유럽연합 집행위원(EC), ‘알룬브릭’(브리가티닙)을 과거 크리조티닙으로 치료 받은 ALK양성 비소세포폐암(NSCLC) 환자 치료제로 승인하여 유럽 치료 패러다임 진전
‘알룬브릭’이 크리조티닙으로 치료 받은 환자의 무진행 생존기간과 전반적 생존기간을 가장 길게 연장하여 그 중앙값이 각각 16.7개월과 34.1개월로 나타나
미국과 캐나다에 이어 EC가 승인함으로써 EU지역 ALK 양성 비소세포폐암(NSCLC) 환자 치료에서 충족되지 않은 요구에 대응할 수 있게 돼
이 결정은 약물사용자문위원회(CHMP)가 2018년 9월 20일 긍정적 의견을 채택한 데 따른 것이다.
바르셀로나의 발데브론대학병원(Vall d’Hebron University Hospital) 종양학부 흉부종양학과 과장인 엔리케타 펠립(Enriqueta Felip) 박사는 “표적 치료제가 도입되어 ALK양성 비소세포폐암(NSCLC) 치료가 크게 향상됐지만 크리조티닙으로 치료한 후에 뇌 전이가 진행된 약70%의 환자에게는 추가적인 치료 옵션이 필요하다”며 “‘알룬브릭’에 대한 ALTA임상시험 결과, 전신 및 두개 내 효능이 지속되고 관리 가능한 안전성 프로필이 나타났으며 가장 장기간의 무진행 생존기간(PFS)과 전반적 생존기간(OR)이 보고됐다. 이번 승인으로 유럽연합(EU) 지역 의사들은 과거 크리조티닙으로 치료 받은 ALK양성 비소세포폐암(NSCLC) 환자 치료를 위해 또 하나의 치료제를 선택할 수 있게 됐다”고 말했다.
헤수스 고메즈-나바로(Jesús Gomez-Navarro) 다케다제약 부사장 겸 종양 임상연구 및 개발 총괄은 “EC가 ‘알룬브릭’을 ALK양성 비소세포폐암(NSCLC) 환자 치료제로 승인하기로 결정한 것은 생명을 위협하는 이 같은 질환이 있는 유럽 환자들에게 의미 있는 진전”이라며 “크리조티닙으로 치료한 환자에 대해 ‘알룬브릭’을 사용하고 독립 평가위원회가 평가한 결과, 무진행 생존기간(PFS) 중앙값이 16개월 이상 되고 전반적 생존기간(OS) 중앙값이 34개월로 보고된 것은 처음 있는 일로서 이는 ALTA임상시험 데이터의 가치를 강조하는 것이다. ‘알룬브릭’이 EU에서 승인된 것은 세계적으로 매년 약4만 명이 진단되는 이 질환 환자들의 삶을 향상시키기 위해 회사가 혁신적 솔루션을 개발하는데 계속 최선을 다하고 있다는 것을 보여 준다”고 말했다.
스테파니아 밸론(Stefania Vallone) 다케다제약 폐암부문 유럽(Lung Cancer Europe) 사장은 “많은 사람들은 ALK양성 비소세포폐암(NSCLC)에 대한 것뿐 아니라 이러한 형태의 폐암은 젊은 사람에게도 발생하고 흡연과 연관성이 없다는 사실 등을 잘 모르고 있다”며 “이러한 젊은 환자들 중에는 생애의 전성기에 있고 자녀들을 한창 키우는 단계에 있거나 직장 생활에 집중하고 공동체에 기여하는 단계에 있는 경우가 종종 있다. 질환이 진행되지 않으면서 생존기간을 연장시킬 수 있는 새로운 치료제를 사용할 수 있게 된다는 것은 매우 중요한 일로서 과소평가할 수 없다”고 말했다.
EC는 환자들을 무작위로 두 환자군으로 분류하여 ‘알룬브릭’의 두 가지 요법 중 각기 한가지 요법을 사용했다: 한 환자군(n=112)은 ‘알룬브릭’ 90mg 1일1회 요법을, 다른 환자군(n=110)은 7일간의 도입 기간에는 ‘알룬브릭’ 90mg 1일1회 요법을 사용하고 이후부터는 180mg 1일1회 권장 요법을 사용했다. 독립평가위원회(IRC)가 평가한 결과, 권장 요법을 사용한 환자 중 56%가 개관적 반응률(ORR)을 달성했으며 반응기간 중앙값(DOR)은 15.7개월로 나타난 글로벌 규모의 2상 ALTA임상시험 데이터를 바탕으로 ‘알룬브릭’의 승인을 결정했다. 독립평가위원회(IRC)의 평가에서 ‘알룬브릭’은 크리조티닙으로 치료 받은 후에 ALK양성 비소세포폐암(NSCLC)이 국소적으로 진행 또는 전이된 환자의 무진행 생존기간(PFS) 중앙값이 16.7개월, 전반적 생존기간(OS)이 34.1개월로 나타났다.
권장된 ‘알룬브릭’ 180mg요법으로 치료 받은 환자에서 가장 흔하게 보고된 부작용(≥25%)은 아스파르테이트 아미노 전달효소(AST)의 증가, 고혈당증, 고인슐린혈증, 빈혈, 크레아틴 포스포키나아제(CPK)의 증가, 메스꺼움, 리파아제의 증가, 림프구 수치의 감소, 알라닌 아미노 전이효소(ALT)의 증가, 설사, 아밀라아제의 증가, 피로, 기침, 두통, 알칼리 포스파타아제의 증가, 저인산혈증, 비정상 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT)의 증가, 발진, 구토, 호흡 곤란, 고혈압, 혈구 수의 감소, 근육통, 말초신경병증 등이다. 권장된 ‘알룬브릭’ 치료 받은 환자에서 신생물(neoplasm)의 진행과 관련되지 않고 가장 흔하게 보고된 중증 부작용(≥ 2%)은 간질성 폐렴, 폐렴, 호흡 곤란 등이다.
이번 EC의 결정은 ‘알룬브릭’이 이제 28개 EU회원국 및 노르웨이, 리히텐슈타인, 아이슬란드에서 판매하도록 승인됐다는 것을 의미한다. EC결정의 상세한 내용은 유럽 의약청(EMA) 웹사이트(www.ema.europe.eu/ema)에서 확인할 수 있다.
ALTA 임상시험 개요
ALTA(ALK 양성 폐암 치료를 위한 AP26113의 임상시험)는 크리조티닙으로 치료 받은 후에도 질환이 진행된 국소 진행성 또는 전이성 ALK 양성 비소세포폐암(NSCLC) 성인 환자 222명을 대상으로 ‘알룬브릭’을 사용하여 전세계적으로 진행중인 2개 환자군, 공개 라벨, 다기관 공동 2상 임상시험이다. 이들 환자 중 한 환자군(n=112)은 ‘알룬브릭’ 90mg 1일1회 요법을, 다른 환자군(n=110)은 7일간의 도입 기간에는 ‘알룬브릭’ 90mg 1일1회 요법을 사용하고 이후부터는 180mg 1일1회 요법을 사용했다. 연구원이 평가한 RECIST v1.1(고형종양 반응 평가기준 버전1.1)로 평가한 개관적 반응률(ORR)을 확인하는 것이 이 임상시험의 1차 평가지표이다. 주요 추가적 평가지표는 독립평가위원회(IRC)가 평가한 ORR, 반응 기간(DOR), PFS, 두개 내ORR, 두개 내DOR, 안전성 및 내약성 등이다.
ALTA임상시험 결과, 180mg을 투여 받은 환자 중 연구원과 IRC가 평가하여 ORR을 달성한 환자가 모두 56%로 나타났다. 연구원이 평가한 DOR중앙값은 13.8개월, IRC가 평가한 것은 15.7개월이었다. 연구원이 평가한 PFS중앙값은 15.6개월, IRC가 평가한 것은 16.7개월로 나타났다. 또한 임상 시작시점에 뇌전이가 측정된 환자(n=18) 중 67%가 두개 내 ORR을 달성한 것으로 IRC평가에서 나타났으며, IRC평가에서 두개 내 반응 기간의 중앙값은16.6개월이었다. 연구원이 평가한 전반적 생존기간(OS) 중앙값은 34.1개월로 나타났다.
‘알룬브릭’ 90mg요법으로 치료 받은 환자 중 ORR을 달성한 환자는 연구원 평가에서 46%, IRC평가에서는 51%로 나타났다. DOR중앙값은 연구원 평가에서12.0개월, IRC평가에서는 16.4개월이었다. PFS중앙값은 연구원과 IRC 평가 모두에서 9.2개월로 나타났다. 또한 임상 시작시점에 뇌 전이가 있는 것으로 측정된 환자(n=26) 중 IRC평가에서 50%가 두개 내 ORR을 달성했으며 두개 내 반응 기간 중앙값은 9.4개월이었다. 전반적 생존기간(OS) 중앙값은 29.5개월로 나타났다.
역형성 임파종 키나제 양성 비소세포폐암(ALK+ NSCLC) 개요
세계보건기구(WHO)에 따르면 비소세포폐암(NSCLC)은 가장 흔한 형태의 폐암으로 전세계적으로 매년 폐암으로 새로 진단 받는 약180만 명의 환자 중 약85%가 NSCLC 환자이다. 유전자 연구에서 역형성 림프종 키나아제(ALK)의 염색체 재배열이 NSCLC 환자 중 일부의 핵심 병증으로 나타나고 있다. 전이성 NSCLC 환자의 약3~5%는 ALK유전자가 재배열되어 있다.
다케다제약은 이처럼 심각하고 희귀한 형태의 폐암으로 매년 진단 받는 전세계 환자 약4만명의 삶을 향상시키기 위해 NSCLC를 지속적으로 연구하는데 최선을 다하고 있다.
알룬브릭(ALUNBRIG™)(브리기타닙, brigatinib)
알룬브릭(ALUNBRIG)은 다케다가 2017년 2월 인수한 아리아드 파마슈티컬스(ARIAD Pharmaceuticals, Inc.)가 개발한 표적 항암제다. 2017년 4월 알룬브릭은 크리조티닙에 내성이 생기거나 크리조티닙에 과민증이 있는 ALK+ NSCLC 환자의 치료와 관련해 미식품의약국(FDA)의 가속 승인을 취득했다. 이는 종양 반응률과 반응 기간에 바탕을 둔 가속 승인 하에 인가되었다. 차후 계속 승인이 될지 여부는 확증 임상 시험을 통한 검증 및 임상적 효용 유무에 달려 있다. ‘알룬브릭’은 2018년7월 캐나다 보건부(Health Canada)가 ALK억제제(크리조티닙) 사용 후 질환이 진행됐거나 그에 과민증이 있는 ALK양성 전이성NSCLC 성인 환자 치료제로 승인했다. 미국 FDA와 캐나다 보건부는 주로 중추적 2상 ALTA(ALK 양성 폐암 치료를 위한 AP26113의 임상시험) 임상시험 결과를 바탕으로 ‘알룬브릭’을 승인했다.
알룬브릭은 크리조티닙에 과민성이 있는 종양을 가진 ALK+ NSCLC 환자 치료와 관련해 FDA에서 혁신치료제로 지정됐고, ALK+ NSCLC, ROS1+, 상피세포 성장인자 수용체 양성(EGFR+) NSCLC 치료와 관련해 FDA에서 희귀의약품으로 지정됐다. 2017년 2월 알룬브릭에 대한 판매 승인 신청(Marketing Authorization Application (MAA))이 유럽 의약청(European Medicines Agency (EMA))에 제출됐다.
브리가티닙의 임상 개발 프로그램은 전세계 ALK양성 NSCLC환자와 그들을 치료하는 의료 전문인들을 위한 혁신적 치료제를 개발하기 위해 지속적으로 최선을 다하고 있는 다케다제약의 의지를 더욱 강화하는 것이다. 종합적인 개발 프로그램에는 아래와 같은 임상시험이 포함돼 있다.
· ‘알룬브릭’의 안전성, 내약성, 약물동태학, 예비적 항암 작용을 평가하기 위해 설계된 1/2상 임상시험
· 크리조티닙 사용 후 질환이 진행된 ALK양성 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 환자를 대상으로 ‘알룬브릭’의 두 가지 용량을 사용하여 효능과 안전성을 분석한 중추적 ALTA 2상 임상시험
· 이전에 ALK억제제로 치료받은 일이 없는 ALK양성 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 환자를 대상으로 ‘알룬브릭’과 크리조티닙을 투여하여 효능과 안전성을 평가한 ALTA-1L 3상 임상시험
· 알렉티닙(alectinib) 사용 후 질환이 진행된 일본의 ALK양성 NSCLC 환자를 대상으로 한 단일 환자군에 대한 다기관 2상 임상시험
· 알렉티닙 또는 세리티닙(ceritinib) 사용 후 질환이 진행된 진행성ALK양성 NSCLC 환자를 대상으로 ‘알룬브릭’을 사용하여 평가한 글로벌 2상 임상 연구
· 크리조티닙 사용 후 질환이 진행된 ALK양성 NSCLC 환자를 대상으로 ‘알룬브릭’과 알렉티닙의 효능 및 안전성을 비교한 글로벌 무작위 3상 임상시험
브리가티닙의 임상시험에 관한 추가 정보는 www.clinicaltrials.gov 에서 확인할 수 있다.
알룬브릭(ALUNBRIG®) 브리기타닙(brigatinib): 유럽 중요 안전 정보
특별 경고 및 주의사항
폐 부작용: 간질성 폐질환(ILD)/간질성 폐렴 같은 특성을 가진 부작용을 포함하여 중증, 생명을 위협하는 치명적인 폐 부작용이 일어날 수 있다. 대부분의 폐 부작용은 치료를 시작한 7일 이내에 관찰됐다. 1~2등급 폐 부작용은 치료를 중단하거나 용량을 조절함으로써 해소됐다. 연령이 높을 수록, 그리고 크리조티닙의 마지막 투여와 ‘알룬브릭’의 첫 번째 투여 사이의 간격이 짧을 수록(7일 이내) 이러한 폐 부작용이 증가한 것과 독립적으로 연관성이 있는 것으로 나타났다. ‘알룬브릭’으로 치료를 시작할 때에는 이러한 요인을 고려해야 한다. 일부 환자는 ‘알룬브릭’으로 치료한 얼마 후 간질성 폐렴을 경험했다. 환자들은 특히 치료 첫째 주에 새로운 호흡기 증상이 나타나던가 악화되는지(예, 호흡곤란, 기침 등) 추적 관찰해야 한다. 호흡기 증상이 악화는 환자가 있으면 즉시 간질성 폐렴 증거를 검사해야 한다. 만일 간질성 폐렴이 의심되면 ‘알룬브릭’ 투여를 중단하고 다른 증상의 원인(예, 폐색전, 종양 진행, 전염성 폐렴 등)이 무엇인지 조사해야 한다. 그에 따라 용량을 적절히 조절해야 한다.
고혈압이 발생했다. ‘알룬브릭’으로 치료하는 동안 혈압을 정기적으로 재야 한다. 고혈압은 표준 지침에 따라 치료하여 혈압을 제어해야 한다. 서맥을 유발하는 것으로 알려진 의약품을 병용하는 것을 피할 수 없는 환자는 심박수를 더 자주 추적 관찰해야 한다. 중증 고혈압(3등급 이상)이 발생하면 고혈압이 1등급 또는 기본 수준으로 회복될 때까지 ‘알룬브릭’ 투여를 중단해야 한다. 그에 따라 용량을 적절히 조절해야 한다.
서맥이 발생했다. 서맥을 유발하는 것으로 알려진 다른 제제와 ‘알룬브릭’을 병용할 때에는 주의해야 한다. 심박수와 혈압을 정기적으로 추적 관찰해야 한다. 서맥 증상이 나타나면 ‘알룬브릭’의 치료를 중단해야 한다. 서맥을 유발하는 것으로 알려진 병용 의약품을 평가해야 한다. 증상이 회복되면 그에 따라 용량을 적절히 조절해야 한다. 생명을 위협하는 서맥이 발생할 경우, 만일 이를 유발하는 병용 의약품이 확인되지 않던가 재발할 경우 ‘알룬브릭’의 투여를 영구히 중지해야 한다. 만일 이를 유발하는 병용 의약품이 확인되면 용량을 적절히 조절해야 한다.
시력장애가 ‘알룬브릭’ 사용시 일어났다. 시력에 어떠한 증상이 나타나면 보고하도록 환자에게 조언해야 한다. 중증 시력 증상이 새로 발생하던가 악화되면 안과적으로 평가하고 용량을 줄이는 것을 고려해야 한다.
크레아틴 포스포키나제(CPK) 증가가 보고됐다. 어떠한 설명하기 어려운 근육통이나 허약, 무기력증이 나타나면 보고하도록 환자에게 조언해야 한다. 치료하는 동안 CPK수치를 정기적으로 추적 관찰해야 한다. CPK상승 정도에 따라 ‘알룬브릭’ 치료를 중단하고 용량을 적절히 조절해야 한다.
췌장 효소 증가: 아밀라아제와 리파아제가 증가했다. ‘알룬브릭’으로 치료하는 동안 리파아제와 아밀라아제를 정기적으로 추적 관찰해야 한다. 실험실 평가 결과 이상 정도에 따라 ‘알룬브릭’ 투여를 중단하고 용량을 적절히 조절해야 한다.
간독성: 간 효소(아스파르테이트 아미노전달효소[AST], 알라닌 아미노전달효소[ALT])와 빌리루빈(bilirubin)이 증가했다. ‘알룬브릭’의 투여를 시작하기 전과 치료 초기 3개월 동안의 매2주 마다 AST, ALT 및 총 빌리루빈 수치를 포함한 간 기능을 평가해야 한다. 그 후에는 주기적으로 추적 관찰해야 한다. 실험실 평가 결과 이상 정도에 따라 ‘알룬브릭’ 투여를 중단하고 용량을 적절히 조절해야 한다.
고혈당증: 혈청 혈당이 증가했다. ‘알룬브릭’의 투여를 시작하기 전에 공복 혈청 혈당을 평가하고 그 이후에는 주기적으로 추적 관찰해야 한다. 항 고혈당증 치료제를 사용하거나 필요한 경우 최적화해야 한다. 만일 최적의 의료관리로 고혈당증이 적절히 제어되지 않으면 적절히 제어될 때까지 ‘알룬브릭’을 중단하고, 회복되면 ‘알룬브릭’의 용량을 줄일 것을 고려하던가 영구히 중지해야 한다.
약물 상호 작용: 강력한 CYP3A 억제제와 ‘알룬브릭’을 병용하지 말아야 한다. 강력한 CYP3A 억제제의 병용이 불가피할 경우는 ‘알룬브릭’의 용량을 180mg에서 90mg로, 또는90mg에서 60mg으로 낮춰야 한다. 강력한 CYP3A 억제제의 사용을 중단한 후에는 ‘알룬브릭’을 강력한 CYP3A 억제제의 투여를 시작하기 전에 허용됐던 용량으로 되돌아 가야 한다. ‘알룬브릭’과 강력한 CYP3A유도제의 병용은 피해야 한다.
가임성: 출산 잠재성이 있는 여성은 ‘알룬브릭’으로 치료하는 동안과 최종 투여한 후 최소 4개월 간은 효과적인 비호르몬 피임약을 사용하도록 권고해야 한다. 출산 잠재성이 있는 여성 파트너가 있는 남성은 ‘알룬브릭’으로 치료하는 동안과 최종 투여한 후 최소 3개월 간은 효과적인 피임약을 사용하도록 권고해야 한다.
유당: ‘알룬브릭’에는 유당 일수화물이 함유돼 있다. 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), 총 유당 분해효소 결핍증 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애 등 희귀한 유전적 문제가 있는 환자는 이 의약품을 사용해서는 안 된다.
부작용
‘알룬브릭’을 권장된 용량으로 치료한 환자에서 가장 흔하게 나타난 것으로 보고된 부작용(≥ 25%)은 AST의 증가, 과혈당증, 고인슐린혈증, 빈혈, CPK증가, 메스꺼움, 리파아제 증가, 림프구 수 감소, ALT증가, 설사, 아밀라아제 증가, 피로, 기침, 두통, 알칼리성 인산가수분해 효소 증가, 저인산혈증, 혈액응고시간(APTT) 증가, 발진, 구토, 호흡곤란, 고혈압, 백혈구 수 감소, 근육통, 말초 신경병증 등이다.
‘알룬브릭’을 권장된 용량으로 치료한 환자에서 가장 흔하게 발생한 중증 부작용(≥ 2%)으로 보고된 진행된 종양(neoplasm) 이외의 것은 간질성 폐렴, 폐렴, 호흡곤란 등이다.
특정 집단
노인 환자: 65세 이상 환자에 대한 ‘알룬브릭’의 안전성 및 효능에 관한 데이터는 제한적이지만 노인 환자에 대해 용량을 조절할 필요가 없는 것으로 나타났다. 85세 이상 환자에 대한 데이터는 없다.
간 손상: 경증 간 손상 환자(차일드-퍼[Child-Pugh]분류 A등급) 또는 중등도 간 손상 환자(차일드-퍼 분류 B등급)는 ‘알룬브릭’ 용량을 조절할 필요가 없다. 중증 간 손상 환자(차일드-퍼 분류 C등급)에게는 처음 7일 간은 60mg 1일1회로 시작한 다음 120mg 1일 1회 용법이 권장된다.
신장 손상: 경증 또는 중등도의 신장 손상 환자(사구체 여과속도 추정[eGFR] ≥30 mL/분)는 ‘알룬브릭’ 용량을 조절할 필요가 없다. 중증 신장 손상 환자(eGFR <30 mL/분)는 처음 7일 간은 60mg 1일1회로 시작한 다음 90mg 1일 1회 용법이 권장된다. 중증 신장 손상 환자는 특히 투약 첫 주에 ILD/간질성 폐렴(예, 호흡곤란, 기침 등)이 될 수 있는 새로운 호흡기 증상이 나타나거나 악화되지 않는지 면밀히 추적 관찰해야 한다.
소아 환자: 18세 이하 환자에 대한 ‘알룬브릭’의 안전성과 효능은 확인되지 않았다. 이들에 대한 데이터가 없다.
알룬브릭 중요 안전 정보(미국)
경고 및 주의사항
간질성 폐 질환(ILD)/간질성 폐렴: 간질성 폐 질환(ILD)/간질성 폐렴 같은 중증의 생명을 위협하는 치명적인 폐 부작용이 발생했다. ALTA 실험에서 90mg 그룹(1일 1회 90mg 투약) 환자들의 3.7퍼센트, 90→180 mg 그룹(7일 간 1일 1회 90mg을 투약한 후 1일 1회 180mg을 투약) 환자들의 9.1퍼센트가 ILD/간질성 폐렴 증상을 나타냈다. 전체 환자의 6.4퍼센트가 ILD/간질성 폐렴 같은 부작용을 초기(알룬브릭 투약을 시작한 지 9일 이내, 중간 발병 2일)에 나타냈고, 2.7퍼센트는 3~4등급 부작용을 나타냈다. 따라서 특히 알룬브릭 투약을 시작한 첫째 주에는 호흡기 증상(가령 호흡곤란, 기침 등)이 새로 나타나거나 기존 증상이 악화되는지 여부를 잘 지켜봐야 한다. 환자가 호흡기 증상을 새로 나타내거나 기존 증상이 악화된다면 알룬브릭 투약을 중지하고 신속히 ILD/간질성 폐렴 또는 다른 호흡기 증상의 원인(가령 폐색전, 종양 진행, 전염성 폐렴 등)이 무엇인지 조사해야 한다. 1~2 등급 ILD/간질성 폐렴의 경우, 환자의 상태가 회복된 후 투약량을 기준치로 줄여 알룬브릭 투약을 재개하거나, 알룬브릭 투약을 완전히 중단해야 한다. 3~4 등급 ILD/간질성 폐렴을 나타내거나 1~2 등급 ILD/간질성 폐렴이 재발한 경우 알룬브릭 투약을 완전히 중단해야 한다.
고혈압: ALTA 실험에서, 알룬브릭을 90mg씩 투약한 그룹 환자들의 11퍼센트, 90→180 mg 그룹 환자들의 21퍼센트가 고혈압 증상을 나타냈다. 그리고 전체 환자의 5.9퍼센트가 3등급 고혈압 증상을 나타냈다. 따라서 알룬브릭 투약 치료 전에 혈압을 제어해야 한다. 투약을 시작하고 2주일 후에 혈압을 확인하고 그 후 알룬브릭 투약 치료를 진행하는 동안 적어도 한 달에 한 번씩 혈압을 체크해야 한다. 최적의 항고혈압 요법이긴 하지만 3등급 고혈압 부작용이 나타날 경우 알룬브릭 투약을 중지해야 하며, 1등급으로 부작용이 해결 혹은 개선된 후에 투약량을 줄여서 알룬브릭 투약을 재개해야 한다. 4등급 고혈압 또는 3등급 고혈압이 재발한 경우 알룬브릭 요법의 완전 중단을 염두에 두어야 한다. 서맥을 유발하는 항고혈압제와 함께 알룬브릭을 투약할 경우 주의를 요한다.
서맥: 알룬브릭 투약 시 서맥이 나타날 수 있다. ALTA 실험에서 90 mg 그룹 환자 5.7퍼센트, 90→180mg 그룹 환자 7.6퍼센트의 심장박동수가 분당 50회 미만으로 떨어졌다. 90mg 그룹 환자 1명(0.9퍼센트)은 2등급 서맥 부작용을 나타냈다. 따라서 알룬브릭 투약 치료 중에는 환자의 심장박동수와 혈압을 잘 지켜봐야 한다. 서맥을 유발하는 것으로 알려진 약물의 병용이 불가피한 경우, 환자의 심장박동수와 혈압을 더 자주 확인해야 한다. 환자가 서맥 증상을 나타내면 알룬브릭 투약을 중지하고 서맥을 유발하는 것으로 알려진 약물의 병용을 재검토해야 한다. 어떤 병용 약물이 서맥을 유발하는지 확인하고 그 약물의 투약을 중단하거나 투약량을 조절한 경우, 서맥 증상이 해결된 후에 알룬브릭 투약을 동일량으로 재개해야 한다. 또는 서맥 증상이 해결된 후 알룬브릭 투약량을 줄여야 한다. 생명을 위협할 정도의 서맥 증상이 어떤 병용 약물 때문인지 확인하지 못한 경우, 알룬브릭 투약을 중단해야 한다.
시력장애: ALTA 실험에서 알룬브릭 90mg 투약 그룹 환자들의 7.3퍼센트, 90→180 mg 그룹 환자들의 10퍼센트가 시야 흐려짐, 복시, 시력 저하 등 시력장애로 이어지는 부작용을 경험한 것으로 나타났다. 90→180 mg 그룹의 환자 1명은 3등급 황반부종, 백내장 부작용을 나타냈다. 그러므로 시력장애 부작용이 나타나면 알려달라고 환자들에게 말해야 한다. 2단계 또는 그보다 심한 시력장애 부작용이 새로 나타내거나 기존 증상이 그 정도로 악화된 경우 알룬브릭 투약을 중단하고 환자에게 안과 진단을 받아보게 해야 한다. 2단계 또는 3단계 시력장애 부작용이 1단계나 기준치 정도로 회복된 후에 알룬브릭 투약량을 줄여 투약을 재개해야 한다. 환자가 4단계 시력장애 부작용을 나타내면 알룬브릭 투약 치료를 완전히 중단해야 한다.
크레아틴 포스포키나제(CPK) 증가: ALTA 실험에서 알룬브릭 90mg 투약 그룹 환자들의 27퍼센트, 90→180 mg 그룹 환자들의 48퍼센트가 크레아틴 포스포키나제(CPK) 증가 증상을 나타냈다. 그리고 90mg 그룹 환자들의 2.8퍼센트, 90→180mg 그룹 환자들의 12퍼센트가 3~4등급 CPK 증가 부작용을 나타냈다. CPK 증가로 인해 90mg 그룹 환자들의 1.8퍼센트, 90→180mg 그룹 환자들의 4.5퍼센트에 대해 알룬브릭 투약량을 감소시켰다. 이유를 알 수 없는 근육통, 허약, 무기력증이 나타날 경우 바로 알려달라고 환자들에게 말해야 한다. 알룬브릭 투약 기간 동안 CPK 수치를 잘 지켜봐야 한다. 3등급이나 4등급 CPK 증가 부작용이 나타나면 알룬브릭 투약을 중단해야 한다. 부작용이 1등급이나 기준치로 해결 또는 회복된 후에 동일한 량이나 감소된 량으로 알룬브릭 투약을 재개해야 한다.
췌장효소 증가: ALTA 실험에서 90mg 그룹 환자들의 27퍼센트, 90→180mg 그룹 환자들의 39퍼센트가 아밀라아제 증가 증상을 나타냈다. 그리고 90mg 그룹 환자들의 21퍼센트, 90→180mg 그룹 환자들의 45퍼센트가 리파아제 증가 증상을 나타냈다. 90mg 그룹 환자들의 3.7퍼센트, 90→180mg 그룹 환자들의 2.7퍼센트는 3내지 4등급 아밀라아제 증가 부작용을 나타냈다. 90mg 그룹 환자들의 4.6퍼센트, 90→180mg 그룹 환자들의 5.5퍼센트는 3내지 4등급 리파아제 증가 부작용을 나타냈다. 따라서 알룬브릭 투약 치료 기간 동안 리파아제와 아밀라아제 수치 변화를 잘 지켜봐야 한다. 3내지 4등급 췌장효소 증가 부작용이 나타날 경우 알룬브릭 투약을 중단해야 한다. 부작용이 1등급이나 기준치로 해결 또는 회복된 후에 동일한 량이나 감소된 량으로 알룬브릭 투약을 재개해야 한다.
고혈당증: ALTA 실험에서 알룬브릭을 투약한 환자의 43퍼센트가 고혈당증이 새로 나타나거나 기존 증상이 악화됐다. 공복 혈청 혈당 수준의 실험실 평가를 기준으로, 전체 환자의 3.7퍼센트가 3등급 고혈당증 부작용을 나타냈다. 기준치 정도로 당뇨병이나 포도당 과민증이 있는 환자 20명 중 2명(10퍼센트)는 알룬브릭을 투약하면서 인슐린 요법을 같이 시작해야 했다. 따라서 알룬브릭 투약을 시작하기 전에 공복 혈청 혈당 수준을 측정하고, 투약 이후에도 주기적으로 지켜봐야 한다. 필요하면 항고혈당 약제 투약을 시작하거나 활용해야 한다. 최적의 의학적 관리를 실시했는데도 고혈당증을 적절히 제어할 수 없는 경우, 고혈당증이 적절히 제어될 때까지 알룬브릭 투약을 중지한 후, 알룬브릭 투약량 감소나 알룬브릭 투약의 완전 중단을 고려해야 한다.
태아 독성: 동물을 대상으로 한 작용 기전 및 발견된 결과물에 따르면, 알룬브릭은 임신부에게 투약할 경우 태아에게 유해할 수 있다. 알룬브릭의 임신부 투약에 관한 임상 데이터는 없지만, 알룬브릭을 투약할 경우 태아에게 유해할 수 있음을 임신부에게 알려주어야 한다. 가임기 여성에게는 알룬브릭 투약 치료 기간 동안과 최종 투약 후 최소한 4개월 간 효과적인 비호르몬 피임법을 사용하도록 조언해야 한다. 가임기 여성 파트너가 있는 남성에게는 알룬브릭 투약 치료 기간과 최종 투약 후 최소한 3개월 간 효과적인 피임법을 사용하도록 조언해야 한다.
부작용
90mg 그룹 환자들의 38퍼센트, 90→180mg 그룹 환자들의 40퍼센트가 중증 부작용을 나타냈다. 가장 흔한 중증 부작용은 폐렴(전체 5.5퍼센트, 90 mg 그룹 3.7퍼센트, 90→180 mg 그룹 7.3퍼센트), ILD/간질성 폐렴(전체 4.6퍼센트, 90 mg 그룹 1.8퍼센트, 90→180 mg 그룹 7.3퍼센트)이었다. 치명적인 부작용은 전체 환자들 중 3.7퍼센트의 환자에게서 나타났는데 주로 폐렴 (환자 2명), 돌연사, 호흡 곤란, 호흡 부전, 폐색전, 박테리아성 뇌수막염, 요로성패혈증 (각각 환자 1명)이었다.
가장 흔한 부작용(≥25퍼센트)은 90 mg 그룹의 경우 메스꺼움(33퍼센트), 피로감(29퍼센트), 두통(28퍼센트), 호흡 곤란(27퍼센트)이었고 90→180 mg 그룹의 경우 메스꺼움(40퍼센트), 설사(38퍼센트), 피로감(36퍼센트), 기침(34퍼센트), 두통(27퍼센트)이었다.
약물 상호 작용
CYP3A 억제제: 강력한 CYP3A 억제제와 알룬브릭을 병용 투약하지 말아야 한다. 그레이프프루트나 그레이프프루트 주스는 브리가티닙의 혈장 농도를 높일 수 있으므로 피해야 한다. 강력한 CYP3A 억제제의 병용 투약이 불가피하다면 알룬브릭의 투약량을 줄여야 한다.
CYP3A 유도제: 강력한 CYP3A 유도제와 알룬브릭을 병용 투약하지 말아야 한다.
CYP3A 기질: 호르몬 피임제를 포함해 CYP3A 기질과 알룬브릭을 병용 투약하면 CYP3A 기질의 농도 감소 및 효능 감소를 초래할 수 있다.
특정 집단의 사용
임신부: 알룬브릭은 태아에게 유해할 수 있다. 따라서 태아에게 유해할 수 있다는 점을 가임기 여성에게 조언해야 한다.
수유부: 수유 중인 여성에게 알룬브릭 투약 치료 기간 동안과 최종 투약 후 일주일 동안 모유 수유를 하지 말라고 조언해야 한다.
가임기 여성 및 남성
피임: 가임기 여성에게는 알룬브릭 투약 치료 기간 동안과 최종 투약 후 최소한 4개월 간 효과적인 비호르몬 피임법을 사용하도록 조언해야 한다. 가임기 여성 파트너가 있는 남성에게는 알룬브릭 투약 치료 기간과 최종 투약 후 최소한 3개월 간 효과적인 피임법을 사용하도록 조언해야 한다.
불임: 알룬브릭은 남성에게 생식력 감소를 야기할 수 있다.
소아 사용: 소아 환자에 대한 알룬브릭의 안전성과 효능은 입증되지 않았다.
노인 사용: 알룬브릭 임상 연구는 65세 이상 환자들을 충분히 확보해 진행하지 않았으므로, 65세 이상 노인 환자들이 젊은 환자들과 다른 반응을 나타내는지 여부를 판단할 수 없다. ALTA 실험에 참가한 222명의 환자들 중 19.4퍼센트는 65-74세였고, 4.1퍼센트는 75세 이상이었다. 65세 이상 환자들과 65세 미만 환자들 간에 임상적으로 연관된 안전성 또는 효능의 차이는 보이지 않았다.
간 손상 또는 신장 손상: 경증 간 손상이나 경증 또는 중등도의 신장 손상 환자들에게는 투약량 조절을 권하지 않는다. 경증/중증 간 손상 또는 중증 신장 손상 환자들에 대한 알룬브릭의 안전성은 아직 연구되지 않았다.
알룬브릭의 미국 처방 정보 전체 내용은 www.ALUNBRIG.com 에서 볼 수 있다.
다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited) 개요
다케다제약(도쿄증권거래소: 4502)은 과학을 삶에 변화를 주는 의약품으로 구현하여 환자에게 보다 나은 건강과 더 밝은 미래를 가져다 주기 위해 최선을 다 하고 있는 연구개발 기반의 글로벌 제약회사이다. 다케다는 종양학, 위장병학, 중추신경계 치료분야 및 백신 분야에 연구 개발 노력을 쏟고 있다. 다케다는 사내 및 파트너들과의 연구개발을 통해 혁신의 선두의 자리를 지키고 있다. 신규 혁신 제품은 신흥 시장에서뿐만 아니라 특히 종양학과 위장병학에서도 다케다의 성장을 견인하고 있다. 약 3만명의 다케다 직원들이 환자의 삶의 질을 향상시키기 위해 최선을 다 하고 있으며 70여 국가에서 헬스케어 파트너들과 사업을 진행하고 있다.
다케다에 대한 자세한 정보는 https://www.takeda.com/newsroom/ 에서 얻을 수 있다.
다케다에 대한 추가 정보는 회사 웹사이트(www.takeda.com)에서 얻을 수 있으며 다케다 제약의 글로벌 종양학 사업부인 다케다 온콜로지에 대한 추가 정보는 웹사이트(www.takedaoncology.com)에서 확인할 수 있다.
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