다케다 ‘알룬브릭’(성분명 브리가티닙), ALK 양성 비소세포폐암 1차 치료제로 CHMP의 긍정 의견 얻어
유럽의약품청(EMA) 승인 시 ALK 양성 비소세포폐암 환자 위한 중요 1차 치료 옵션으로 부상 기대
‘긍정 의견’은 임상 3상 ALTA-1L 시험 데이터 기반… 알룬브릭, 시험서 전반 및 구개 내 효능에서 크리조티닙에 비해 우수성 입증
알룬브릭은 차세대 티로신 키나제 억제제(TKI)로 ALK 유전자 변이를 표적화해 억제하도록 설계됐다.
로열 마스덴 NHS 파운데이션 트러스트(Royal Marsden NHS Foundation Trust) 종양의학 컨설턴트인 산제이 포팻(Sanjay Popat) 교수는 “ALK 양성 비소세포폐암의 복잡한 성격과 뇌로 전이되는 방식으로 인해 전반적 효과와 두개내 효과가 모두 입증된 치료 옵션이 절실하다”고 지적했다. 그는 “ALTA-1L 시험에서 브리가티닙은 뇌에서 주목할 만한 반응을 나타냈고 크리조티닙에 비해 일관적인 전반적 효과를 보였다”며 “EMA가 허가할 경우 브리가티닙은 유럽내 ALK 양성 진행성 비소세포폐암 환자의 1차 치료제로 중요한 선택지가 될 잠재력이 있다”고 말했다.
CHMP의 긍정 의견은 임상 3상 ALTA-1L 시험 데이터를 기반으로 내려졌다. 이 시험은 ALK 양성 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자 중 ALK 억제제 치료 이력이 없는 환자를 대상으로 알룬브릭의 안전성과 효과를 크리조티닙과 비교 평가하고 있다. 시험 결과 알룬브릭은 기준선 뇌 전이 환자에서 현저한 반응을 나타냄으로써 크리조티닙에 비해 우수성을 입증했다. 2년 이상의 추적 연구에 따르면 알룬브릭은 기준선의 뇌전이 환자(위험률[HR]=0.31, 95% CI: 0.17-0.56)에서 두개내 질환 진행 또는 사망을 독립심사위원회(BIRC) 검토 결과 69%, 연구자 평가 결과 76%(HR = 0.24, 95% CI: 0.12-0.45) 경감시킨 것으로 나타났다.
또한 알룬브릭은 무진행 생존(PFS) 중간값이 BIRC 평가 결과 24.0개월(95% CI: 18.5-NE)로 크리조티닙의 11.0개월(95% CI: 9.2-12.9)에 비해 배 이상 길었으며 연구자 평가에서는 29.4개월(95% CI: 21.2-NE) 대 9.2개월(95% CI: 7.4-12.9)로 나타나 일관된 전반적 효능(치료 의향 그룹)을 입증했다.
ALTA-1L 시험에서 알룬브릭의 안전성 프로파일은 기존의 유럽 의약품 설명서(SmPc)와 일반적으로 일치했다. 알룬브릭 치료군에서 가장 흔하게 나타난 3등급 이상의 치료 후 이상반응(TEAE)은 CPK 증가(24.3%), 리파아제 증가(14.0%), 고혈압(11.8%)이었다. 크리조티닙의 경우 ALT 증가(10.2%), AST 증가(6.6%), 리파아제 증가(6.6%) 등이 흔하게 나타났다.
크리스토퍼 아렌트(Christopher Arendt) 다케다 종양 치료 사업부 총괄은 “다케다는 안전하고 효과적인 암 치료 옵션 개발을 최우선 순위로 두고 있으며 폐암 환우회의 미충족 수요를 해결하기 위해 계속 노력하고 있다”고 강조했다. 그는 “오늘 CHMP의 긍정 의견을 획득한 것은 ALK 양성 진행성 비소세포폐암 환자에게 알룬브릭을 제공하기 위한 중요한 진전”이라며 “EMA가 알룬브릭을 이들 희귀 폐암 환자에게 1차 치료제로 제공하기 위한 허가 신청을 검토하는 동안 긴밀히 협력하고자 한다”고 말했다.
스테파니아 발로네(Stefania Vallone) 유럽폐암협회(Lung Cancer Europe, 약칭 LuCE) 회장은 “ALK 양성 비소세포폐암은 희귀한 폐암 유형으로 환자들의 니즈가 막대하다”며 “최근 몇 년간 연구에 진전이 있었지만 유럽 내 ALK 양성 비소세포폐암 환자 약 1만명을 위해 더 많은 1차 치료제 선택지가 여전히 필요한 상황”이라고 지적했다.
알룬브릭에 대한 긍정 의견은 유럽연합 집행위원회(EC)의 검토를 거쳐 위원회 결정이 내려지게 된다. 알룬브릭은 현재 ALK 양성 비소세포폐암 치료제로 허가되지 않았다.
ALTA-1L 시험 개요
성인 환자를 대상으로 알룬브릭을 시험한 ALTA-1L(ALK in Lung Cancer Trial of BrigAtinib in 1st Line) 임상 3상 연구는 전 세계적 범위로 이뤄지고 있는 무작위 오픈 라벨 다기관 대조 연구로 ALK 양성의 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자로 ALK 억제제 치료 이력이 없는 275명이 등록돼 있다.(알룬브릭 투여 환자 137명, 크리조티닙 투여 환자 138명) 환자들은 7일간 하루 1회 알룬브릭 180mg을 투여한 후 하루 1회 90mg을 투여받거나 크리조티닙 250mg을 하루 2회 투여받았다.
환자 평균 연령은 알룬브릭 치료군이 58세, 크리조티닙 치료군이 60세였다. 알룬브릭 치료군의 경우 환자의 29%에 기준치 뇌 전이가 있었으며, 크리조티닙 치료군의 경우 환자의 30%에 뇌 전이가 있었다. 알룬브릭 치료군에서는 환자 26%가 진행 또는 전이로 인해 앞서 화학요법을 받았다.(크리조티닙 치료군 27%)
1차 평가 지표는 맹검 독립심사위원회(BIRC) 평가 무진행 생존기간(PFS)이었다. 2차 평가 지표는 RECIST v1.1 당 객관적 반응률(ORR), 두개 내 ORR, 두개 내 PFS, 전반 생존율(OS), 안전성, 내성이었다.
ALTA-1L 임상시험에서 알룬브릭의 안전성 정보는 기존의 유럽의약품설명서(SmPC)와 일반적으로 일치한다.
ALUNBRIG®(brigatinib) 개요
알룬브릭은 소세포성 폐암(NSCLC)에서 역형성 림프종 키나아제(ALK) 유전적 변이 억제를 위해 만들어진 차세대 티로신 키나아제 억제제(TKI)로서 높은 약효를 가진 선택성 차세대 표적 항암제이다. 2017년 4월 알룬브릭은 크리조티닙(crizotinib)에 내성이 생기거나 이에 과민증이 있는 전이성 ALK+ NSCLC 환자의 치료와 관련해 미 식품의약국(FDA)의 가속 승인을 취득했다. 이들 징후에 대해서는 종양 반응률과 반응 기간에 근거하여 가속 승인이 내려졌다. 이들 증세에 대해 차후 계속 승인이 될지 여부는 확증 임상 시험을 통한 검증 및 임상적 효용 유무에 달려 있다.
알룬브릭은 현재 미국, 캐나다, 유럽연합(EU)을 포함한 40여 개국에서 ALK 양성 전이성 비소세포폐암 환자 가운데 크리조티닙 치료를 받았으나 질환이 악화됐거나 크리조티닙 치료가 불가능한 환자의 치료제로 승인됐다.
알룬브릭은 크리조티닙에 내성이 있는 종양을 가진 ALK+ NSCLC 환자 치료와 관련해 FDA에서 혁신 치료제로 지정됐고, ALK+ NSCLC, ROS1+, 표피성장인자수용체 양성(EGFR+) NSCLC 치료와 관련해 FDA에서 희귀의약품으로 지정됐다.
ALK+ NSCLC 개요
소세포성 폐암(NSCLC)은 가장 흔한 형태의 폐암으로서, 세계보건기구(WHO)의 자료에 따르면 전 세계에서 매년 새로 진단받는 180만명의 폐암 환자들 가운데 약 85%를 차지하고 있다.[1,2] 유전자 연구에 따르면 역형성 림프종 키나아제(ALK) 염색체상의 재배열이 NSCLC 환자군의 일부를 이루는 주된 원인이라고 한다.[3] 전이성 NSCLC 환자들 중 약 3~5%가 ALK 유전자 재배열 증상을 갖고 있는 것으로 나타났다.[4,5,6]
다케다는 매년 이 심각한 희귀 폐암 진단을 받는 전 세계 4만명에 달하는 환자들의 삶을 향상시켜주기 위해 NSCLC에 대한 연구개발을 계속하고 있다.[7]
다케다의 폐암 연구 노력
다케다는 ALK+NSCLC와 EGFR/HER2 변이 NSCLC 치료 영역에서 치료 옵션을 확대하기 위해 매진하고 있다. 다케다의 포괄적 프로그램에는 폐암 환자의 미충족 의료 수요에 대처하기 위한 다음의 임상 시험이 포함돼 있다.
알룬브릭(ALUNBRIG)
· 알룬브릭의 안전성과 내성, 약리 역학, 예비적 항암 활동성을 평가하기 위한 목적으로 이뤄지는 1/2 단계 시험. 이 시험은 환자 등록을 완료했다.
· 가장 중요한 2상 ALTA 시험은 크리조티닙 치료를 받은 후 병세가 악화된 말기 또는 국소전이성 ALK+ NSCLC 환자들로서 알룬브릭 2회 투약 분량에 대한 효과성과 안전성을 시험하기 위한 목적으로 이뤄지는 것이다. 이 시험은 환자 등록을 완료했다.
· 과거에 ALK 억제제로 치료를 받지 않은 ALK+ NSCLC 환자들로서 부분적으로 증세가 악화되거나 전이를 보인 경우를 대상으로 크리조티닙과 비교하여 알룬브릭의 약효와 안전성을 검토하는 3상 ALTA-1L 글로벌 무작위 시험. 이 시험은 환자 등록을 완료했다.
· 알렉티닙(alectinib)으로 치료를 받았으나 증세가 악화되어온 일본 내 ALK+ NSCLC 환자들에 초점을 둔 2상 J-ALTA 싱글암(single-arm) 다기관 시험. 이 시험은 환자 등록을 완료했다.
· 알렉티닙이나 세리티닙(ceritinib)으로 치료를 받았으나 증세가 악화되어온 말기 ALK+ NSCLC 환자들을 대상으로 알룬브릭의 약효를 평가하는 2상 ALTA 2 글로벌 싱글암 시험. 이 시험은 환자 등록을 완료했다.
· 크리조티닙으로 치료를 받았으나 증세가 악화되어온 ALK+ NSCLC 환자들을 대상으로 알룬브릭의 약효와 안전성을 알룬브릭과 알렉티닙과 비교하는 3상 ALTA 3 글로벌 무작위 시험. 이 시험은 현재 환자들을 모집 중.
EGFR/HER2 변이의 선택적 억제제인 TAK-788은 현재 EGFR 엑손 20 삽입 변이 분야에서 연구되고 있다.
· 임상 1/2상: NSCLC 환자에서 경구형 EGFR/HER2 억제제 TAK-788의 안전성, 약동학, 항종양 작용을 평가했다. 이 시험은 환자 등록을 완료했다.
· 임상 2상 EXCLAIM: 임상 1/2상 시험의 코호트를 확대한 임상 2상 EXCLAIM 연구로 EGFR exon 20 삽입 돌연변이 환자에게 하루 1회 TAK-788 160mg을 투여하는 치료법의 효능과 안전성을 평가하기 위해 설계됐다. 이 시험은 환자 등록을 완료했다.
· 임상 3상 EXCLAIM 2상 연구: 전 세계적으로 실행된 무작위 연구로 치료에 반응하지 않는 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 환자 가운데 EGFR exon20 삽입 돌연변이가 있는 환자에서 TAK-788을 1차 치료제로 사용하는 것과 백금계 화학요법의 효능을 대조 평가하는 시험이다. 이 시험은 현재 환자 등록을 진행하고 있다.
· 임상 1상: 오픈 라벨 다기관 증량 투여 연구로 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC를 가진 일본인 환자에 대해 TAK-788의 안전성, 내성, 약동학을 평가하기 위해 이뤄졌다. 이 시험은 환자 등록을 완료했다.
· 임상 2상 J-EXCLAIM 연구: 오픈 라벨, 다기관 연구로 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암을 가진 일본 환자 중 종양에 EGFR 엑손 삽입 변이가 일어난 환자에 대해 TAK-788를 일차 치료제로 사용하는 효능을 평가하는 시험이다. 이 시험은 현재 환자 등록을 진행하고 있다.
· 임상 1상: 건강한 성인 피험자 대상의 오픈 라벨 2주기 고정 시퀀스 연구로 TAK-788과 강력한 시토크롬(cytochrome) P-450 (CYP)3A 억제제인 이트라코나졸(itraconazole)(파트1) 또는 강력한 CYP34 유도제 리팜핀(rifampin)(파트2) 사이에 약물 간 상호작용을 특정하기 위해 설계됐다. 이 시험은 현재 환자 등록을 진행하고 있다.
알룬브릭과 TAK-788 임상 시험에 관한 추가 정보는 웹사이트(www.clinicaltrials.gov)에서 확인할 수 있다.
알룬브릭(ALUNBRIG®) 브리기타닙(brigatinib): 유럽 중요 안전 정보
특별 경고 및 주의사항
폐 부작용: 간질성 폐질환(ILD)/간질성 폐렴 같은 특성을 가진 부작용을 포함하여 중증, 생명을 위협하는 치명적인 폐 부작용이 일어날 수 있다. 대부분의 폐 부작용은 치료를 시작한 7일 이내에 관찰됐다. 1~2등급 폐 부작용은 치료를 중단하거나 용량을 조절함으로써 해소됐다. 연령이 높을 수록, 그리고 크리조티닙의 마지막 투여와 ‘알룬브릭’의 첫 번째 투여 사이의 간격이 짧을 수록(7일 이내) 이러한 폐 부작용이 증가한 것과 독립적으로 연관성이 있는 것으로 나타났다. ‘알룬브릭’으로 치료를 시작할 때에는 이러한 요인을 고려해야 한다. 일부 환자는 ‘알룬브릭’으로 치료한 얼마 후 간질성 폐렴을 경험했다. 환자들은 특히 치료 첫째 주에 새로운 호흡기 증상이 나타나던가 악화되는지(예, 호흡곤란, 기침 등) 추적 관찰해야 한다. 호흡기 증상이 악화는 환자가 있으면 즉시 간질성 폐렴 증거를 검사해야 한다. 만일 간질성 폐렴이 의심되면 ‘알룬브릭’ 투여를 중단하고 다른 증상의 원인(예, 폐색전, 종양 진행, 전염성 폐렴 등)이 무엇인지 조사해야 한다. 그에 따라 용량을 적절히 조절해야 한다.
고혈압이 발생했다. ‘알룬브릭’으로 치료하는 동안 혈압을 정기적으로 재야 한다. 고혈압은 표준 지침에 따라 치료하여 혈압을 제어해야 한다. 서맥을 유발하는 것으로 알려진 의약품을 병용하는 것을 피할 수 없는 환자는 심박수를 더 자주 추적 관찰해야 한다. 중증 고혈압(3등급 이상)이 발생하면 고혈압이 1등급 또는 기본 수준으로 회복될 때까지 ‘알룬브릭’ 투여를 중단해야 한다. 그에 따라 용량을 적절히 조절해야 한다.
서맥이 발생했다. 서맥을 유발하는 것으로 알려진 다른 제제와 ‘알룬브릭’을 병용할 때에는 주의해야 한다. 심박수와 혈압을 정기적으로 추적 관찰해야 한다. 서맥 증상이 나타나면 ‘알룬브릭’의 치료를 중단해야 한다. 서맥을 유발하는 것으로 알려진 병용 의약품을 평가해야 한다. 증상이 회복되면 그에 따라 용량을 적절히 조절해야 한다. 생명을 위협하는 서맥이 발생할 경우, 만일 이를 유발하는 병용 의약품이 확인되지 않던가 재발할 경우 ‘알룬브릭’의 투여를 영구히 중지해야 한다. 만일 이를 유발하는 병용 의약품이 확인되면 용량을 적절히 조절해야 한다.
시력장애가 ‘알룬브릭’ 사용시 일어났다. 시력에 어떠한 증상이 나타나면 보고하도록 환자에게 조언해야 한다. 중증 시력 증상이 새로 발생하던가 악화되면 안과적으로 평가하고 용량을 줄이는 것을 고려해야 한다.
크레아틴 포스포키나제(CPK) 증가가 보고됐다. 어떠한 설명하기 어려운 근육통이나 허약, 무기력증이 나타나면 보고하도록 환자에게 조언해야 한다. 치료하는 동안 CPK수치를 정기적으로 추적 관찰해야 한다. CPK상승 정도에 따라 ‘알룬브릭’ 치료를 중단하고 용량을 적절히 조절해야 한다.
췌장 효소 증가: 아밀라아제와 리파아제가 증가했다. ‘알룬브릭’으로 치료하는 동안 리파아제와 아밀라아제를 정기적으로 추적 관찰해야 한다. 실험실 평가 결과 이상 정도에 따라 ‘알룬브릭’ 투여를 중단하고 용량을 적절히 조절해야 한다.
간독성: 간 효소(아스파르테이트 아미노전달효소[AST], 알라닌 아미노전달효소[ALT])와 빌리루빈(bilirubin)이 증가했다. ‘알룬브릭’의 투여를 시작하기 전과 치료 초기 3개월 동안의 매2주 마다 AST, ALT 및 총 빌리루빈 수치를 포함한 간 기능을 평가해야 한다. 그 후에는 주기적으로 추적 관찰해야 한다. 실험실 평가 결과 이상 정도에 따라 ‘알룬브릭’ 투여를 중단하고 용량을 적절히 조절해야 한다.
고혈당증: 혈청 혈당이 증가했다. ‘알룬브릭’의 투여를 시작하기 전에 공복 혈청 혈당을 평가하고 그 이후에는 주기적으로 추적 관찰해야 한다. 항 고혈당증 치료제를 사용하거나 필요한 경우 최적화해야 한다. 만일 최적의 의료관리로 고혈당증이 적절히 제어되지 않으면 적절히 제어될 때까지 ‘알룬브릭’을 중단하고, 회복되면 ‘알룬브릭’의 용량을 줄일 것을 고려하던가 영구히 중지해야 한다.
약물 상호 작용: 강력한 CYP3A 억제제와 ‘알룬브릭’을 병용하지 말아야 한다. 강력한 CYP3A 억제제의 병용이 불가피할 경우는 ‘알룬브릭’의 용량을 180mg에서 90mg로, 또는90mg에서 60mg으로 낮춰야 한다. 강력한 CYP3A 억제제의 사용을 중단한 후에는 ‘알룬브릭’을 강력한 CYP3A 억제제의 투여를 시작하기 전에 허용됐던 용량으로 되돌아 가야 한다. ‘알룬브릭’과 강력한 CYP3A유도제의 병용은 피해야 한다.
가임성: 출산 잠재성이 있는 여성은 ‘알룬브릭’으로 치료하는 동안과 최종 투여한 후 최소 4개월 간은 효과적인 비호르몬 피임약을 사용하도록 권고해야 한다. 출산 잠재성이 있는 여성 파트너가 있는 남성은 ‘알룬브릭’으로 치료하는 동안과 최종 투여한 후 최소 3개월 간은 효과적인 피임약을 사용하도록 권고해야 한다.
유당: ‘알룬브릭’에는 유당 일수화물이 함유돼 있다. 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), 총 유당 분해효소 결핍증 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애 등 희귀한 유전적 문제가 있는 환자는 이 의약품을 사용해서는 안 된다.
부작용
‘알룬브릭’을 권장된 용량으로 치료한 환자에서 가장 흔하게 나타난 것으로 보고된 부작용(≥ 25%)은 AST의 증가, 과혈당증, 고인슐린혈증, 빈혈, CPK증가, 메스꺼움, 리파아제 증가, 림프구 수 감소, ALT증가, 설사, 아밀라아제 증가, 피로, 기침, 두통, 알칼리성 인산가수분해 효소 증가, 저인산혈증, 혈액응고시간(APTT) 증가, 발진, 구토, 호흡곤란, 고혈압, 백혈구 수 감소, 근육통, 말초 신경병증 등이다.
‘알룬브릭’을 권장된 용량으로 치료한 환자에서 가장 흔하게 발생한 중증 부작용(≥ 2%)으로 보고된 진행된 종양(neoplasm) 이외의 것은 간질성 폐렴, 폐렴, 호흡곤란 등이다.
특정 집단
노인 환자: 65세 이상 환자에 대한 ‘알룬브릭’의 안전성 및 효능에 관한 데이터는 제한적이지만 노인 환자에 대해 용량을 조절할 필요가 없는 것으로 나타났다. 85세 이상 환자에 대한 데이터는 없다.
간 손상: 경증 간 손상 환자(차일드-퍼[Child-Pugh]분류 A등급) 또는 중등도 간 손상 환자(차일드-퍼 분류 B등급)는 ‘알룬브릭’ 용량을 조절할 필요가 없다. 중증 간 손상 환자(차일드-퍼 분류 C등급)에게는 처음 7일 간은 60mg 1일1회로 시작한 다음 120mg 1일 1회 용법이 권장된다.
신장 손상: 경증 또는 중등도의 신장 손상 환자(사구체 여과속도 추정[eGFR] ≥30 mL/분)는 ‘알룬브릭’ 용량을 조절할 필요가 없다. 중증 신장 손상 환자(eGFR <30 mL/분)는 처음 7일 간은 60mg 1일1회로 시작한 다음 90mg 1일 1회 용법이 권장된다. 중증 신장 손상 환자는 특히 투약 첫 주에 ILD/간질성 폐렴(예, 호흡곤란, 기침 등)이 될 수 있는 새로운 호흡기 증상이 나타나거나 악화되지 않는지 면밀히 추적 관찰해야 한다.
소아 환자: 18세 이하 환자에 대한 ‘알룬브릭’의 안전성과 효능은 확인되지 않았다. 이들에 대한 데이터가 없다.
알룬브릭 중요 안전 정보(미국)
경고 및 주의사항
간질성 폐 질환(ILD)/간질성 폐렴: 간질성 폐 질환(ILD)/간질성 폐렴 같은 중증의 생명을 위협하는 치명적인 폐 부작용이 발생했다. ALTA 실험에서 90mg 그룹(1일 1회 90mg 투약) 환자들의 3.7퍼센트, 90→180 mg 그룹(7일 간 1일 1회 90mg을 투약한 후 1일 1회 180mg을 투약) 환자들의 9.1퍼센트가 ILD/간질성 폐렴 증상을 나타냈다. 전체 환자의 6.4퍼센트가 ILD/간질성 폐렴 같은 부작용을 초기(알룬브릭 투약을 시작한 지 9일 이내, 중간 발병 2일)에 나타냈고, 2.7퍼센트는 3~4등급 부작용을 나타냈다. 따라서 특히 알룬브릭 투약을 시작한 첫째 주에는 호흡기 증상(가령 호흡곤란, 기침 등)이 새로 나타나거나 기존 증상이 악화되는지 여부를 잘 지켜봐야 한다. 환자가 호흡기 증상을 새로 나타내거나 기존 증상이 악화된다면 알룬브릭 투약을 중지하고 신속히 ILD/간질성 폐렴 또는 다른 호흡기 증상의 원인(가령 폐색전, 종양 진행, 전염성 폐렴 등)이 무엇인지 조사해야 한다. 1~2 등급 ILD/간질성 폐렴의 경우, 환자의 상태가 회복된 후 투약량을 기준치로 줄여 알룬브릭 투약을 재개하거나, 알룬브릭 투약을 완전히 중단해야 한다. 3~4 등급 ILD/간질성 폐렴을 나타내거나 1~2 등급 ILD/간질성 폐렴이 재발한 경우 알룬브릭 투약을 완전히 중단해야 한다.
고혈압: ALTA 실험에서, 알룬브릭을 90mg씩 투약한 그룹 환자들의 11퍼센트, 90→180 mg 그룹 환자들의 21퍼센트가 고혈압 증상을 나타냈다. 그리고 전체 환자의 5.9퍼센트가 3등급 고혈압 증상을 나타냈다. 따라서 알룬브릭 투약 치료 전에 혈압을 제어해야 한다. 투약을 시작하고 2주일 후에 혈압을 확인하고 그 후 알룬브릭 투약 치료를 진행하는 동안 적어도 한 달에 한 번씩 혈압을 체크해야 한다. 최적의 항고혈압 요법이긴 하지만 3등급 고혈압 부작용이 나타날 경우 알룬브릭 투약을 중지해야 하며, 1등급으로 부작용이 해결 혹은 개선된 후에 투약량을 줄여서 알룬브릭 투약을 재개해야 한다. 4등급 고혈압 또는 3등급 고혈압이 재발한 경우 알룬브릭 요법의 완전 중단을 염두에 두어야 한다. 서맥을 유발하는 항고혈압제와 함께 알룬브릭을 투약할 경우 주의를 요한다.
서맥: 알룬브릭 투약 시 서맥이 나타날 수 있다. ALTA 실험에서 90 mg 그룹 환자 5.7퍼센트, 90→180mg 그룹 환자 7.6퍼센트의 심장박동수가 분당 50회 미만으로 떨어졌다. 90mg 그룹 환자 1명(0.9퍼센트)은 2등급 서맥 부작용을 나타냈다. 따라서 알룬브릭 투약 치료 중에는 환자의 심장박동수와 혈압을 잘 지켜봐야 한다. 서맥을 유발하는 것으로 알려진 약물의 병용이 불가피한 경우, 환자의 심장박동수와 혈압을 더 자주 확인해야 한다. 환자가 서맥 증상을 나타내면 알룬브릭 투약을 중지하고 서맥을 유발하는 것으로 알려진 약물의 병용을 재검토해야 한다. 어떤 병용 약물이 서맥을 유발하는지 확인하고 그 약물의 투약을 중단하거나 투약량을 조절한 경우, 서맥 증상이 해결된 후에 알룬브릭 투약을 동일량으로 재개해야 한다. 또는 서맥 증상이 해결된 후 알룬브릭 투약량을 줄여야 한다. 생명을 위협할 정도의 서맥 증상이 어떤 병용 약물 때문인지 확인하지 못한 경우, 알룬브릭 투약을 중단해야 한다.
시력장애: ALTA 실험에서 알룬브릭 90mg 투약 그룹 환자들의 7.3퍼센트, 90→180 mg 그룹 환자들의 10퍼센트가 시야 흐려짐, 복시, 시력 저하 등 시력장애로 이어지는 부작용을 경험한 것으로 나타났다. 90→180 mg 그룹의 환자 1명은 3등급 황반부종, 백내장 부작용을 나타냈다. 그러므로 시력장애 부작용이 나타나면 알려달라고 환자들에게 말해야 한다. 2단계 또는 그보다 심한 시력장애 부작용이 새로 나타내거나 기존 증상이 그 정도로 악화된 경우 알룬브릭 투약을 중단하고 환자에게 안과 진단을 받아보게 해야 한다. 2단계 또는 3단계 시력장애 부작용이 1단계나 기준치 정도로 회복된 후에 알룬브릭 투약량을 줄여 투약을 재개해야 한다. 환자가 4단계 시력장애 부작용을 나타내면 알룬브릭 투약 치료를 완전히 중단해야 한다.
크레아틴 포스포키나제(CPK) 증가: ALTA 실험에서 알룬브릭 90mg 투약 그룹 환자들의 27퍼센트, 90→180 mg 그룹 환자들의 48퍼센트가 크레아틴 포스포키나제(CPK) 증가 증상을 나타냈다. 그리고 90mg 그룹 환자들의 2.8퍼센트, 90→180mg 그룹 환자들의 12퍼센트가 3~4등급 CPK 증가 부작용을 나타냈다. CPK 증가로 인해 90mg 그룹 환자들의 1.8퍼센트, 90→180mg 그룹 환자들의 4.5퍼센트에 대해 알룬브릭 투약량을 감소시켰다. 이유를 알 수 없는 근육통, 허약, 무기력증이 나타날 경우 바로 알려달라고 환자들에게 말해야 한다. 알룬브릭 투약 기간 동안 CPK 수치를 잘 지켜봐야 한다. 3등급이나 4등급 CPK 증가 부작용이 나타나면 알룬브릭 투약을 중단해야 한다. 부작용이 1등급이나 기준치로 해결 또는 회복된 후에 동일한 량이나 감소된 량으로 알룬브릭 투약을 재개해야 한다.
췌장효소 증가: ALTA 실험에서 90mg 그룹 환자들의 27퍼센트, 90→180mg 그룹 환자들의 39퍼센트가 아밀라아제 증가 증상을 나타냈다. 그리고 90mg 그룹 환자들의 21퍼센트, 90→180mg 그룹 환자들의 45퍼센트가 리파아제 증가 증상을 나타냈다. 90mg 그룹 환자들의 3.7퍼센트, 90→180mg 그룹 환자들의 2.7퍼센트는 3내지 4등급 아밀라아제 증가 부작용을 나타냈다. 90mg 그룹 환자들의 4.6퍼센트, 90→180mg 그룹 환자들의 5.5퍼센트는 3내지 4등급 리파아제 증가 부작용을 나타냈다. 따라서 알룬브릭 투약 치료 기간 동안 리파아제와 아밀라아제 수치 변화를 잘 지켜봐야 한다. 3내지 4등급 췌장효소 증가 부작용이 나타날 경우 알룬브릭 투약을 중단해야 한다. 부작용이 1등급이나 기준치로 해결 또는 회복된 후에 동일한 량이나 감소된 량으로 알룬브릭 투약을 재개해야 한다.
고혈당증: ALTA 실험에서 알룬브릭을 투약한 환자의 43퍼센트가 고혈당증이 새로 나타나거나 기존 증상이 악화됐다. 공복 혈청 혈당 수준의 실험실 평가를 기준으로, 전체 환자의 3.7퍼센트가 3등급 고혈당증 부작용을 나타냈다. 기준치 정도로 당뇨병이나 포도당 과민증이 있는 환자 20명 중 2명(10퍼센트)는 알룬브릭을 투약하면서 인슐린 요법을 같이 시작해야 했다. 따라서 알룬브릭 투약을 시작하기 전에 공복 혈청 혈당 수준을 측정하고, 투약 이후에도 주기적으로 지켜봐야 한다. 필요하면 항고혈당 약제 투약을 시작하거나 활용해야 한다. 최적의 의학적 관리를 실시했는데도 고혈당증을 적절히 제어할 수 없는 경우, 고혈당증이 적절히 제어될 때까지 알룬브릭 투약을 중지한 후, 알룬브릭 투약량 감소나 알룬브릭 투약의 완전 중단을 고려해야 한다.
태아 독성: 동물을 대상으로 한 작용 기전 및 발견된 결과물에 따르면, 알룬브릭은 임신부에게 투약할 경우 태아에게 유해할 수 있다. 알룬브릭의 임신부 투약에 관한 임상 데이터는 없지만, 알룬브릭을 투약할 경우 태아에게 유해할 수 있음을 임신부에게 알려주어야 한다. 가임기 여성에게는 알룬브릭 투약 치료 기간 동안과 최종 투약 후 최소한 4개월 간 효과적인 비호르몬 피임법을 사용하도록 조언해야 한다. 가임기 여성 파트너가 있는 남성에게는 알룬브릭 투약 치료 기간과 최종 투약 후 최소한 3개월 간 효과적인 피임법을 사용하도록 조언해야 한다.
부작용
90mg 그룹 환자들의 38퍼센트, 90→180mg 그룹 환자들의 40퍼센트가 중증 부작용을 나타냈다. 가장 흔한 중증 부작용은 폐렴(전체 5.5퍼센트, 90 mg 그룹 3.7퍼센트, 90→180 mg 그룹 7.3퍼센트), ILD/간질성 폐렴(전체 4.6퍼센트, 90 mg 그룹 1.8퍼센트, 90→180 mg 그룹 7.3퍼센트)이었다. 치명적인 부작용은 전체 환자들 중 3.7퍼센트의 환자에게서 나타났는데 주로 폐렴 (환자 2명), 돌연사, 호흡 곤란, 호흡 부전, 폐색전, 박테리아성 뇌수막염, 요로성패혈증 (각각 환자 1명)이었다.
가장 흔한 부작용(≥25퍼센트)은 90 mg 그룹의 경우 메스꺼움(33퍼센트), 피로감(29퍼센트), 두통(28퍼센트), 호흡 곤란(27퍼센트)이었고 90→180 mg 그룹의 경우 메스꺼움(40퍼센트), 설사(38퍼센트), 피로감(36퍼센트), 기침(34퍼센트), 두통(27퍼센트)이었다.
약물 상호 작용
CYP3A 억제제: 강력한 CYP3A 억제제와 알룬브릭을 병용 투약하지 말아야 한다. 그레이프프루트나 그레이프프루트 주스는 브리가티닙의 혈장 농도를 높일 수 있으므로 피해야 한다. 강력한 CYP3A 억제제의 병용 투약이 불가피하다면 알룬브릭의 투약량을 줄여야 한다.
CYP3A 유도제: 강력한 CYP3A 유도제와 알룬브릭을 병용 투약하지 말아야 한다.
CYP3A 기질: 호르몬 피임제를 포함해 CYP3A 기질과 알룬브릭을 병용 투약하면 CYP3A 기질의 농도 감소 및 효능 감소를 초래할 수 있다.
특정 집단의 사용
임신부: 알룬브릭은 태아에게 유해할 수 있다. 따라서 태아에게 유해할 수 있다는 점을 가임기 여성에게 조언해야 한다.
수유부: 수유 중인 여성에게 알룬브릭 투약 치료 기간 동안과 최종 투약 후 일주일 동안 모유 수유를 하지 말라고 조언해야 한다.
가임기 여성 및 남성
피임: 가임기 여성에게는 알룬브릭 투약 치료 기간 동안과 최종 투약 후 최소한 4개월 간 효과적인 비호르몬 피임법을 사용하도록 조언해야 한다. 가임기 여성 파트너가 있는 남성에게는 알룬브릭 투약 치료 기간과 최종 투약 후 최소한 3개월 간 효과적인 피임법을 사용하도록 조언해야 한다.
불임: 알룬브릭은 남성에게 생식력 감소를 야기할 수 있다.
소아 사용: 소아 환자에 대한 알룬브릭의 안전성과 효능은 입증되지 않았다.
노인 사용: 알룬브릭 임상 연구는 65세 이상 환자들을 충분히 확보해 진행하지 않았으므로, 65세 이상 노인 환자들이 젊은 환자들과 다른 반응을 나타내는지 여부를 판단할 수 없다. ALTA 실험에 참가한 222명의 환자들 중 19.4퍼센트는 65-74세였고, 4.1퍼센트는 75세 이상이었다. 65세 이상 환자들과 65세 미만 환자들 간에 임상적으로 연관된 안전성 또는 효능의 차이는 보이지 않았다.
간 손상 또는 신장 손상: 경증 간 손상이나 경증 또는 중등도의 신장 손상 환자들에게는 투약량 조절을 권하지 않는다. 경증/중증 간 손상 또는 중증 신장 손상 환자들에 대한 알룬브릭의 안전성은 아직 연구되지 않았다.
알룬브릭의 미국 처방 정보 전체 내용은 www.ALUNBRIG.com 에서 볼 수 있다.
다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited) 개요
다케다제약(도쿄증권거래소: 4502 / 뉴욕증권거래소: TAK)은 일본에 본사를 두고 과학을 삶에 변화를 주는 의약품으로 구현하여 환자에게 보다 나은 건강과 더 밝은 미래를 가져다주기 위해 최선을 다 하고 있는 가치 중심, 연구개발 기반의 글로벌 바이오제약 회사이다. 다케다는 종양학, 위장병학, 중추신경계 및 희귀질환의 네 가지 치료 분야에 연구 개발 노력을 쏟고 있다. 또한 다케다는 플라스마 유래 치료법과 백신에 목적을 둔 연구개발 투자에 힘쓰고 있다. 또한 회사는 새로운 치료 옵션의 한계를 앞당기고 강화된 협업 연구개발 엔진과 역량을 활용하여 견고하고 다양한 파이프라인을 창조함으로써 사람들의 삶을 변화시키는 데 기여하는 혁신적인 의약품 개발에 주력하고 있다. 다케다의 직원들은 환자의 삶의 질 향상과 80여국가와 지역에서 헬스케어 분야의 파트너들과 협력에 전념하고 있다.
자세한 정보는 웹사이트(https://www.takeda.com) 참조.
중요 통보사항
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미래예측진술
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다케다의 실적이나 성과, 재무적 위상에 영향을 미칠 수 있는 여기서 언급된 요인들과 그 밖의 요인들에 대해 보다 자세한 정보를 알고 싶으면 미국 증권거래위원회(SEC)에 제출된 20-F 양식상의 등록계출서에 들어 있는 ‘3항. 핵심정보—D. 리스크 요인’을 참조하도록 한다. 이 자료는 다케다의 웹사이트(https://www.takeda.com/investors/reports/sec-filings/)나 SEC 웹사이트(www.sec.gov)에서 입수할 수 있다. 다케다 또는 다케다 경영진은 이 미래예측진술에서 언급된 예측 사항들이 정확하게 실현될 것이라는 일체의 보증을 하지 않으며 실제 실적, 성과, 재무 위상 등은 예상과 크게 다르게 나타날 수 있다. 따라서 이 보도자료를 받는 사람은 미래예측진술에 대해 지나치게 의존해서는 안 된다. 다케다는 이 보도자료에 포함된 미래예측진술이나 추후 발표할 수 있는 다른 미래예측진술에 대해 업데이트할 일체의 의무를 지지 않는다. 과거의 실적은 미래 실적을 짐작하게 하는 지표가 아니며 이 보도자료에 담긴 다케다의 실적은 미래 실적을 예상할 수 있게 하는 추정 자료나 예측을 가능케 하는 근거 자료가 될 수 없다.
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