란셋 학술지, 다케다의 뎅기열 백신 후보물질에 대한 2개 임상시험 결과 논문 게재
게재된 첫 번째 논문에서 현재 진행 중인 중추적 3상 임상시험의 18개월 분석 결과가 이전에 게재된 12개월 분석의 전반적 효능과 안전성이 대체로 일치하는 것으로 나타나
뎅기열 발생 건수가 충분했던 중추적 3상 임상시험에서는 모든 2차 평가지표가 충족돼
두 번째 논문은 다케다의 뎅기열 백신 후보물질에 대한 2상 임상시험에서의 48개월 분석 결과 장기적 안전성과 면역 반응의 지속성이 입증됐다고 기술했으며 이 결과는 중추적 3상 임상시험의 2회 접종 필요성을 더욱 뒷받침해
이들 논문은 현재 진행 중인 중추적 3상 임상시험인 뎅기열에 대한 4가(價) 면역력 효능 연구(Tetravalent Immunization against Dengue Efficacy Study, TIDES)의 18개월 분석 결과와 2상DEN-204 임상시험의 최종 48개월 분석 결과를 각각 담고 있다.[1,2] 이들 분석 결과는 이전에 보고된 TAK-003의 안전성, 면역원성 및 효능 데이터와 일치한다.[3,4,5,6]
중추적 3상 TIDES임상시험의 18개월 데이터 분석 결과에는 전반적 백신 효능(VE)과 항원형, 임상 시작 시점의 혈청학적 상태 및 질환 정도(1차 투여 3개월 후에 투여한 2차 투여 18개월 후)에 따른 2차 효능 평가지표에 대한 공식 평가의 최신 정보가 포함되어 있으며 이 평가에서는 4~16세 어린이를 바이러스학적으로 확인된 뎅기열(VCD)로부터 보호한다는 것이 입증됐다(전반적 VE는73.3%[95% 신뢰구간(CI): 66.5%~78.8%]). 뎅기열 발생 건수가 충분했던 TIDES 임상시험은 모든 2차 평가지표를 충족시켰다. TAK-003은 대체로 내약성이 양호했으며 이번 분석에서는 중요한 안전성 위험이 확인되지 않았다.[1] 18개월 분석 데이터는 2019년 11월 개최된 제68회 미국 열대의학 및 위생학회(American Society of Tropical Medicine & Hygiene, ASTMH) 연차 학술회의에서 발표된 바 있다.[4] 18개월 분석에서의 VE와 안전성 결과는 이전에 발표된 12개월 분석 데이터와 대체로 일치했다.[1,3]
룰루C 브라보(Lulu C. Bravo) 마닐라 소재 필리핀대학교 소아 전염병 및 열대성 질환과 명예교수이자 ‘란셋’에 게재된 TIDES임상시험 데이터 논문 저자는 “나는 뎅기열이 지역사회와 개인들에게 끼치는 엄청난 손실과 그것이 의료 시스템에 가하는 압력을 직접 목격하고 있다. 이 질병의 발생과 심각성뿐만 아니라 입원율을 안전하고 효과적으로 줄일 수 있는 백신이 매우 필요하다”며 “이 백신 후보물질의 안전성과 효능을 충분히 평가하려면 장기적 임상 데이터가 필요하지만 이번에 게재된 3상 임상시험 결과는 TAK-003이 뎅기열을 예방하는데 중요한 툴이 될 수 있다는 것을 나타내고 있다”고 말했다.
TIDES 임상시험은 계속되고 있으며 전체 4년 반에 걸쳐 안전성과 효능이 평가될 예정이다. 다케다는 TIDES 임상의 24개월 분석 결과를 올해 후반에 공유할 계획이다. 다케다의 뎅기열 백신 후보물질은 현재 허가된 지역이 없다.
DEN-204 임상시험에는 1800명의 참가자가 등록했다. TAK-003은 48개월 데이터 분석에서 2~17세 어린이 및 청소년의 4가지 뎅기열 항원형 모두에 대해 항체 반응을 보였으며 이는 임상 시작 시점의 혈청 상태와 상관없이 백신 접종 후 4년 내내 지속됐다. 세 가지 일정의 접종(1회 기본 접종; 1회 기본 접종 및 1년 후 추가 접종; 시리즈로 2회 기본 접종)과 위약을 투여하고 평가했다. 임상 시작 시점에 혈청 반응이 양성인 참가자에서는 48개월 될 때까지 접종 일정 사이에 면역 반응 지표인 기하평균값(GMTs)에 명확한 차이가 없었다. 임상 시작 시점에 혈청 반응이 음성인 참가자 중에서 1회 기본 접종받은 참가자는 시리즈로 2회 기본 접종받은 사람이나 1회 기본 접종에 1년 후 추가 접종 받은 사람에 비해 4가지 뎅기열 항원형 모두에 대한 GMTs가 대체로 낮았으며 이는 현재 진행 중인 TIDES 임상시험에서 기본 접종을 2회 시리즈로 하는 것을 더 뒷받침하고 있다. 4년 임상 연구 기간 내내 중요한 안전성 위험이 확인되지 않았으며 이는 TAK-003의 장기 안전성 프로필에 대한 통찰력을 제공하는 것이다. 이 임상연구에서는 VE를 평가하지 않았지만 4년 연구 기간 동안 백신 접종군은 위약 투여군에 비해 VCD 위험성이 유의미하게 낮았다(상대적 위험도: 0.35; 95% CI: 0.19-0.65).2 DEN-204 임상시험의 이전 중간 분석 결과에서 6개월째[5]와18개월째[6]의 내약성 및 안전성 평가 결과와 함께 면역원성이 지속된 것으로 나타났다.
데릭 월리스(Derek Wallace) 다케다 부사장 겸 뎅기열 글로벌 프로그램 책임자는 “뎅기열은 전 세계 가족과 지역사회를 위협하고 있으며 과거 뎅기열에 노출됐던 사람이나 그렇지 않은 사람을 막론하고 모든 사람에게 안전한 백신이 절실히 필요하다”며 “2상 임상시험에서 입증된 장기 안전성 데이터와 면역원성 프로필 및 중추적 3상 임상시험에서 혈청 반응이 양성인 사람과 혈청 반응이 음성인 사람 모두를 보호할 뿐만 아니라 뎅기열로 인한 입원을 줄인 것은 고무적이다. 이러한 데이터는 우리의 백신 후보물질이 전 세계 뎅기열 퇴치를 지원할 잠재성이 있다는 것을 나타낸다”고 말했다.
3상 TIDES(DEN-301) 임상시험 개요
이 이중맹검, 무작위, 위약 통제 3상 TIDES 시험은 어린이와 청소년들의 뎅기 바이러스 4개 항원형 가운데 실험실에서 확인된 뎅기열의 심각한 증세를 예방할 수 있는지 여부를 2가지 용량의 TAK-003을 가지고 그 안전성과 효능을 평가했다.[7] TIDES 임상시험은 뎅기열 풍토병 지역에 사는 4~16세의 건강한 어린이와 청소년 2만명 이상이 등록한, 현재까지 다케다의 가장 큰 규모의 중재적 임상시험이다. 연구 참가자들은 무작위로 배정되어 TAK-003 0.5mL와 위약(플라세보)을 제1일과 제90일에 피하주사로 각각 투여했다.[7] 이 임상시험은 세 부분으로 나눠 실시되었다. 1차 평가지표 분석에서는 최초의 용량 투약이 있은 후 15개월에 걸쳐(두 번째 용량 투약 12개월 후) 백신 효능(VE)과 안전성을 평가했다.[7] 이 연구의 2부에서는 추가 6개월 동안의 항원형, 기준 혈청학적 마커의 유무(serostatus) 및 질환의 정도를 바탕으로 백신 효능(VE)의 2차 평가지표를 평가했다.[7] 마지막 3부에서는 참가자들을 추가 3년 동안 추적하여 백신 효능과 장기적 안전성을 평가했다.[7]
이 임상시험은 뎅기열 예방 필요성이 충족되지 않았고 중증 뎅기열이 어린이들의 심각한 질환과 사망의 원인이 되고 있는 라틴 아메리카(브라질, 콜롬비아, 파나마, 도미니카 공화국, 니카라과)와 아시아(필리핀, 태국, 스리랑카) 등 뎅기열이 풍토병으로 발생하고 있는 지역 사이트에서 실시되고 있다.[7] 모든 임상 참가자들은 시험 시작 시점에 혈액 샘플을 채취하여 혈청학적 마커의 유무를 바탕으로 안전성과 효능을 평가했다. 다케다와 전문가들로 구성된 독립 데이터추적관찰위원회가 지속적으로 안전성을 추적 관찰하고 있다.
2상 DEN-204 임상시험 개요
DEN-204임상은 뎅기열이 풍토병인 지역(도미니카공화국, 파나마, 필리핀)에 사는 1794명의 건강한 참가자를 대상으로 TAK-003을 1회 또는 2회 접종하여 안전성과 면역원성을 평가하도록 설계한 무작위, 이중맹검, 위약 대조, 다기관 2상 임상시험이다. 이 임상시험은 2019년에 종료됐다.[8] 참가자들의 연령은 2~17세로서 이들은 무작위로 4개 그룹으로 나눠 6개월의 중간 분석 시점까지 1개 그룹과 2개 그룹은 백신을 1회 접종하고 1개 그룹은 2회 접종했으며 1개 그룹은 위약을 투여했다.[8] 이 중간 분석의 1차 평가지표는 주요 프로토콜 침입이 없었고 유효한 백신 접종 전 및 후의 혈액 샘플을 사용할 수 있는 참가자 그룹인 프로토콜 면역원성 소집합(PPS)에서의 4가지 뎅기열 바이러스 항원형(DENV-1-4)에 대한 중화항체의 GMTs로서 이들의 면역원성은 1개월째, 3개월째 및 6개월째에 평가됐다.[8] 2차 평가지표는 중증 부작용 및 안전성 세트(즉, TAK-003이나 위약을 최소 1회 투여받은 모든 참가자)에서의 바이러스학적으로 확인된 뎅기열의 발생, 혈청 반응 양성 비율(항체가 나타난 참가자 비율), 면역원성 소집합에서의 기재된 부작용과 기재되지 않은 부작용의 발생 등이다.[8]
TAK-003 개요
다케다의 4가 뎅기열 백신 후보물질(TAK-003)은 네 가지 백신 바이러스 모두의 유전학적 근간을 이루는 생바이러스의 독성을 약화시킨 뎅기열 항원형2 바이러스를 바탕으로 한 백신이다.[9] 아동 및 청소년들을 대상으로 한 1상 및 2상 임상시험 데이터에서 TAK-003은 혈청 양성 및 혈청 음성 참가자 모두에서 네 가지 뎅기열 항원형 전체에 대해 면역 반응을 유도했으며, 대체로 안전하고 내약성이 양호한 것으로 나타났다.[ 5,10,11,12]
뎅기열(Dengue)
뎅기열은 빠르게 확산되는 모기 매개 바이러스성 질환으로 세계보건기구(WHO)가 발표한 2019년에 세계 건강을 위협하는 상위 위협 중 하나이다.[13,14] 뎅기는 이집트숲 모기(Aedes aegypti)와 흰줄숲모기(Aedes albopictus)가 전파하며 뎅기열 또는 중증 뎅기를 일으킬 수 있는 네 가지 뎅기 바이러스 항원형 중 하나가 원인이다.[13] 이 네 가지 중 전파되는 개별 항원형은 지형, 국가, 지역, 계절, 시기에 따라 각기 다르다.[13,15] 이들 중 한 가지 항원형에 감염됐다가 회복되면 그 항원형에 대해서만 평생 면역력이 생기며 추후에 남은 세 가지 항원형 중 하나에 감염되면 중증 질환이 될 위험성이 높다.[13]
뎅기열은 열대와 아열대 지역에서 발생하는 것으로 관찰됐으며 최근에는 미국 및 유럽 대륙 일부 지역에서도 발생하고 있다.[13,16,17] 이제는 세계의 절반가량이 뎅기열의 위협 속에 살고 있으며, 전 세계적으로 매년 3억9000만명이 감염되고 2만명이 사망하는 것으로 추산되고 있다.[13,18] 뎅기 바이러스는 모든 연령대를 감염시킬 수 있으며, 라틴 아메리카와 아시아 일부 지역 어린이들의 중증 질환의 주요 원인이다.[13]
다케다, 백신 사업에 전념
백신은 매년 200만~300만명의 사망을 예방하고 있으며 세계 보건을 변혁했다.[19] 다케다는 지난 70년 동안 일본인들의 건강을 보호하기 위해 백신을 공급했다. 이제 다케다의 글로벌 백신 사업 부문은 뎅기열, 지카, 노로바이러스, 소아마비 등 세계에서 치료가 가장 어려운 일부 전염병을 퇴치하기 위해 혁신기술을 적용하고 있다. 회사의 팀은 세계에서 가장 시급한 보건 요구에 대응한 백신 파이프라인을 발전시키기 위해 백신을 개발하고 제조하며 전 세계에 공급하는데 뛰어난 실적과 풍부한 지식을 갖고 있다. 자세한 정보는 웹사이트(www.TakedaVaccines.com) 참조.
다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited) 개요
다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited)(도쿄증권거래소: 4502/뉴욕증권거래소: TAK)은 일본에 본사를 두고 과학을 혁신적 의약품으로 전환하여 환자에게 보다 나은 건강과 더 밝은 미래를 가져다주기 위해 최선을 다하는 연구개발(R&D) 기반의 선도적 바이오제약 회사이다. 다케다는 종양, 위장병, 중추신경, 희귀질환 등 4개 치료 분야에 연구개발 노력을 기울이고 있다. 또 회사는 플라즈마 추출 치료제와 백신 연구개발에도 집중 투자하고 있다. 회사는 새로운 치료 옵션의 경계를 넓히고 강화된 협업 연구개발 엔진과 견실하고 양상이 다양한 파이프라인을 창출하는 역량을 활용해 사람들의 삶에 변화를 주는데 기여하는 매우 혁신적인 의약품을 개발하고 있다. 회사의 직원들은 80여개 국가와 지역에서 최선을 다해 환자들의 삶의 질을 향상시키고 의료 분야 파트너들과 협력하고 있다. 자세한 정보는 웹사이트(https://www.takeda.com) 참조.
참고 문헌
[1] Biswal S, et al. Efficacy of a tetravalent dengue vaccine in health children aged 4-16 years: a randomized, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020. doi:10.1016/S0140-6736(20)30414-1. [epub ahead of print].
[2] Tricou, V, Sáez-Llorens X, et al. Safety and immunogenicity of a tetravalent dengue vaccine in children aged 2-17 years: a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet. 2020. doi:10.1016/S0140-6736(20)30556-0. [epub ahead of print].
[3] Biswal S, et al. Efficacy of a tetravalent dengue vaccine in healthy children and adolescents. N Engl J Med. 2019;381:2009-2019.
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[5] Sáez-Llorens X, Tricou V, et al. Safety and immunogenicity of one versus two doses of Takeda's tetravalent dengue vaccine: Interim results of a long-term phase 2, randomized, placebo-controlled pediatric trial in Asia and Latin America. Lancet Infect Dis. 2017;17:615-625.
[6] Sáez-Llorens X, Tricou V, et al. Immunogenicity and safety of one versus two doses of tetravalent dengue vaccine in healthy children aged 2-17 years in Asia and Latin America: 18-month interim data from a phase 2, randomised, placebo-controlled study. Lancet Infect Dis. 2017;18:P162-170.
[7] ClinicalTrials.gov. Efficacy, Safety and Immunogenicity of Takeda's Tetravalent Dengue Vaccine (TDV) in Healthy Children (TIDES). 2019.
[8] ClinicalTrials.gov. Safety and Immunogenicity of Different Schedules of Takeda's Tetravalent Dengue Vaccine Candidate (TDV) in Healthy Participants. 2020.
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[10] Osorio, JE, et al. Safety and immunogenicity of a recombinant live attenuated tetravalent dengue vaccine (DENVax) in flavivirus-naive healthy adults in Colombia: a randomised, placebo-controlled, phase 1 study. Lancet Infect Dis. 2014;14:P830-838..
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[12] Saez-Llorens X, et al. Phase II, double-blind, controlled trial to assess the safety and immunogenicity of different schedules of Takeda’s Tetravalent Dengue Vaccine Candidate (TDV) in healthy subjects aged between 2 and <18 years and living in dengue endemic countries in Asia and Latin America. Presented at 5th Pan-American Dengue Research Network Meeting; April 2016; Panama City, Panama.
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[18] Centers for Disease Control and Prevention. About Dengue: What You Need to Know. May 2019. Retrieved March 2020.
[19] UNICEF. Vaccination and Immunization Statistics. 2019. Retrieved November 2019.
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