시애틀 제네틱스와 다케다제약, CD30 발현 말초 T-세포 림프종에 대한 일차치료에서 ADCETRIS®(브렌툭시맙 베도틴)에 대한 에첼론-2 3상 임상실험을 통해 긍정적 데이터 내놓아

관련 데이터, 학술 컨퍼런스와 란셋 저널에 동시 발표

무작위 3상 임상실험에서 ADCETRIS와 화학요법을 결합할 경우 기존 치료방법인 CHOP과 대비할 때 훨씬 높은 무진행생존 및 전반적 생존 비율 나타내

보셀, 워싱턴/케임브리지, 매사추세츠/오사카, 일본--(Business Wire / 뉴스와이어)--시애틀 제네틱스(Seattle Genetics, Inc.)(나스닥 : SGEN)와 다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited, 도쿄증권거래소: 4502)이 에첼론-2(ECHELON-2) 3상 임상실험을 통한 데이터를 4일 열린 60차 미국 혈액학회(ASH) 연례회의에서 발표했다.

이 데이터는 CHP(cyclophosphamide, doxorubicin, prednisone)와 결합된 ADCETRIS(브렌툭시맙 베도틴, brentuximab vedotin)로 일차치료를 할 경우 무진행생존(PFS) 및 전반적인 생존(OS) 비율을 높이고 CD30이 발현되는 말초 T-세포 림프종(PTCL) 환자들에게 현재 가장 많이 제공되는 CHOP(cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone)과 대등한 안전 프로필을 보이는 것으로 입증했다. 이들 데이터는 또한 세계적인 의학 저널 란셋(The Lancet)에도 온라인 판으로 발표되었다. ADCETRIS는 CD30에 타겟을 둔 항체-약물 결합체(ADC)로서 몇 가지 유형의 PTCL 증상에서 표면적으로 발현된다.

에첼론-2 3상 임상실험 전반에 걸친 긍정적인 결과는 2018년 10월에 이미 발표된 바 있다. 2018년 11월에 ADCETRIS는 미치료 전신역형성대세포림프종(sALCL)이나 혈관면역아세포성림프종과 기타 불특정 PTCL 증상을 포함한 다른 CD30 발현 PTCL 증상에 대해 CHP와 결합 사용될 수 있도록 미국 식품의약국(FDA)으로부터 승인을 받았다. 에첼론-2 데이터는 FDA의 보완적 실시간 종양학검토 파일럿 프로그램을 통해 생물학적제제 품목허가 신청서(BLA)의 근간이 되며 완성된 보완적 BLA 제출 후 2주 내에 승인을 받았다.

뉴욕의 메모리얼 슬론 케터링 암센터 의학부 림프종 서비스 담당 스티브 호르위츠(Steve Horwitz) 박사는 “임상의학자로서 우리는 심각한 혈액암과 관련된 충족되지 못한 필요에 부응하는 새로운 전략을 항상 찾고 있으며 ADCETRIS는 그런 면에서 다양한 유형의 림프종 환자들에게 상당한 도움을 주는 약제로 입증됐으며 최근에는 PTCL에 대한 일차치료제로도 각광을 받게 됐다. 이 연구는 심각한 암 증세로 분류되는 CD30 발현 PTCL 환자로 새롭게 진단을 받은 경우 새로운 치료법으로 사용될 수 있다는 면에서 환자들에게 상당히 중요한 의미를 갖는다. 에첼론-2 데이터는 ADCETRIS와 CHP를 결합한 치료법이 지난 수십 년에 걸쳐 다중약물 화학요법으로 활용해왔던 기존의 표준치료법인 CHOP에 비해 무진행생존(PFS) 및 전반적인 생존(OS) 비율을 높여주는 것을 입증했다”고 말했다.

시애틀 제네틱스의 최고의학책임자인 로저 댄지(Roger Dansey) 박사는 “이는 악성림프종에 대한 ADCETRIS 관련 여섯 번째 FDA 승인 건이며 화학요법과 결합되는 경우 일차치료에서는 두 번째 사례이다. 오늘 ASH에서 발표된 데이터는 ADCETRIS 결합요법이 과거에 치료된 적이 없는 PTCL 진단 환자들에게 임상적으로 의미 있는 혜택을 가져다 주며 이들 환자들을 위해 미래 표준요법 변화 잠재성까지 갖고 있다고 할 수 있다”고 말했다.

다케다의 종양학 임상연구개발 담당 부사장인 헤수스 고메스 나바로(Jesús Gómez Navarro) 박사는 “다양한 유형의 CD30 발현 림프종에 ADCETRIS를 통해 효과성과 안전성을 입증한 에첼론-2 임상실험에서 거둔 사상 초유의 결과를 이렇게 공유할 수 있게 되어 매우 반갑다. 이번 연구는 임상적으로 의미 있는 결과를 보여줬으며 일차치료 PTCL에서 전반적인 생존 비율 측면 높은 결과를 낸 최초의 무작위 3상 실험이었다. PTCL에 대한 최적의 치료법을 개발해내는 것은 의사들에겐 매우 어려운 과정이었으며 이번에 얻은 데이터는 심각한 질병을 갖고 사는 사람들의 충족되지 못하던 필요에 부응하는데 한 걸음 나아가는 것이라고 봐야 한다. PTCL 환자들에게 새로운 치료 옵션을 제공하는데 우리 지역의 규제당국과 계속 협업을 해나가고자 한다”고 말했다.

ECHELON-2임상시험: CD30양성 말초T세포 림프종 환자에 대한 브렌툭시맙 베도틴과 CHP의 병용(A+CHP) 1차 치료와 CHOP 1차 치료를 비교한 무작위, 이중맹검, 활성 대조 3상 임상시험 결과(The ECHELON-2 Trial: Results of a Randomized, Double-Blind, Active-Controlled Phase 3 Study of Brentuximab Vedotin and CHP (A+CHP) Versus CHOP in the Frontline Treatment of Patients with CD30+ Peripheral T-Cell Lymphomas). 초록997. 구두 발표. 2018년 12월 3일(월), 오후 6시 15분~7시 45분(샌디에이고 컨벤션 센터, 룸6F).

에첼론-2는 글로벌, 무작위, 이중맹검, 다기관 임상실험으로서 미치료 CD30 발현 PTCL 진단 환자들에 대한 일차치료 결합 화학요법의 일환으로 ADCETRIS를 평가하는 실험이다. 일차 종결포인트는 맹검독립중앙검토(BICR) 당 PFS이며 이 과정에서 각 사건은 질병의 진행, 사망, 잔존 또는 진행 질병에 대한 화학요법 치료 등으로 정의되었다. 이차 종결포인트에는 sALCL 환자에 있어서 PFS, 완전완화(CR) 비율, OS, 목적반응비율(ORR) 등이 포함되었다. 에첼론-2는 북미주, 유럽, 아시아 태평양, 중동 지역 등 17개국에 걸쳐 132개 의료기관에서 452명의 환자들(각 그룹 226명)을 등록시켰다. 환자들의 연령 중간값은 58세였다. 이 연구는 주로 말기 환자들을 등록시켰으며(80%) 대부분의 환자들은 sALCL 증세를 나타냈다(48%가 ALK 네거티브, 22%가ALK 포지티브).

스티브 호르위츠 박사가 발표하고 란셋에도 출판될 예정인 이 연구의 핵심 내용은 다음과 같다.

· 에첼론-2 연구는 ADCETRIS와 CHP 결합 요법을 통해 일차 종결포인트를 만족시켰으며 이로써 BICR 측정 기준(hazard ratio [HR]=0.71; p-value=0.0110)에 따라 PFS에서 통계적으로 유의미한 향상을 나타냈다. 이는 질병 진행, 사망, 또는 잔존/진행 질병에 대한 추가적인 항암치료의 필요 측면에서의 리스크 29% 하락을 의미한다.

· 중간값 팔로우업 시간 36.2 개월이 지난 후ADCETRIS 및 CHP 결합요법에 대한 PFS 중간값은 48.2 개월(95% CI, 35.2-미평가)로서 대조군의 경우 BICR 평가당 20.8 개월(95% CI, 12.7-47.6)과는 차이를 보였다. 3년 간의 PFS는 ADCETRIS 및 CHP 결합요법의 경우 57.1%였고 대조군은 44.4%였다.

· 조사자 당 평가의 경우 ADCETRIS 및 CHP 결합요법은 PFS에서 통계적으로 유의미한 향상을 보였다(HR=0.70; p-value=0.0096).

· ADCETRIS 및 CHP 그룹의 경우 OS는CHOP(HR=0.66; p-value=0.0244)과 대비할 때 통계적으로 유의미했다. 이는 사망 리스크의 34% 감소를 의미한다.

· 42.1 개월에 걸친 중간값 팔로우업 후에 OS 중간값은 두 그룹 모두의 경우 목적치에 도달하지 못했다. 3년에 걸친 OS 추정치는 ADCETRIS 및 CHP 결합요법의 경우 76.8%였고 CHOP은 69.1%였다.

· sALCL 환자들의 경우 PFS에 더해서 CR 비율 및 ORR 등 다른 모든 중요한 이차 종결포인트는 ADCETRIS 및 CHP 그룹에 통계적으로 유의미하게 유리하게 나타났다. BICR 당 평가에서 ADCETRIS 및 CHP 그룹의 경우 CR 비율(각각 68%, 56%)과 ORR(83%, 72%)은 CHOP을 통해 치료를 받은 환자들에 비해 훨씬 더 높은 것으로 나타났다(각각 p-value=0.0066, p-value=0.0032). 조사자 당 평가의 경우 CR 비율과 ORR은 ADCETRIS 및 CHP 그룹과 CHOP 그룹이 거의 같은 정도의 혜택을 보였다(각각 p-value=0.0043, p-value=0.0018).

· 통합적 줄기세포 이식이나 초기치료 대응 통합을 위한 방사선치료를 제외하고 ADCETRIS 및 CHP 그룹 내 74%의 환자들과 CHOP 그룹 내 58% 환자들이 잔존 또는 진행 질병에 대한 항암치료를 필요로 하지 않았다. CHOP 치료요법을 받은 226명의 환자들 중에서 49명(22%)이 ADCETRIS가 포함된 추후 치료를 받았다.

· 에첼론-2 임상실험에서 ADCETRIS와 CHP 결합치료의 안전 프로필은 CHOP의 경우와 거의 대등하며 기존 화학요법과 ADCETRIS를 결합하는 경우의 안전 프로필과도 거의 같은 일관성을 갖는다.

ADCETRIS와 CHP 그룹 및 CHOP 그룹에서 20% 이상의 환자들에게 나타난 치료와 관련된 가장 흔한 부작용(치료 강도와는 무관)은 메스꺼움(각각 46%, 38%), 말초감각신경장애(45%, 41%), 호중성백혈구감소증(38%로 동일), 설사(38%, 20%), 변비(29%, 30%), 탈모증(26%, 25%), 발열(26%, 19%), 구토증(26%, 17%), 피로감(24%, 20%), 빈혈(21%, 16%) 등이었다.

ADCETRIS와 CHP 그룹 및 CHOP 그룹에서 3등급 이상의 가장 흔한 부작용은 호중성백혈구감소증(35%, 34%)과 빈혈(13%, 10%)이었다.

호중성백혈구감소증 발생 빈도 및 그 심각도는 두 환자 그룹들 사이에서 거의 비슷했으며 과립구집락자극인자(granulocyte-colony stimulating factor)로 일차 예방조치를 받은 환자들의 경우 그 정도가 낮게 나타났다. 열성 호중성백혈구감소증은 ADCETRIS 및 CHP 그룹의 경우 41명의 환자(18%)가, CHOP 그룹은 33명의 환자(15%)가 발생한 것으로 나타났다.

치료로 인해 말초감각신경장애의 새로운 증상 또는 기존의 증상 악화를 나타낸 사례는 ADCETRIS와 CHP 그룹의 경우 117명(52%), CHOP 그룹의 경우 124명(55%)이었으며 이들 대부분은 최고 심각도를 의미하는 1등급(각각 64%, 71%)이었다. 최종 팔로우업 결과에서 말초감각신경장애 증상이 베이스라인으로 회복된 경우는 ADCETRIS와 CHP 그룹 환자들이 50%였고 CHOP 그룹은 64%였으며 그렇게 회복되는데 걸린 시간 중간값은 각각 17주, 11.4주였다.

부작용으로 인해 사망으로까지 이른 경우는 ADCETRIS와 CHP 그룹이 7명(3%), CHOP 그룹이 9명(4%)이었다.
이 보도자료 말미에 있는 경고문 박스를 포함한 중요한 안전 정보를 반드시 참조하도록 한다.

T세포 림프종(T-Cell Lymphomas) 개요

림프종은 림프계에서 발생하는 암종 그룹을 일컫는 총칭이다. 림프종은 크게 호지킨(Hodgkin) 림프종과 비(非) 호지킨 림프종 등 두 부류로 분류한다. 비호지킨 림프종에는 60개 이상의 특수형 암종이 있으며 크게 두 가지 주요 그룹으로 나누어진다. B세포 림프종은 비정상적 B림프구에서 발생하고 T세포 림프종은 비정상적 T림프구에서 발생한다. T세포 림프종은 다양한 형태가 있으며 그 중 일부는 극히 희귀하다. T세포 림프종은 공격적(빠르게 성장)이거나 게으르다(느리게 성장). 성숙T세포 림프종(MTCL)으로도 알려진 말초T세포 림프종(PTCL)은 미국 및 유럽에서 비호지킨 림프종의 약10%를 차지하고 있으며 아시아 일부 지역에서는 24% 정도로 비율이 높을 수 있다.

애드세트리스(ADCETRIS)(브렌툭시맙 베도틴) 개요

‘애드세트리스’는 말초T세포 림프종(PTCL)(성숙T세포 림프종[TCL]으로도 알려짐)의 1차 치료를 위한 완료된 3상 ECHELON-2 임상시험, 피부 T세포 림프종(CTCL) 치료를 위한 완료된 3상 ALCANZA 임상시험, 이전에 치료 받지 않은 호지킨 림프종 치료를 위한 완료된 ECHELON-1 임상시험 및 기타 다양한 형태의 CD30발현 악성종양 치료를 위한 임상시험을 포함하여 70여건의 임상시험을 통해 광범위하게 평가되고 있다.

애드세트리스(ADCETRIS: 브렌툭시맙 베도틴)는 효소 절단성 링커에 의해 미세소관차단제 MMAE(monomethyl auristatin E)와 결합된 항-CD30 단일클론 항체로 구성된 ADC이며 시애틀 제네틱스의 특허 기술로 만들어졌다. ADC는 링커 시스템을 채용해 혈류 내에서 안정적으로 존재하나 CD30 발현 종양세포로 내재화돼 MMAE를 방출한다.

정맥주사용 ‘애드세트리스’는 미국 FDA로부터 성인 환자의 다음 다섯 가지 적응증에 대한 승인을 받았다: (1)이전에 치료 받지 않은 III단계 또는 IV단계 전형적 호지킨 림프종(cHL) 환자(화학요법과 병용), (2) 자가조혈모 세포 이식술(auto-HSCT) 및 공고요법 이후 재발이나 진행 위험이 높은 cHL환자, (3) cHL 환자 중 auto-HSCT에 실패한 이후 또는 auto-HSCT 부적합 환자로 이전에 최소 2회의 복합 화학요법에 실패한 환자, (4)이전에 최소 1회 복합 화학요법에 실패한 전신 역형성 대세포 림프종(sALCL) 환자 및 (5)이전 전신 요법을 받은 원발성 피부 역형성 대세포 림프종(pcALCL) 또는 CD30발현 균상식육종(MF) 환자 등이다.

2013년에 캐나다 연방보건부(Health Canada)는 재발성 또는 불응성 호지킨 림프종 및 sALCL에 대해 조건부로 애드세트리스 허가를 부여했다. 그리고 자가조혈모세포이식술(ASCT) 후에 질환의 재발 또는 진행 위험성이 높아진 호지킨 림프종 환자의 통합 치료를 위해 조건 없는 승인을 부여했다.

‘애드세트리스’는 다음 4가지 적응증에 대해 2012년 10월 EC로부터 조건부 판매 승인을 받았다: (1) 재발성 또는 불응성 CD30양성 호지킨 림프종 성인 환자의 자가조혈모 세포이식술(ASCT)을 받은 후 또는 과거 ASCT나 다제 항암화학요법을 최소 2회 받았어도 치료 효과가 없는 환자의 치료, (2) 재발성 또는 불응성 전신역형성 대세포림프종(sALCL) 성인 환자의 치료, (3) ASCT를 받은 후 재발 또는 진행 위험성이 있는 CD30-양성 호지킨 림프종 성인 화자의 치료. (4) 과거 최소 1회 전신요법을 사용한 후 CD30양성 피부T세포 림프종(CTCL) 환자의 치료.

‘애드세트리스’는 71개국의 규제당국으로부터 재발성 또는 불응성 호지킨 림프종 및 전신 역형성 대세포 림프종(sALCL) 환자 치료제로 시판 허가를 받았다. 박스형 돌출 경고문을 포함한 아래에 선정된 주요 안전성 정보를 참고하기 바란다.

시애틀 제네틱스와 다케다는 애드세트리스를 공동 개발하고 있다. 양사의 업무 협력 협약에 따라 시애틀 제네틱스는 미국과 캐나다의 애드세트리스 판매권을 가지며 다케다는 그 외 국가에서 애드세트리스를 판매할 권한을 갖는다. 시애틀 제네틱스와 다케다는 애드세트리스의 50:50 비율로 공동 개발 비용을 부담하고 있다. 단 일본에서는 다케다가 개발 비용 전액을 댄다.

시애틀 제네틱스(Seattle Genetics) 개요

시애틀 제네틱스(Seattle Genetics, Inc.)는 사람들의 삶에 의미 있는 영향을 주기 위해 암을 표적으로 하는 혁신적인 치료제를 개발, 상용화하는 떠오르는 다양한 제품을 가진 글로벌 생명공학 기업이다. ‘애드세트리스(ADCETRIS)’(브렌툭시맙 베도틴)는 회사의 업계를 선도하는 항체-약물 결합체(ADC) 기술을 활용한 것으로서 현재 여러 형태의 CD30발현 림프종 치료제로 승인 받았다. 회사는 ‘애드세트리스’ 이외에 고형종양 치료를 위해 현재 진행 중인 3건의 임상시험을 포함해 다양한 단계에 있는 새로운 표적 치료제의 파이프라인을 구축했다. 회사는 특허 받은 ADC기술을 활용하여 전이 요로 상피암 치료를 위한 엔포투맙 베도틴(enfortumab vedotin)과 전이 자궁 경부암 치료를 위한 티소수맙 베도틴(tisotumab vedotin)을 개발하고 있다. 소분자 티로신 키나제 억제제인 투카티닙(tucatinib)은 현재 HER2양성 전이 유방암 치료를 위한 중추적 임상시험을 진행 중이다. 또한 회사는 고유의 면역 항암제 포트폴리오를 마련하기 위해 강화 항체 분야 전문 기술을 이용해 혈액암과 고형종양을 표적으로 하는 임상시험을 실시하고 있다. 회사는 워싱턴주 보셀에 본부를 두고 있으며 스위스에 유럽 사무소가 있다. 회사의 견실한 파이프라인에 관한 자세한 정보는www.seattlegenetics.com과 트위터@SeattleGenetics 참조.

다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited) 개요

다케다제약(도쿄증권거래소: 4502)은 과학을 삶에 변화를 주는 의약품으로 구현하여 환자에게 보다 나은 건강과 더 밝은 미래를 가져다 주기 위해 최선을 다 하고 있는 연구개발 기반의 글로벌 제약회사이다. 다케다는 종양학, 위장병학, 중추신경계 치료분야 및 백신 분야에 연구 개발 노력을 쏟고 있다. 다케다는 사내 및 파트너들과의 연구개발을 통해 혁신의 선두의 자리를 지키고 있다. 신규 혁신 제품은 신흥 시장에서뿐만 아니라 특히 종양학과 위장병학에서도 다케다의 성장을 견인하고 있다. 약 3만명의 다케다 직원들이 환자의 삶의 질을 향상시키기 위해 최선을 다 하고 있으며 70여 국가에서 헬스케어 파트너들과 사업을 진행하고 있다.

다케다에 대한 자세한 정보는 https://www.takeda.com/newsroom/ 에서 얻을 수 있다.

다케다에 대한 추가 정보는 회사 웹사이트(www.takeda.com)에서 얻을 수 있으며 다케다 제약의 글로벌 종양학 사업부인 다케다 온콜로지에 대한 추가 정보는 웹사이트(www.takedaoncology.com)에서 확인할 수 있다.

‘애드세트리스’(브렌툭시맙 베도틴)의 중요 안전성 정보

박스형 돌출 경고문: 진행성 다초점백색질뇌증(PML):

‘애드세트리스’로 치료한 환자 중 존 커닝햄(JC) 바이러스에 감염되어 진행성 다초점백색질뇌증(PML)이 발생하고 사망할 수 있다.

금기 사항

‘애드세트리스’와 블레오마이신(bleomycin)을 동시에 사용하면 폐독성을 유발한다(예: 간질성 침투 및/또는 감염증).

경고 및 주의 사항

· 말초 신경병증(PN): ‘애드세트리스’는 대부분 감각적인 말초 신경병증(PN)을 유발한다. 운동신경PN 사례도 보고된 일이 있다. ‘애드세트리스’로 인해 유발된 PN은 누적성이 있다. 감각 저하증이나 지각 과민증, 지각 이상증, 불편함, 작열감, 신경성 통증 또는 허약증 등의 증상이 있는지 추적 관찰해야 한다. 그에 따라 투여량을 조정해야 한다.

· 과민증 및 주입 반응증: ‘애드세트리스’ 투여 환자에서 과민증을 포함한 주입 관련 반응증(IRR)이 발생했다. 주입하는 동안 환자를 추적 관찰해야 한다. 만일 IRR이 발생할 경우는 주입을 중단하고 적절한 의료 관리를 해야 한다. 과민증이 발생할 경우는 즉시 그리고 영구히 주입을 중지하고 적절한 의료 요법을 사용해야 한다. 사전에 약물로 IRR을 검사한 후에 주입해야 한다. 사전 검사 약물은 아세트아미노펜(acetaminophen), 항히스타민제(antihistamine), 코르티코스테로이드(corticosteroid) 등이다.

· 혈액 독성: ‘애드세트리스’ 투여 환자에서 치명적이고 중증의 호중구 감소증이 보고됐다. ‘애드세트리스’는 오래 지속되는(1주일 이상) 중증 백혈구 감소증과 3급 또는 4급의 혈소판 감소증이나 빈혈증을 유발할 수 있다. 이전에 치료 받지 않았고 ‘애드세트리스’와 화학 요법을 병용하는 III단계 또는IV단계 호지킨 림프종(HL) 환자에게는 1주기(Cycle)부터 G-CSF 1차 프로필릭시스를 투여해야 한다. ‘애드세트리스’를 투여할 때 마다 사전에 전체 혈구 수치를 추적 관찰해야 한다. 3급 또는 4급의 백혈구 감소증이 있는 환자는 더 자주 추적 관찰할 것을 고려해야 한다. 환자의 열을 추적 관찰해야 한다. 만일 3급 또는 4급의 백혈구 감소증이 발생하면 약물 투여를 지연하거나 용량 감소, 투여 중단 또는 뒤이은 G-CSF프로필릭시스 사용을 고려해야 한다.

· 중증 감염 및 기회 감염: ‘애드세트리스’로 치료한 환자에서 폐렴, 포도구균성균혈증, 패혈증/패혈성 쇼크(치명적 결과 포함)등의 감염이 보고됐다. 환자를 치료하는 동안 세균이나 균류 또는 바이러스의 감염 여부를 면밀히 추적 관찰해야 한다.

· 종양 용해 증후군: 종양이 급속히 확산되고 종양 부담이 높은 환자는 면밀히 추적 관찰해야 한다.

· 중증 신장 장애가 있는 환자의 독성 증가: 중증 신장 장애가 있는 환자는 신장 기능이 정상적인 환자보다 3급 이상의 부작용과 사망 빈도가 더 높았다. 중증 신장 장애가 있는 환자에게는 사용하지 말아야 한다.

· 중증도 또는 중증의 간장 장애가 있는 환자의 독성 증가: 중증도 또는 중증 간장 장애가 있는 환자는 간장 기능이 정상적인 환자보다 3급 이상의 부작용과 사망 빈도가 더 높았다. 중증도 또는 중증 간장 장애가 있는 환자에게는 사용하지 말아야 한다.

· 간 독성: ‘애드세트리스’로 치료한 환자에서 치명적이고 중증의 증상이 발생했다. 이러한 사례는 ‘애드세트리스’로 첫 번 치료한 후 또는 재시도한 후에 간세포 효소 및/또는 빌리루빈(bilirubin)의 상승을 포함한 간세포성 손상이 발생한 것과 일치했다. 기존의 간질환, 투여 시작 시점의 상승된 간 효소, 약물의 동시 사용은 이러한 위험성을 높일 수 있다. 간 효소와 빌리루빈을 추적 관찰해야 한다. 간 독성이 새로 발생하거나 악화 또는 재발하는 환자는 ‘애드세트리스’의 투여를 지연, 용량 조정 또는 중단해야 한다.

· 진행성 다초점백색질뇌증(PML): ‘애드세트리스’로 치료 받은 환자 중 JC바이러스에 감염되어 PML이 발생하고 사망한 치명적 사례가 보고됐다. 이러한 증상은 ‘애드세트리스’ 치료에 처음 노출된 후 3개월 이내에 발생한 것을 포함해 치료 시작 후 여러 시점에 발생했다. ‘애드세트리스’ 이외에 이러한 증상을 유발할 가능성이 있는 다른 요인은 이전에 사용한 치료제와 면역억제를 유발하는 기저 질환일 수 있다. 중추 신경계의 비정상 징후나 증상이 새로 나타나는 환자는 PML진단을 고려해야 한다. 만일 PML이 의심되면 ‘애드세트리스’ 투여를 보류하고 PML이 확인되면 이를 중단해야 한다.

· 폐 독성: 간질성 폐렴, 간질성 폐질환, 급성 호흡곤란 증후군 등 치명적이고 중증의 비감염성 폐 독성 증상이 보고됐다. 기침과 호흡곤란을 포함한 징후나 증상이 나타나는지 환자를 추적 관찰해야 한다. 폐 질환 증상이 새로 나타나거나 악화되면 평가하는 동안과 증상이 호전될 때까지 ‘애드세트리스’ 투여를 보류해야 한다.

· 중증 피부 반응증: ‘애드세트리스’ 사용 환자에서 치명적이고 중증의 스티븐-존슨 증후군(SJS)과 독성 표피 괴사융해(TEN)가 발생한 것으로 보고됐다. 만일 SJS나 TEN이 발생하면 ‘애드세트리스’ 투여를 중단하고 적절한 약물로 치료해야 한다.

· 위장관(GI) 합병증: 치명적이고 중증의 급성 췌장염 사례가 보고됐다. 다른 치명적이고 중증의 GI합병증은 천공, 출혈, 미란, 궤양, 장의 폐색(intestinal obstruction), 전장염, 호중구 감소성 대장염, 장폐색증(ileus) 등이다. GI증상이 새로 발생하거나 악화되면 즉시 진단적 평가를 실시하고 적절히 치료해야 한다.

· 태아 독성: 작용기전과 동물 연구를 바탕으로 볼 때 ‘애드세트리스’는 태아에 유해할 수 있다. 가임 여성에게 태아에 대한 위험 가능성을 알려주고 ‘애드세트리스’로 치료하는 동안과 ‘애드세트리스’의 마지막 투여 후 최소 6개월까지 임신을 피할 것을 권고해야 한다.

가장 흔하게 나타난(20%이상) 부작용: 백혈구 감소증, 빈혈증, 말초감각 신경장애, 메스꺼움, 피로, 변비, 설사, 구토, 발열 등이다.

약물 상호작용

‘애드세트리스’를 강력한 CYP3A4 억제제나 유도제 또는 P-gp억제제와 동시에 사용하면 모노메틸 아우리스타틴E(MMAE)에 대한 노출에 영향을 줄 가능성이 있다.

특정 인구집단의 약물 사용

중등도 또는 중증 간장애나 중증 신장애 환자에서 MMAE 노출과 이상반응이 증가했다. 사용을 피해야 한다.

가임 여성을 성적 파트너로 둔 남성은 애드세트리스 치료 기간과 애드세트리스 최종 투여 이후 최소 6개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 권고된다.

환자는 임신 사실을 즉각 보고하고 애드세트리스 투여 중 수유를 피하도록 권고된다.

돌출 경고를 포함한 이 밖의 중요 안전성 정보는 웹사이트(www.seattlegenetics.com 또는 www.ADCETRIS.com)에 게재된 애드세트리스 처방정보 전문에서 찾아볼 수 있다.

애드세트리스(브렌툭시맙 베도틴) EU 중요 안전성 정보

처방 전에 제품 특성 요약(Summary of Product Characteristics, SmPC)을 참고하기 바란다.

약물 금기 사항

브렌툭시맙 베도틴 및 그 첨가제에 대한 과민증이 있는 환자는 ‘애드세트리스’의 사용을 금한다. 또 ‘애드세트리스’를 블레오마이신과 병용하면 폐 독성을 유발한다.

특별 경고 및 주의 사항

진행성 다초점백색질뇌증(PML): ‘애드세트리스’로 치료받은 환자는 존 커닝햄 바이러스(JCV)가 재활성화 되어 PML이 발생하고 사망할 수 있다. 이전에 항암화학요법 치료를 여러 번 받은 후 ‘애드세트리스’로 치료한 환자에서 PML이 발생한 것으로 보고됐다. PML은 잠복해 있던 JCV가 재활성화되어 발생하는 중추신경계의 희귀 탈수초 질환으로서 때로는 치명적이다.

환자의 신경 장애나 인식 또는 행동 장애 징후나 증상이 나타나거나 악화되면 PML 발생을 시사하는 것일 수 있으므로 면밀히 추적 관찰해야 한다. 바람직한 PML 평가 방식은 신경과 관련 상담, 뇌에 대한 가돌리늄(gadolinium)이 강화된 자기공명영상(MRI)검사, 중합효소 연쇄 반응이나 JCV증거가 있는 뇌 조직검사를 통한 뇌척수액에 대한 JCV DNA분석 등이다. 음성JCV PCR에서는PML이 제외되지 않는다. 대체 진단법이 확립되지 않으면 추가적 후속 연구와 평가가 보장될 것이다. PML의 발생이 의심되면 ‘애드세트리스’ 투약은 중단해야 하며 PML이 확실히 진단되면 영구히 사용을 중단해야 한다. 환자는 PML증상을 알아 차리지 못할 수 있으므로 이에 주의를 기울여야 한다(예를 들면 인지 장애, 신경성 또는 정신적 증상).

췌장염: ‘애드세트리스’로 치료한 환자에서 급성 췌장염이 발생한 것으로 관찰됐다. 치명적 결과가 보고된 일도 있다. 환자들은 급성 췌장염을 시사할 수 있는 복통이 새로 일어나거나 악화되는지를 면밀히 추적 관찰해야 한다. 환자 평가 방식은 신체 검사, 혈청 아밀라아제 및 혈청 리파제에 대한 실험실 평가, 초음파 검사 및 기타 적절한 진단 방법 등 복부 영상 촬영이다. 급성 췌장염 발생이 의심되면 ‘애드세트리스’ 투약을 중단해야 한다. 급성 췌장염 진단이 확인되면 ‘애드세트리스’의 사용을 중지해야 한다.

폐독성: ‘애드세트리스’ 사용 환자에서 폐렴, 간질성 폐질환, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)을 포함한 폐독성 사례가 보고됐으며 일부는 치명적 결과가 나타났다. ‘애드세트리스’와의 원인적 연관성이 있는 것으로 인정되지는 않았지만 폐독성 위험성이 배제된 것은 아니다. 폐 증상이 새로 나타나거나 악화되면 이 질환은 즉시 평가하고 적절히 치료되어야 한다. 투약하는 동안과 증상이 호전될 때까지 투약의 보류를 고려해야 한다.

중증 감염 및 기회 감염: ‘애드세트리스’로 치료한 환자에서 폐렴, 포도구균성균혈증, 패혈증/패혈성 쇼크(치명적 결과 포함), 대상포진 등의 중증 감염, 그리고 폐포 자충 폐렴, 구강 칸디다증 등의 기회 감염이 보고됐다. 중증감염 및 기회 감염이 일어날 가능성이 있으므로 치료 중에 환자를 주의 깊게 추적 관찰해야 한다.

주입 관련 반응(IRR): ‘애드세트리스’로 치료한 환자에서 즉시 그리고 시간이 지난 후에 IRR과 아나필락시스(anaphylaxis)가 발생했다. 이 약물을 주입하는 동안과 주입 후 환자들을 주의 깊게 추적 관찰해야 한다. 만일 아나필락시스가 발생하면 ‘애드세트리스’의 투여를 즉시 그리고 영구히 중지하고 적절한 의학적 요법을 사용해야 한다. 만일 IRR이 나타나면 주입을 중단하고 의학적으로 적절히 관리해야 한다. 증상이 해소된 후에는 더 느린 속도로 주입을 재개할 수 있다. 과거에 IRR 경험이 있는 환자는 주입하기 전에 미리 약물을 시험적으로 투여해 봐야 한다. ‘애드세트리스’에 대한 항체가 있는 환자는 IRR이 더 자주 그리고 더 심하게 나타난다.

종양 용해 증후군(TLS): ‘애드세트리스’를 사용한 환자에서 종양 용해 증후군(TLS)이 나타난 것으로 보고됐다. 종양이 빠르게 확산되고 종양 부담이 큰 환자는 TLS 위험성이 있다. 이러한 환자들은 면밀히 추적 관찰하고 최선의 의료 관행에 따라 관리해야 한다.

말초신경병증(PN): ‘애드세트리스’ 치료를 받으면 감각적이고 동작에 영향을 미치는 말초신경병증(PN)을 유발할 수 있다. ‘애드세트리스’로 인해 일어나는 PN은 대부분의 경우 누적되고 가역적이다. 환자들은 지각 감퇴, 지각 과민, 지각 이상, 신체적 불편, 작열감, 신경병증 통증 또는 무력감 등 PN증상이 나타나는 지를 추적 관찰해야 한다. PN증상이 새로 나타나거나 악화되는 환자는 ‘애드세트리스’ 사용을 지연시키거나 용량을 줄이거나 중단해야 할지 모른다.

혈액 독성: ‘애드세트리스’를 투여하면 3급 또는 4급의 빈혈, 혈소판 감소증, 오래 지속되는(1주일 또는 그 이상) 3급 또는 4급의 백혈구 감소증이 발생할 수 있다. 약물을 투여하기 전에 매번 혈구 수치를 추적 관찰해야 한다.

호중구감소증: 호중구감소증이 보고됐다. 환자들은 열이 나는지 면밀히 추적 관찰하고 호중구감소증이 발생하면 최선의 의료 관행에 따라 관리해야 한다.

스티븐-존슨 증후군(SJS): ‘애드세트리스’ 사용 환자에서 스티븐-존슨 증후군(SJS)과 독성 표피 괴사융해(TEN)가 발생한 것으로 보고됐다. 치명적인 결과도 나온 것으로 보고됐다. 만일 SJS나 TEN이 발생하면 ‘애드세트리스’ 치료를 중단하고 적절히 치료해야 한다.

위장관(GI) 합병증: 장폐쇄증, 장폐색, 전(全)장염, 호중구감소성 장염, 미란, 궤양, 천공, 출혈 등 일부 치명적인 증상을 포함한 위장관(GI) 합병증이 보고됐다. 위장관 증상이 새로 나타나거나 악화되면 즉시 평가하고 적절히 치료해야 한다.

간독성: 알라닌 아미노전달효소(ALT)와 아스파르트산 아미노전달효소(AST)가 상승한 것으로 보고됐다. 치명적 결과를 포함한 중증 간독성이 발생하기도 했다. ‘애드세트리스’로 치료를 시작하기 전에 간 기능을 검사하고 이를 사용하는 동안 환자를 정기적으로 추적 관찰해야 한다. 간독성이 나타나는 환자는 ‘애드세트리스’의 사용을 지연시키거나 용량을 조정하거나 사용을 중단해야 할 필요가 있다.

고혈당증: 당뇨병 병력이 있거나 없고 체질량지수(BMI)가 높아진 환자에게 약물을 시험 사용하는 동안 고혈당증이 나타난 것으로 보고됐다. 하지만 고혈당증이 나타나는 환자는 누구나 혈청 당도를 면밀히 추적 관찰해야 한다. 적절한 당뇨병 치료를 해야 한다.

신장 및 간기능 장애: 신장 및 간기능 장애를 경험한 환자는 제한적이다. 이용 가능한 데이터에 따르면 단메틸화아우리스타틴E(MMAE) 청소율이 심한 신장 장애, 간기능 장애, 낮은 혈청 알부민 농도에 의해 영향을 받을 가능성이 있는 것으로 나타났다. 간기능 장애나 심한 신장 장애가 있는 환자에게는 시작 용량 1.2 mg/kg을 3주 마다 30분에 걸쳐 정맥 주사하는 것이 권장된다. 신장이나 간기능 장애가 있는 환자는 부작용이 나타나지 않는지 면밀히 추적 관찰해야 한다.

CD30양성 피부T세포 림프종(CTCL): 균상 식육종(MF)과 원발 피부역형성 대세포 림프종(pcALCL)을 제외한 CD30양성 CTCL의 특수형 암종의 치료 효과 정도는 높은 수준의 증거 부족으로 인해 명확하지 않다. ‘애드세트리스’ 단독 환자군 대상 2상 임상시험에서 세자리 증후군(SS), 림프종 모양 구진증(LyP), 혼성CTCL조직 등의 특수형 암종이 질병 활성도가 나타났다. 이러한 데이터는 이 같은 효능과 안전성이 다른 CD30양성 CTCL 특수형 암종에서도 나타날 것으로 추정할 수 있게 한다. 환자별로 효능-위험성을 신중하게 고려하고 다른 CD30양성 CTCL 특수형 암종에는 주의사항을 참고해야 한다.

첨가제의 나트륨 함량: ‘애드세트리스’에는 1회 복용량 당 나트륨이 최대 2.1mmol(또는 47mg)이 함유돼 있다. 나트륨 섭취를 억제하는 환자에게는 이점을 고려해야 한다.

상호 작용

‘애드세트리스’와 함께 강력한 CYP3A4 및 P-gp억제제를 사용하는 환자는 백혈구 감소증 위험성이 높아질 가능성이 있으므로 면밀히 추적 관찰해야 한다. ‘애드세트리스’와 CYP3A4유도제를 병용해도 ‘애드세트리스’의 혈장 노출을 변경하지 않지만 MMAE 대사물질의 혈장 농도를 측정 가능할 정도로 낮추는 것으로 나타났다. ‘애드세트리스’는 CYP3A4 효소로 대사되는 의약품에 대한 노출을 변경하지 않을 것으로 보인다.

임신: 가임 여성은 ‘애드세트리스’ 사용기간과 사용 후 6개월이 되기까지는 두 가지 효과적인 피임 방법을 사용해야 한다. 동물을 대상으로 한 연구에서는 생식 독성이 나타났지만 임신한 여성이 ‘애드세트리스’를 사용한 연구 데이터는 없다. 임신 기간 중에는 태아에 대한 잠재적 위험성 보다 임신 여성에 대한 유익성이 더 크지 않는 한 ‘애드세트리스’를 사용하면 안 된다. 임신 여성이 이 약물로 치료해야 할 경우는 태아에 대한 잠재적 위험성을 분명히 알려주어야 한다.

모유 수유: ‘애드세트리스’나 그 대사 물질이 모유에 배출되는지 여부에 대한 데이터가 없기 때문에 신생아/유아에 대한 위험성을 배제할 수 없다. 잠재적 위험성이 있으므로 모유 수유를 중단할 것인지 아니면 ‘애드세트리스’의 치료를 중단/자제할 것인지를 결정해야 한다.

생식력: ‘애드세트리스’는 비임상 연구에서 고환 독성을 야기하여 남성의 생식력을 변경시킬 가능성이 있는 것으로 나타났다. 이 약물로 치료받는 남성은 치료기간과 마지막 투약 후 최대 6개월 동안은 아버지가 되지 말 것을 권한다.

기계 운용 및 사용 능력에 미치는 영향: ‘애드세트리스’는 기계를 운용하고 사용하는 능력에 약간의 영향을 미칠 수 있다.

바람직하지 않은 부작용

가장 흔하게 발생한 부작용(≥10%)은 감염증, 말초 감각 신경병증, 메스꺼움, 피로, 설사, 발열, 상기도 감염증, 백혈구 감소증, 발진, 기침, 구토, 관절통, 말초 운동 신경병증, 주입관련 반응, 소양증, 변비, 호흡곤란, 체중 감소, 근육통, 복통 등이다.

중증 약물 부작용은 폐렴, 급성 호흡곤란 증후군, 두통, 백혈구 감소증, 혈소판 감소증, 변비, 설사, 구토, 메스꺼움, 발열, 말초 운동 신경병증, 말초 감각 신경병증, 고혈당증, 탈수초성 다발성 신경병증, 종양용해 증후군, 스티븐스-존슨 증후군 등이다. 환자의 12%에서 중증 약물 부작용이 발생했다. 중증 약물 부작용의 발생 빈도는 ≤1%이었다.

미래예측진술

이 보도자료에 포함된 일부 진술들은 미래예측진술로서 그런 예로는 ADCETRIS과 CHP를 결합 사용할 경우 PTCL 진단 환자들에 대한 치료 패러다임을 근본적으로 변화시키고 다케다가 미국 이외 지역에서 PTCL 환자들에 대한 치료법으로 규제당국의 승인을 받을 가능성도 있다는 진술을 들 수 있다. 그러나 이 미래예측진술에서 예측하거나 암시하는 것들은 의사들이 처방하는 기승인 치료법의 활용·채택, 비용 변제의 유무 또는 그 범위, 부작용 리스크, 규제당국의 불리한 정책결정 등 요인에 의해 실제 결과나 발전 방향과는 크게 달라질 수 있다. 시애틀 제네틱스가 당면한 위험성과 불확실성에 관한 자세한 정보는 회사가 미국 증권거래위원회(SEC)에 10-Q 양식에 따라 제출한 2018년 9월 30일 마감 분기 보고서의 ‘위험 요인’(Risk Factors) 제하 내용에 포함되어 있다. 시애틀 제네틱스는 새로운 정보, 미래 사건이나, 또는 법에 의해 요구되는 경우를 제외한 그 밖의 사유가 발생하더라도 이 미래예측 진술의 어떤 내용도 업데이트 또는 수정할 의도나 책임이 없음을 밝힌다.

비즈니스 와이어(businesswire.com) 원문 보기: https://www.businesswire.com/news/home/20181203005577/en/

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