다케다, 아밀로이드증 환자 대상 ‘닌라로’의 TOURMALINE-AL1 임상 3상 시험 결과 발표

2019년 12월 7일 미국혈액학회(AHH) 연례 학술대회서 구두 발표

2019-12-09 14:45

케임브리지, 매사추세츠/오사카, 일본--(Business Wire / 뉴스와이어) 2019년 12월 09일 -- 다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited)(도쿄증권거래소: 4502/ 뉴욕증권거래소: TAK)이 2019년 12월 7일(토) 미국 플로리다주 올랜도에서 열린 ‘제61차 미국혈액학회(ASH) 연례학술대회’의 구두 세션을 통해 TOURMALINE-AL1 임상시험 결과를 발표했다.

TOURMALINE-AL1은 무작위 임상 3상 시험으로 재발성 또는 불응성 전신성 경쇄(AL) 아밀로이드증 환자에서 닌라로(NINLAROTM)(익사조밉)과 덱사메타손 병용 효과를 평가하기 위해 진행됐다.

TOURMALINE-AL1 시험은 2019년 6월 보고된 바와 같이 전반적인 혈액학적 반응의 현저한 개선에 대한 주요 평가지표 2개 중 첫 번째 기준을 충족하지 못했다. 혈액학적 반응은 심사위원회(Adjudication Committee, 약칭 AC)의 평가와 같이 닌라로-덱사메타손 병용 환자에서 53%, 의사 선택 약물치료 환자에서 51%로 나타났다. (승산비 1.10 [95% CI 0.60-2.01], p=0.762) 두 번째 주요 평가지표인 2년간 중요 장기 악화 또는 사망은 분석 시점에서 시한에 이르지 않았다. 주요 장기 무진행 생존율(PFS), 혈액학적 PFS, 치료 실패까지의 기간과 후속 치료까지의 기간 등 연구된 다른 평가지표는 닌라로-덱사메타손 병용군이 의사 선택군에 비해 수치상으로 높게 나타났다. 다케다는 연구자들이 이 질환에 대한 연구를 계속할 수 있도록 데이터를 제공하는 데 최선을 다하고 있다. 닌라로는 AL 아밀로이드증 치료로 승인되지 않았다.

이번 임상 시험의 책임 연구자 겸 대표 저자인 메이요 클리닉(Mayo Clinic)의 안젤라 디스펜지에리(Angela Dispenzieri) 박사(의학박사)는 “AL 아밀로이드는 희귀 질환으로 예후와 환자 치료 결과가 좋지 않다”며 “현재 치료는 다발성 골수종에 사용되는 치료를 재조정해 이뤄지는 경우가 많다”고 말했다. 그는 “평가 지표를 충족시키지 못한 이 임상 3상 연구는 의학계와 미래 연구에 흥미로운 정보가 될 것”이라며 “의학적 수요가 충족되지 않은 이들 환자를 위한 잠재적 치료법을 탐색하기 위한 지속적인 연구와 개발이 반드시 필요하다”고 강조했다.

필 롤랜드(Phil Rowlands) 다케다 종양 임상 연구 개발 본부장은 “TOURMALINE-AL1 시험에서 얻어진 데이터를 공유할 수 있는 기회를 고대한다”며 “학계와 연구 결과를 공유함으로써 치료법이 절실한 이들 환자의 필요에 대처하기 위한 지속적인 연구 필요성에 대한 논의를 독려할 수 있을 것”이라고 강조했다.

이사벨 루사다(Isabelle Lousada) 아밀로이드증 연구 컨소시엄(Amyloidosis Research Consortium) 창립자 겸 최고경영자(CEO)는 “아밀로이드증 환자에게는 심각한 미충족 수요가 있다”며 “AL 아밀로이드증은 치명적인 진행성 질병이며 많은 환자가 뒤늦게 진단을 받아 기대 수명에 지대한 영향을 미치고 있다”고 말했다. 그는 “아밀로이드증 치료제 개발과 관련된 도전은 지속적인 치료법 연구 개발 노력을 필요로 한다”며 “TOURMALINE-AL1 연구 데이터는 연구자들이 미래 아밀로이드증 연구에서 평가지표를 정할 때 귀중한 통찰을 제공하고 미래 약물 검토 및 승인 시 맥락을 뒷받침할 지식을 제공해 궁극적으로 환자를 위한 치료 옵션 지원에 도움이 될 것”이라고 밝혔다.

재발성/불응성 1차 경쇄 AL 아밀로이드증(RRAL) 환자에서 익사조밉-덱사메타손 병용과 의사 선택 치료요법을 비교한 TOURMALINE-AL1 임상 3상의 주요 결과. 12월 7일(토) 오전 9시 30분 오렌지 카운티 컨벤션 센터 E1 홀.

안젤라 디스펜지에리 박사가 발표할 주요 결과는 다음과 같다.

· TOURMALINE-AL1에서 두 가지 1차 평가지표 중 첫 번째 기준이 충족되지 않았다. 혈액학적 반응은 닌라로-덱사메타손 병용 환자와 의사 약물 선택 환자에서 53% 대 51%로 나타났다. (승산비 1.10 [95% CI 0.60-2.01], p=0.762)
· 완전 관해율(CR)은 닌라로-덱사메타손 병용군과 의사 약물 선택군에서 26% 대 18%로 나타났다.
· 2차 평가지표인 2년간의 주요 장기 악화 또는 사망은 분석 시점에 시한에 이르지 않았다.
· 연구자가 평가한 그 밖의 평가 지표는 다음과 같다.
혈액학적 반응 지속 기간 중앙값은 연구자 평가에서 닌라로-덱사메타손 병용군이 46.5개월, 의사 선택군이 20.2개월이었다.
주요 장기 PFS는 닌라로-덱사메타손 병용군이 18.0개월, 의사 선택군이 11.0개월이었다.
혈액학적 PFS는 닌라로-덱사메타손 병용군이 20.1개월, 의사 선택군이 16.7개월이었다.
치료 실패까지의 기간은 닌라로-덱사메타손 병용군이 10.1개월, 의사 선택군이 5.2개월이었다.
후속 치료까지의 기간은 닌라로-덱사메타손 병용군이 26.5개월, 의사 선택군이 12.5개월이었다.
· 데이터 확정 시점에 환자가 받은 치료 지속기간 중앙값은 닌라로-덱사메타손 병용군이 11.7개월, 의사 선택군이 5.0개월이었다.
· 안전성 정보:
약물 관련 부작용(AE)은 닌라로-덱사메타손 병용 투여 환자의 82%, 의사 선택 약물 투여 환자의 81%에서 나타났다.
심각한 부작용(SAE)은 닌라로-덱사메타손 병용군의 47%, 의사 약물 선택군의 33%에서 나타났다.
AE로 인한 치료 중단은 닌라로-덱사메타손 병용군의 26%, 의사 약물 선택군의 20%에서 나타났다.
모든 등급의 일반적인 AE는 닌라로-덱사메타손 병용군과 의사 약물 선택군 공히 피로(45% 대 43%), 말초 부종(46% 대 32%), 설사(34% 대 30%), 불면증 (38% 대 17%), 발진(33% 대 20%), 변비(21% 대 26%), 호흡 곤란(24% 대 19%), 상기도 감염(24% 대 16%), 메스꺼움(24% 대 14%), 말초 신경병증(19% 대 15%) 등이었다.
3등급 이상의 일반적 AE(전체 5% 이상)는 피로(9% 대 9%), 말초 부종(5% 대 5%), 발진 (4% 대 5%), 호흡 곤란 (6% 대 4%)였다.
닌라로-덱사메타손 병용군 환자 6%와 의사 약물 선택군 환자 5%가 연구 중 사망했다. 모든 죽음은 AL 아밀로이드증 또는 그로 인한 합병증과 관련된 것으로 간주됐다.

TOURMALINE-AL1 임상시험 개요

TOURMALINE-AL1(NCT01659658)은 글로벌 무작위, 개방표지시험, 다중기관, 3상 연구로서 재발성 또는 난치성 AL형 아밀로이드증 진단을 받은 환자들에게 닌라로(익사조밉)를 덱사메타손과 결합해서 투여할 경우 의사들의 표준 화학요법 치료 방법과 비교할 때 혈액학적 반응과 2년에 걸친 중요 장기(심장 또는 신장) 기능 약화, 사망률을 조사하는 과제였다. 총 등록 환자는 168명이었으며 이들은 닌라로-덱사메타손 투여군 또는 의사의 약물 선택 치료군에 무작위 배정됐다. 의사 선택 약물 옵션은 덱사메타손-멜팔란(melpalan), 덱사메타손-시클로포스파미드(cyclophosphamide), 덱사메타손-탈리도마이드(thalidomide), 덱사메타손-레날리도마이드(lenalidomide) 또는 덱사메타손 단독 요법이었다. TOURMALINE-A1 임상시험 중단은 2019년 6월 발표됐다. 상세 정보는 웹사이트(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01659658)에서 확인할 수 있다.

AL형 아밀로이드증 개요

일차성 AL 아밀로이드증은 형질세포질환 중의 하나에 속한다. AL 아밀로이드증은 비정상적인 면역 글로불린 경쇄(light-chain) 파편을 만들어내는 복제혈장세포로부터 발생한다. 이렇게 폴드가 잘못된 경쇄 파편은 불용성 섬유(insoluble fibrils)를 형성하고 이는 다시 신체 전반에 걸친 장기와 세포조직에 아밀로이드 침전물로 고형화되고 결국에 가서는 장기 기능부전과 사망으로 이르게 된다. 가장 많은 영향을 받는 장기는 신장, 심장, 간, 자율신경 및 말초신경이다. 현재로서는 AL 아밀로이드증에 대해 승인을 받은 치료 방법이 존재하지 않는다.

닌라로(NINLAROTM)(익사조밉) 캡슐

닌라로(NINLAROTM)(익사조밉)는 모든 유형의 다발성 골수종 치료와 관련하여 임상 연구가 진행되고 있는 경구용 프로테아좀 억제제이다. 닌라로는 2015년 11월에 미국 식약청(FDA)으로부터 최초로 승인을 받았으며 과거에 적어도 한 차례 이상 치료를 받은 적이 있는 다발성 골수증 환자들을 대상으로 레날리도마이드(lenalidomide)와 덱사메타존(dexamethasone)과 결합 투여할 수 있도록 허가를 받았다. 닌라로는 미국, 일본, EU를 포함하여 전 세계 60여 개국 규제기관으로부터 승인을 받았고 현재 10여개 국가에서 규제심사를 받고 있다. 닌라로는 3상 임상시험에 돌입하고 승인을 받은 최초의 프로테아좀 억제제이다.

익사조밉의 종합 임상개발 프로그램인 TOURMALINE은 주요 다발성 골수종 환자군을 조사하는 4건의 현재 진행 중인 임상시험을 포함한다.

· TOURMALINE-MM1, 재발성 또는 난치성 다발성 골수종 환자들을 대상으로 익사조밉과 레날리도마이드 및 덱사메타존을 병용하는 위약을 대조

· TOURMALINE-MM2, 다발성골수종으로 새로 진단받은 환자를 대상으로 익사조밉과 레날리도마이드 및 덱사메타존을 병용하는 위약을 대조

· TOURMALINE-MM3, 유도요법과 자가조혈모세포이식(autologous stem cell transplant, ASCT) 후 다발성 골수종으로 새로 진단받은 환자를 대상으로 유지치료(maintenance therapy)로서 익사조밉과 위약을 대조

· TOURMALINE-MM4, ASCT를 거치지 않고 새롭게 진단받은 다발성 골수종 환자들을 대상으로 유지치료로서 익사조밉과 위약을 대조. 이 임상시험은 현재 등록 접수 중

TOURMALINE 프로그램 외에도 익사조밉은 전 세계에 걸쳐 연구자 주도하에 다양한 환자군을 대상으로 다수의 결합치료를 통해 평가가 되고 있다.

닌라로(익사조밉) 캡슐: 글로벌 주요 안전성 정보

특별 경고 및 주의사항

닌라로는 대체로 각 28일 주기의 14~21일 사이에 혈소판이 최저치로 내려갔다가(닌라로 투여군과 위약 투여군에서 각각 28%와 14% 감소) 다음 주기를 시작할 즈음에 기준치로 회복되는 혈소판 감소증이 발생한 것으로 보고됐다. 그로 인한 출혈이나 혈소판 수혈이 증가하지는 않았다. 닌라로 치료 중에는 최소 월 1회 혈소판 수를 점검하고 최초의 3주기 동안에는 보다 자주 지속 관찰할 것을 고려해야 한다. 표준 의료 지침에 따라 투여량을 조정하고 혈소판 수혈을 관리해야 한다.

닌라로는 위약과 대비할 때 설사(42% 대 36%), 변비(34% 대 25%), 메스꺼움(26% 대 21%), 구토(22% 대 11%)를 포함한 위장관 독성이 보고됐으며 때로는 구토 억제제, 지사제, 지지 요법이 필요했다.

닌라로는 말초 신경병증이 보고됐다(닌라로 대 위약 부작용 비율이 각각 28% 대 21%). 가장 흔하게 발생한 것으로 보고된 부작용은 감각상의 말초 신경병증이다(닌라로 대 위약 부작용 비율이 각각 19% 대 14%). 두 가지 약물 투여군 어느 쪽에서도 말초 운동 신경병증이 흔하게 발생하지 않은 것으로 보고됐다(1% 이하). 환자의 말초 신경병증 발생 여부를 지속 관찰하고 필요에 따라 투여량을 조정해야 한다.

닌라로는 말초 부종이 보고됐다(닌라로 대 위약 부작용 비율이 각각 25% 대 18%). 환자의 근본 원인을 평가하고 필요할 경우 지지 요법을 사용해야 한다. 중증 증상이 나타나면 덱사메타존의 처방 정보에 따라 투여량을 조정하든지 닌라로의 투여량을 조정해야 한다.

닌라로 투여군의 19%에서 피부 반응이 발생한 데 비해 위약 투여군은 11%에서 피부 반응이 나타났다. 두 약물 투여군에서 가장 흔하게 나타난 것으로 보고된 발진 형태는 반구진 발진과 반상 발진이다. 발진 증상이 나타나면 지지 요법을 사용하거나 투여량을 조정 또는 투약을 중단해야 한다.

닌라로로 치료한 환자에서 간독성, 약물로 인한 간 손상, 간세포 손상, 간지방증, 담즙울체성 간염이 흔하지 않게 발생한 것으로 보고됐다. 치료 기간 동안 간 효소를 정기적으로 점검하고 3~4급 증상이 있으면 투여량을 조정해야 한다.

임신 - 닌라로는 태아에게 해로울 수 있다. 가임 남성과 여성 환자에게 치료 기간 동안과 닌라로 최종 투여 후 90일 동안 피임을 권유해야 한다. 가임 여성은 닌라로를 사용하면 태아를 위태롭게 할 수 있으므로 임신을 피해야 한다. 호르몬 피임제를 사용하는 여성은 추가적인 피임 방법을 사용해야 한다.

모유 수유 - 닌라로나 그 대사물질이 모유로 배출되는지는 알려지지 않았다. 모유를 수유하면 부작용이 일어날 가능성이 있으므로 수유를 중단해야 한다.

특정 환자 집단

간 장애 환자: 중등도 또는 중증 간 장애 환자에게는 닌라로 개시 용량을 3mg으로 줄여야 한다.

신장 장애 환자: 중증 신장 장애 환자나 투석을 요하는 말기신장질환(ESRD) 환자에게는 닌라로 개시 용량을 3mg으로 줄여야 한다. 닌라로는 투석이 되지 않으므로 투석 시간과 상관없이 투여할 수 있다.

약물 상호작용

NINLARO와 강력한 CYP3A 유도제의 병용 투여를 피해야 한다.

부작용

닌라로 투여 환자에서 가장 흔하게 발생(20% 이상)하고 위약 투여군 보다 더 많이 나타난 것으로 보고된 부작용은 설사(42% 대 36%), 변비(34% 대 25%), 혈소판 감소증(28% 대 14%), 말초 신경병증(28%대 21%), 메스꺼움(26% 대 21%), 말초 부종(25% 대 18%), 구토(22% 대 11%), 요통(21% 대 16%) 등이었다. 2% 이상의 환자들에서 발생한 것으로 보고된 중증 부작용은 혈소판 감소증(2%)과 설사(2%)이었다. 닌라로 투여 환자에서 각 부작용 별로 세 가지 약제 중 한 가지 이상의 투여를 중단한 환자는 1% 이하였다.

EU 당국에 제출한 제품 특성 요약문은 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-Product_Information/human/003844/WC500217620.pdf 참조.
미국 내 처방 정보는 https://www.ninlarohcp.com/pdf/prescribing-information.pdf 를 참조.
캐나다에서의 제품설명서는 http://www.takedacanada.com/ninlaropm 참조.

다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited) 개요

다케다제약(도쿄증권거래소: 4502 / 뉴욕증권거래소: TAK)은 일본에 본사를 두고 과학을 삶에 변화를 주는 의약품으로 구현하여 환자에게 보다 나은 건강과 더 밝은 미래를 가져다주기 위해 최선을 다 하고 있는 가치 중심, 연구개발 기반의 글로벌 바이오제약 회사이다. 다케다는 종양학, 위장병학, 중추신경계 및 희귀질환의 네 가지 치료 분야에 연구 개발 노력을 쏟고 있다. 또한 다케다는 플라스마 유래 치료법과 백신에 목적을 둔 연구개발 투자에 힘쓰고 있다. 또한 회사는 새로운 치료 옵션의 한계를 앞당기고 강화된 협업 연구개발 엔진과 역량을 활용하여 견고하고 다양한 파이프라인을 창조함으로써 사람들의 삶을 변화시키는 데 기여하는 혁신적인 의약품 개발에 주력하고 있다. 다케다의 직원들은 환자의 삶의 질 향상과 80여국가와 지역에서 헬스케어 분야의 파트너들과 협력에 전념하고 있다.

자세한 정보는 웹사이트(https://www.takeda.com) 참조.

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비즈니스 와이어(businesswire.com) 원문 보기: https://www.businesswire.com/news/home/20190605005886/en/

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