다케다, 다발성 골수종 환자의 1차 유지요법으로서 경구형 닌라로를 평가하는 임상시험의 긍정적 데이터 발표
유지요법으로 닌라로를 평가하는 임상3상 시험(TOURMALINE-MM4)에서 긍정적 데이터 도출… 조혈모세포 이식 전력 없는 성인 환자의 무진행생존 크게 개선
실사용 커뮤니티 기반 시험(US MM-6) 결과 비경구형 보르테조밉에서 경구형 닌라로 기반 치료로 전환할 시 반응 및 안전성 프로필 우세화
제25차 유럽혈액학회(EHA) 총회서 닌라로/다발성 골수종 대한 다케다 후원 초록 12건 중 구두 발표 주목
2020년 6월 12일(금)부터 온라인으로 제공된 프레젠테이션에는 조혈모세포 이식 전력이 없는 다발성 골수종 환자에서 경구형 단일제제 닌라로(NINLARO™)(성분명 익사조밉)를 1차 유지 요법으로 사용하는 효과를 평가하는 무작위 제3상 임상시험 TOURMALINE-MM4의 긍정적 데이터가 포함된다. 다케다는 또한 US MM-6시험에서 얻은 주요 인사이트도 발표할 예정이다. 이 시험은 앞서 보르테조밉 기반의 비경구형 3중 유도 요법을 받은 다발성 골수종 신환에 대해 경구형 닌라로와 레날리도마이드, 덱사메타손 병용으로 치료를 전환하는 효과와 안전성을 연구하고 있다.
TOURMALINE-MM4 시험은 1차 평가 지표를 충족했다. 조혈모세포 이식 전력이 없는 성인 다발성 골수종 환자에서 닌라로 치료는 위약에 비해 무진행 생존(PFS)에서 통계적, 임상적으로 유의한 개선을 보였다.(위험률[HR] 0.659; CI: 95; p<0.001) 이는 닌라로 투여 환자에서 병의 진행 또는 사망 위험이 34% 감소한 것에 해당한다. 닌라로의 안전성 프로필은 앞서 보고된 닌라로 단독 사용 결과와 일치하며 안전성과 관련된 새로운 징후는 확인되지 않았다.
TOURMALINE-MM4 시험의 책임 연구자인 멜레티오스 디모풀로스(Meletios Dimopoulos) 아테네대학교 의과대학 의학박사는 “현재는 다발성 골수종 환자 치료에 허가된 유지요법이 지극히 제한적”이라며 “추가적인 유지 치료 옵션이 절실히 요구된다”고 밝혔다. 그는 “이번 임상3상 시험 데이터는 유지요법으로 프로테아좀 억제 역할을 강화하며 치료 기간이 길수록 반응 기간을 연장할 뿐 아니라 더 향상시킬 수 있음을 시사한다”고 설명했다. 그는 “이들 데이터는 현재 치료 옵션이 제한된 환자들에게 상당한 영향을 줄 수 있다”며 “조혈모세포 이식이 부적합한 환자 상당수가 해당된다”고 부연했다.
디모풀로스 박사가 발표할 TOURMALINE-MM4 시험의 주요 결과는 다음과 같다.
· 시험은 1차 평가지표에 도달했다. 조혈모세포 이식 전력이 없는 성인 다발성 골수종 환자에 대한 닌라로 치료로 PFS에서 통계적, 임상적으로 유의한 개선이 이뤄졌다.(위험률 [HR] 0.659; CI: 95; p<0.001) 닌라로 치료군 환자의 PFS 중앙값은 17.4개월이었으며 위약 대조군의 경우 9.4개월이었다. 이는 닌라로 치료 환자의 진행 또는 사망 위험이 34.1% 감소된 것에 해당한다.
· 2차 평가지표인 전반 생존율(OS)은 평가 기간이 충분치 않았으며 후속 관찰이 진행 중이다.
· 닌라로 유지요법은 내약성이 우수한 안전성 프로필의 맥락에서 효용이 실현됐으며 환자 삶의 질에 영향을 주는 부정적 영향은 나타나지 않았다.
· 닌라로의 안전성 프로필은 앞서 닌라로 단독 사용 시 보고된 것과 일치했으며 안전성과 관련된 새로운 신호는 확인되지 않았다.
- 치료 후 나타난 가장 흔한 부작용(TEAE)(익사조밉 대비 5% 이상 발생)은 오심, 구토, 설사, 발진, 말초신경병증(PN), 발열이었다.
- 3등급 이상의 TEAE는 닌라로 투여 환자의 36.6%, 위약 투여 환자의 23.2%에서 나타났다.
- 새로운 원발암 비율은 닌라로 투여군 5.2%, 위약 투여군 6.2%였다.
- TEAE로 인한 치료 중단율은 닌라로 투여군 12.9%, 위약 투여군 8%로 낮은 수준이었다.
- 연구 중 사망률은 닌라로 투여군 2.6%, 위약 투여군 2.2%였다.
EHA에서는 US MM-6의 업데이트 데이터도 구두 발표될 예정이다. 이 시험에서는 비경구형 보르테조밉 치료를 가정에서 투약하는 닌라로 기반 치료로 전환함으로써 프로테아좀 억제제 투여가 연장되고 전반 반응률이 62%에서 70%로 증가했으며 완전 관해가 4%에서 26%로 증가한 것으로 나타났다. 이 같은 데이터는 환자 삶의 질에 영향을 미치지 않으면서도 효능이 유망함을 시사한다. 해당 환경에서는 닌라로 치료의 안전성 프로필이 더 우세한 것으로 나타났으며 US MM-6에서 안전과 관련해 예기치 못한 신호는 포착되지 않았다.
크리스토퍼 아렌트(Christopher Arendt) 다케다 종양 치료사업부 총괄은 “닌라로를 조혈모세포 이식이 부적합한 환자에 대한 유지요법으로 사용하는 효과를 평가하는 임상3상 시험의 긍정적 데이터에 따르면 무진행 생존에서 상당한 개선을 보였다”고 밝혔다. 그는 “이들 데이터는 비경구형에서 경구형 프로테아좀 억제제로의 치료 전환을 평가하는 US MM-6 시험 결과와 더불어 닌라로가 다발성 골수종 환자에게 내약성이 우수하며 편리하고 효과적인 약물이 될 수 있음을 뒷받침하는 근거를 더한다”며 “프로테아좀 억제제 치료 기간을 연장해 예후를 개선할 수 있다”고 설명했다.
닌라로는 현재 세계 65개국 이상에서 재발성/불응성 다발성 골수종 환자 치료를 위해 레날리도마이드/덱사메타손과 병용요법으로 허가됐다.
TOURMALINE-MM4 임상시험 개요
TOURMALINE-MM4는 환자 706명을 대상으로 이뤄진 무작위 위약 대조 이중 맹검 임상3상 연구로 다발성 골수종을 새로 진단받은 환자 중 줄기세포 이식 치료 경험이 없으며 6~12개월간 초기 치료 종결 후 부분적 반응이나 호전을 보인 환자의 무진행 생존(PFS)에 대한 경구형 단일 제제 NINLAROTM(익사조밉) 유지요법의 효능을 위약과 비교해 판단할 수 있도록 설계됐다. 추가 정보는 웹사이트(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02312258)에서 확인할 수 있다.
US MM-6 시험 개요
US MM-6은 현재 진행 중인 오픈 라벨 단일군 다기관 연구로 보르테조밉 기반 3중 유도 치료를 받은 다발성 골수종 신환에서 닌라로(성분명 익사조밉)와 레날리도마이드, 덱사메타손 병용으로의 등급 내 전환에 대한 효과와 안전성을 평가하고 있다. 1차 평가지표는 무진행생존(PFS)다. 주요 2차 평가지표로는 치료 지속 기간 및 반응 지속 기간 등이다. 다음 링크에서 추가 정보를 확인할 수 있다. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03173092
다발성 골수종 개요
다발성 골수종은 골수에서 생성되는 백혈구의 한 유형인 형질 세포에서 발생하는 치명적 희귀 혈액암이다. 형질 세포가 비정상적으로 증식하고 파라프로테인(paraprotein)으로 알려진 항체를 분비해 뼈 통증과 빈번한 또는 재발성 감염과 피로, 빈혈 등 질환의 증상을 유발한다. 악성 형질세포는 체내 여러 뼈에 영향을 미칠 가능성이 있으며 뼈와 면역체계, 신장, 적혈구 수에 영향을 미치는 일련의 심각한 건강 문제를 일으킬 수 있다. 다발성 골수종의 전형적 경과는 골수종 증상이 나타나는 기간 후 관해기를 포함한다. 전 세계 다발성 골수종 환자는 23만명에 육박하며 매년 세계에서 약 11만4000명이 새로 다발성 골수종을 진단받고 있다.
닌라로(NINLARO™)(익사조밉) 캡슐
닌라로(익사조밉)는 다발성 골수종 치료 현장 연속체로서 경구용 프로테아좀 억제제이다. 닌라로는 2015년 11월 미국 식약청(FDA)으로부터 처음 승인받았으며 최소한 한 차례의 치료를 받은 경험이 있는 다발성 골수종 환자들에 대한 레날리도마이드 및 덱사메타손과 결합 치료에 사용될 수 있다. 닌라로는 현재 미국, 일본, EU를 포함한 65개 이상 국가에서 승인을 받았으며 10개 이상의 국가에서 승인 검토 과정에 있다. 이는 3상 임상시험에 돌입하고 승인을 얻은 최초의 경구용 프로테아좀 억제제이다.
닌라로(익사조밉) 캡슐: 글로벌 주요 안전성 정보
특별 경고 및 주의사항
‘닌라로’는 대체로 각 28일 주기의 14~21일 사이에 혈소판이 최하치로 내려갔다가(‘닌라로’투여군과 위약 투여군에서 각각 28%와 14% 감소) 다음 주기를 시작할 즈음에 기준치로 회복되는 혈소판 감소증이 발생한 것으로 보고됐다. 그로 인한 출혈이나 혈소판 수혈이 증가하지는 않았다. ‘닌라로’ 치료 중에는 최소 월 1회 혈소판 수를 점검하고 최초의 3주기 동안에는 보다 자주 지속 관찰할 것을 고려해야 한다. 표준 의료 지침에 따라 투여량을 조정하고 혈소판 수혈을 관리해야 한다.
‘닌라로’는 설사(42% 대 36%), 변비(34% 대 25%), 메스꺼움(26% 대 21%), 구토(22% 대 11%)를 포함한 위장관 독성이 보고됐으며 때로는 구토 억제제, 지사제, 지지 요법이 필요했다.
‘닌라로’는 말초 신경병증이 보고됐다(‘닌라로’ 대 위약 부작용 비율이 각각 28% 대 21%). 가장 흔하게 발생한 것으로 보고된 부작용은 감각 상의 말초 신경병증이다(‘닌라로’ 대 위약 부작용 비율이 각각 19% 대 14%). 두 가지 약물 투여군 어느 쪽에서도 말초 운동 신경병증이 흔하게 발생하지 않은 것으로 보고됐다(1% 이하). 환자의 말초 신경병증 발생 여부를 지속 관찰하고 필요에 따라 투여량을 조정해야 한다.
‘닌라로’는 말초 부종이 보고됐다(‘닌라로’ 대 위약 부작용 비율이 각각 25% 대 18%). 환자의 근본 원인을 평가하고 필요 시 지지 요법을 사용해야 한다. 중증 증상이 나타나면 덱사메타존의 처방 정보에 따라 투여량을 조정하던가 ‘닌라로’의 투여량을 조정해야 한다.
‘닌라로’ 투여군의 19%에서 피부 반응이 발생한 데 비해 위약 투여군은 11%에서 피부 반응이 나타났다. 두 약물 투여군에서 가장 흔하게 나타난 것으로 보고된 발진 형태는 반구진 발진과 반상 발진이다. 발진 증상이 나타나면 지지 요법을 사용하거나 투여량을 조정 또는 투약을 중단해야 한다.
간 독성 -‘닌라로’로 치료한 환자에서 약물로 인한 간 손상, 간세포 손상, 간지방증, 담즙울체성 간염이 흔하지 않게 발생한 것으로 보고됐다. 치료 기간 동안 간 효소를 정기적으로 점검하고 3~4급 증상이 있으면 투여량을 조정해야 한다.
임신 - ‘닌라로’는 태아에게 해로울 수 있다. 가임 남성과 여성 환자에게 치료 기간과 ‘닌라로’ 최종 투여 후 90일 동안 피임을 권유해야 한다. 가임 여성은 ‘닌라로’를 사용하면 태아를 위태롭게 할 수 있으므로 임신을 피해야 한다. 호르몬 피임제를 사용하는 여성은 추가적인 피임 방법을 사용해야 한다.
모유 수유- ‘닌라로’나 그 대사물질이 모유로 배출되는지는 알려지지 않았다. 모유를 수유하면 부작용이 일어날 가능성이 있으므로 수유를 중단해야 한다.
특정 환자 집단
간 장애 환자: 중등도 또는 중증 간 장애 환자에게는 ‘닌라로’ 개시 용량을 3mg로 줄여야 한다.
신장 장애 환자: 중증 신장 장애 환자나 투석을 요하는 말기 신장 질환 환자에게는 ‘닌라로’ 개시 용량을 3mg으로 줄여야 한다. ‘닌라로’는 투석이 되지 않으므로 투석 시간과 상관없이 투여할 수 있다.
약물 상호작용
NINLARO와 강력한 CYP3A 유도제의 병용 투여를 피해야 한다.
부작용
‘닌라로’ 투여 환자에서 가장 흔하게 발생(20% 이상)하고 위약 투여군보다 더 많이 나타난 것으로 보고된 부작용은 설사(42% 대 36%), 변비(34% 대 25%), 혈소판 감소증(28% 대 14%), 말초 신경병증(28%대 21%), 메스꺼움(26% 대 21%), 말초 부종(25% 대 18%), 구토(22% 대 11%), 요통(21% 대 16%) 등이었다. 환자 2% 이상에서 발생한 것으로 보고된 중증 부작용은 혈소판 감소증(2%)과 설사(2%)이었다. ‘닌라로’ 투여 환자에서 각 부작용 별로 세 가지 약제 중 한 가지 이상의 투여를 중단한 환자는 1% 이하였다.
유럽연합(EU) 당국에 제출한 제품 특성 요약문은 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003844/WC500217620.pdf 참조
미국 당국에 제출한 처방 정보는 https://www.ninlarohcp.com/pdf/prescribing-information.pdf 참조
캐나다 당국에 제출한 제품에 관한 논문은 http://www.takedacanada.com/ninlaropm 참조
다케다의 종양 치료 부문에 대한 헌신
회사의 연구 개발 임무는 환자들의 삶을 향상시키기 위한 과학, 획기적 혁신 및 열정에 대한 헌신적 노력을 통해 전 세계 암 환자들에게 새로운 의약품을 제공하는 데 있다. 회사의 혈액 질환 치료제, 견실한 파이프라인, 고형 종양 의약품은 모두 환자들이 필요로 하는 혁신적이고 경쟁력 있는 치료제를 계속 제공하는 것을 목표로 하고 있다. 자세한 정보는 웹사이트(www.takedaoncology.com) 참조.
다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited) 개요
다케다제약(도쿄증권거래소: 4502 / 뉴욕증권거래소: TAK)은 일본에 본사를 두고 과학을 삶에 변화를 주는 의약품으로 구현하여 환자에게 보다 나은 건강과 더 밝은 미래를 가져다주기 위해 최선을 다 하고 있는 가치 중심, 연구개발 기반의 글로벌 바이오제약 회사이다. 다케다는 종양학, 희귀질환, 중추신경계 및 위장병학의 네 가지 치료 분야에 연구 개발 노력을 쏟고 있다. 또한 다케다는 플라스마 유래 치료법과 백신에 목적을 둔 연구개발 투자에 힘쓰고 있다. 또한 회사는 새로운 치료 옵션의 한계를 앞당기고 강화된 협업 연구개발 엔진과 역량을 활용하여 견고하고 다양한 파이프라인을 창조함으로써 사람들의 삶을 변화시키는 데 기여하는 혁신적인 의약품 개발에 주력하고 있다. 다케다의 직원들은 환자의 삶의 질 향상과 80여 국가에서 헬스케어 분야의 파트너들과 협력에 전념하고 있다.
자세한 정보는 웹사이트(https://www.takeda.com) 참조.
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