오후 3시 30분(런던 시간 기준) 전까지 이뤄져야 한다. 오프닝 포지션 공시의 마감기일 전까지 피신청 회사 또는 증권거래 제공자와 거래를 진행하는 자는 대신에 거래 공시(Dealing Disclosure)를 해야 한다.
법률 8.3(b)조에 의거하여 피신청 회사 또는 증권거래 제공자에 대한 주식 1% 이상에 관심을 보이는 자는 피신청 회사 또는 증권거래 제공자의 주식을 거래하고자 할 경우 이에 대한 거래 공시를 해야 한다. 거래 공시에는 거래 내역에 더해 해당 거래인의 관심사항과 숏 포지션에 대한 자세한 내역과 (i) 피신청 회사 및 (ii) 증권거래 제공자 각각에 대한 주식 구독 권리 내역 등이 포함되어 있어야 하며 법률 8조에 따라 전에 공개된 일이 있는 세부사항에 대해서는 다시 공개할 필요가 없다. 법률 8.3(b)조가 적용되는 개인의 경우 거래 공시는 해당 거래일 이후 10 영업일 이내 오후 3시 반(런던 시간 기준) 전까지 이뤄져야 한다.
두 사람 이상이 계약 이행을 위해 같이 공식·비공식 행동을 취해서 피신청 회사 또는 증권거래 제공자에 대한 주식을 취득하고자 할 경우 이는 법률 8.3조에 의거하여 한 명의 거래자로 간주된다.
한편 오프닝 포지션 공시는 또한 피신청 회사에 의해 이뤄져야 하며 거래 공시는 피신청 회사나 같이 행동을 취하는 복수의 개인들에 의해 이뤄져야 한다(법률 8.1, 8.2, 8.4조 참조).
오프닝 포지션 공시 및 거래 공시 등과 관련하여 피신청 회사와 신청 회사에 대한 세부 사항은 패널의 웹사이트 www.thetakeoverpanel.org.uk 의 공시 표에서 참조할 수 있다. 여기에는 발행 주식의 수, 제안 기간 개시일자, 신청자 신분이 밝혀지는 시기 등에 대한 상세한 내역이 포함되어 있다. 오프닝 포지션 공시와 거래 공시 중 어느 쪽을 해야 할지 불분명할 경우는 패널의 시장감시기구(Market Surveillance Unit)에 직접 연락(+44 (0)20 7638 0129) 해서 문의를 할 수도 있다.
[1] Entyvio® Summary of Product Characteristics. March 2018.
[2] Soler D, Chapman T, Yang LL, et al. The binding specificity and selective antagonism of vedolizumab, an anti-α4β7 integrin therapeutic antibody in development for inflammatory bowel diseases. J Pharmacol Exp Ther. 2009;330:864-875.
[3] Briskin M, Winsor-Hines D, Shyjan A, et al. Human mucosal addressin cell adhesion molecule-1 is preferentially expressed in intestinal tract and associated lymphoid tissue. Am J Pathol. 1997;151:97 110.
[4] Eksteen B, Liaskou E, Adams DH. Lymphocyte homing and its roles in the pathogenesis of IBD. Inflamm Bowel Dis. 2008;14:1298 1312.
[5] Wyant T, Fedyk E, Abhyankar B. An overview of the mechanism of action of the monoclonal antibody vedolizumab. J Crohns Colitis. 2016;10:1437-1444.
[6] Takeda. 2018. Data on file.
[7] Entyvio (vedolizumab) Prescribing Information. February 2018.
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