미국 FDA, 저항성 및 과민성을 가진 CP-CML 성인환자들에 대한 다케다의 아이클루시그(포나티닙) 추가신약승인신청 승인

최근 아이클루시그 라벨 업데이트에서 과거 최소 두 차례에 걸친 티로신 키나아제 억제제(TKI) 저항 및 과민성을 보인 CP-CML 환자들에게도 확대 적용
승인은 반응에 따른 아이클루시그 투여량 요법을 평가한 2상 OPTIC 시험 데이터에 근거한 것
CP-CML 환자들에 대한 새로운 투여량 요법은 편익-리스크를 극대화하고 약효와 안전성을 향상시킬 것으로 기대돼

2020-12-23 16:00

케임브리지, 매사추세츠/오사카, 일본--(Business Wire / 뉴스와이어) 2020년 12월 23일 -- 다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited)(도쿄증권거래소: 4502)(뉴욕증권거래소: TAK)(이하 ‘다케다’)이 과거 최소 두 차례에 걸쳐 활성효소 억제제에 대한 저항이나 과민증을 보인 만성기 만성골수성백혈병(CP-CML) 성인환자들에 대한 아이클루시그(ICLUSIG®) (포나티닙)의 추가신약승인신청(sNDA)이 미국 식품의약국(FDA)으로부터 승인을 받았다고 18일 발표했다.

이번에 업데이트된 라벨에는 CP-CML의 경우 최적화된 반응에 따른 아이클루시그 투여량 요법으로 일일 최초 용량 45 mg으로 시작해서 ≤1% BCR-ABL1IS 수준에 도달할 경우 그 용량이 15 mg으로 감량되는 내용을 포함하고 있다. 이러한 투여량 요법은 약효를 제공하면서 편익을 최대로 늘리고 리스크를 최소화하며 동맥폐색 사태(AOE)를 포함한 부작용 위험을 줄이는데 그 주된 목적이 있다.

다케다의 글로벌 종양학 부문 사장인 테레사 비테티(Teresa Bitetti)는 “이번 sNDA에 대한 FDA의 승인은 CML 커뮤니티에 있어서는 매우 중요한 기념비적 사건이다. 만성기 만성골수성백혈병은 때로 관리가 가능한 질병임에도 여전히 다수의 환자들이 장기적으로 안 좋은 상태를 경험하는데 치료 초기에 3세대 TKI 치료법을 통해 일정한 차도를 보일 수 있다. 아이클루시그는 저항성 질병이 있는 환자들에게 효과가 있는 것으로 입증됐으며 중요한 시기에 이 약을 사용할 경우 환자들에게 의미 있는 결과를 낼 수도 있다. 우리는 이번에 업데이트된 라벨에 대해 매우 반갑게 생각하며 이를 통해 아이클루시그로 치료를 최적화함으로써 만성기 만성골수성백혈병에 따른 저항성과 과민증이 있는 환자들을 치료하는데 상당한 진척을 보일 수 있을 것이라 본다”고 말했다.

sNDA 승인은 2상 OPTIC(Optimizing Ponatinib Treatment In CML) 시험을 통해 얻어진 데이터에 근거한 것이며 이에 더해 2상 PACE(Ponatinib Ph+ ALL and CML Evaluation) 시험에서 얻어진 5년 간의 데이터도 참고했다.

OPTIC 시험은 바로 전에 받았던 TKI 치료에 심한 과민증을 보였던 CP-CML 환자들도 포함하고 있다. 이 경우 환자들 중에 대다수(65%)는 바로 전에 받은 치료에 대해 완전 혈액학적 반응(CHR) 이상의 반응률을 나타내지 못한 것으로 드러났다. 12개월에 걸친 기간 동안 새롭게 승인을 받은 반응에 따른 투여량 요법(45 mg에서 15 mg)를 활용하는 88명의 환자들 중에 42%가 OPTIC의 일차 종결포인트인 ≤1% BCR-ABL1IS 수준에 도달했으며 중간값 팔로우업 기간인 28.5개월 동안 환자들 중73%가 반응 상태를 유지한 것으로 나타났다. 이들 환자들 중에서13%가 등급을 불문하고 AOE를 경험했으며 7%가 3등급 이상의 AOE를 겪었다. 비조절성 고혈압이나 당뇨병 같은 리스크 요인은 관리가 돼야 하며 현재 의학적으로 심각한 비조절성 심혈관계 질병을 앓고 있거나 그러한 병력이 있는 환자를 치료할 때는 상당한 주의가 필요하다.

조지아 암센터의 병원장 호르헤 코르테스(Jorge Cortes) 박사는 “CML은 치료하기 힘든 질병으로 특히 환자가 두 가지 이상의 TKI에 대해 저항성이나 과민성을 보일 경우 더욱 그러하다. 이번에 새롭게 개정된 적응증에 따르면 의사들은 만성기 만성골수성백혈병 환자들을 치료하는 과정 초기에 아이클루시그 투약을 고려하도록 허용하고 있으며 그럴 경우 가장 높은 정도의 차도를 보일 수 있는 것으로 알려졌다. 업데이트 라벨에서도 입증되듯이 반응에 따른 아이클루시그 투여량 요법은 이 약물이 잠재적으로 제공하는 이점을 최대한으로 활용하는 동시에 동맥폐색 사태도 최대한 줄일 수 있다. 이러한 사태는 의사들 입장에서 매우 심각한 문제이고 CP-CML 관리에서도 중요한 부분에 속한다”고 말했다.

OPTIC과 PACE 연구로부터 얻어진 데이터는 56차 연례 미국 임상종양학회(ASCO)와 25차 연례 유럽 혈액학학회(EHA), 62차 연례 미국 혈액학회(ASH) 온라인 총회 등에서 발표됐다.

OPTIC 시험 개요

OPTIC(Optimizing Ponatinib Treatment In CML)은 저항성 만성기 만성골수성백혈병(CP-CML) 환자들이나 과거에 TKI를 주입 받은 후 T315I 돌연변이를 일으킨 병력이 있는 환자들을 대상으로 아이클루시그 투여량을 각기 달리해서(15 mg, 30 mg, 45 mg) 그 효과를 평가하는 무작위, 투여량 변경 방식의 연구이다. 반응에 따른 투여량 감소는 연구 프로토콜에 따라 발생한다. 이 시험은 이들 환자들에 대한 아이클루시그의 최적 용량을 찾고자 하는데 그 목적이 있다. 현재 이 연구에는 전 세계 282명의 환자들이 병원에서 등록을 했으며 이들 가운데 94명이 45 mg의 용량을 투여 받고 있다. 이 시험의 일차 종결포인트는 12개월 내에 ≤1% BCR-ABL1IS 수준을 달성하는 것이다.

OPTIC 데이터에 따르면 과거 두 차례 이상 TKI 치료에 심각한 과민반응을 보였거나 BRC-ABL1 돌연변이가 발생 또는 발생하지 않은 환자들의 경우 하루 45 mg에서 ≤1% BCR-ABL1IS 수준을 달성했을 때 하루 15 mg으로 줄이는 방식으로 아이클루시그를 통한 최적 수준의 편익과 리스크가 반응에 따른 투여량 요법으로 달성이 가능했다고 한다. 한편 12개월 기간 동안 45 mg의 최초 용량을 주입 받은 88명의 환자들 중 42%가 ≤1% BCR-ABL1IS 수준을 달성한 것으로 나타났다. 또한 OPTIC 데이터에서는 중간값 팔로우업 기간인 28.5개월 동안 45 mg에서 15 mg으로 아이클루시그 투입량 감량을 한 환자들 중73%가 반응 상태를 유지한 것으로 나타났다. 이들 환자들 중에서13%가 등급을 불문하고 AOE를 경험했으며 7%가 3등급 이상의 AOE를 겪었다. OPTIC 시험에서 20% 이상의 환자들이 이상반응을 나타낸 사례는 다음과 같다. 발진 및 유사 증세, 고혈압, 관절통, 고지질혈증, 간기능장애, 췌장염, 복통 등이다. 가장 흔하게 나타난(>20%) 3~4등급 실험실 이상 증세는 혈소판 수 감소 증세 및 호중성 백혈구 수 감소 증세였다.

PACE 시험 개요

PACE(Ponatinib Ph+ ALL and CML Evaluation) 시험은 다사티닙이나 닐로티닙에 저항성이나 과민성을 보이거나 T315I 돌연변이가 있는 CML및 필라델피아 염색체 양성 급성림프모구백혈병(Ph+ALL) 환자들에 대해 아이클루시그의 약효와 안전성을 평가하는 연구이다. 총 449명에 달하는 환자들이 포나티닙 최초 투여량 45 mg으로 치료를 받았다. 과거에 두 차례 이상의 승인 TKI를 주입 받은 환자들 중 93%가, 그리고 모든 환자들 중 56%가 세 차례 이상의 승인 TKI를 주입 받았다. 한편 PACE 시험에서 267명의 CP-CML 환자들 중 55%가 12개월 기간 동안 PACE 시험의 CP-CML 환자들의 일차 종결포인트인 주요 세포유전학적 반응(MCyR)에 도달했다. 한편 T315I+ 돌연변이가 있는 64명의 CP-CML 환자들 중 70%가 MCyR에 도달했다. PACE 시험에의 등록은 2011년 10월에 완결됐다. PACE 시험에서 449명의 환자들 중 26%가 AOE를 경험했다. 가장 흔하게 나타난(>20%) 혈액과 무관한 이상반응은 발진 및 유사 증세, 관절통, 복통, 피로증, 변비, 두통, 피부건조증, 체액저류, 수종, 간기능장애, 고혈압, 발열, 메스꺼움, 출혈, 췌장염/리파아제 수치 상승, AOE, 설사, 구토, 근육통 등이다.

CML 및 Ph+ ALL 개요

희귀 악성 암인 CML은 4종의 백혈병 가운데 하나에 속한다. 이는 적혈구와 혈소판, 대부분의 백혈구를 만들어내는 골수세포의 초기 미숙 세포에 발생하는 유전적 돌연변이에 기인한다. 이에 따라 BCR-ABL1이라는 이름의 비정상 유전자가 형성되고 이러한 손상 세포를 CML 세포로 전환시키게 되는 것이다. CML은 많은 경우 상당한 시간을 두고 진행하지만 때로 치료하기 어려운 형태의 급성 백혈병으로 바뀌기도 한다.

필라델피아 염색체 양성 급성림프모구백혈병(Ph+ ALL)은 미국의 모든 성인 ALL 환자들 가운데 약 25%를 차지하는 희귀성 백혈병으로 필라델피아 염색체라는 비정상 유전자로 인해 발생한다. 필라델피아 염색체 양성(Ph+) 환자들은 9번 염색체와 22번 염색체가 서로 위치를 바꿀 경우 발생한다. 이를 통해 정상보다 긴 9번 염색체와 정상보다 짧은 22번 염색체가 생겨나며 이로 인해 BCR-ABL1이 발생하고 Ph+ ALL로 진단받게 된다.

ICLUSIG®(포나티닙) 정 개요

아이클루시그는 CML 및 Ph+ ALL 환자들에 발현되는 비정상 티로신 키나아제인 BCR-ABL1을 공격하는 키나아제 억제제이다. 아이클루시그는 BCR-ABL1의 활동과 그 돌연변이를 억제하려는 목적으로 컴퓨터 및 구조 기반 신약 디자인 플랫폼에 근거해 개발되는 특정 암 치료제이다. 아이클루시그는 자연 BCR-ABL1 뿐만 아니라 저항성이 가장 높은 T315I 돌연변이를 포함한 모든 종류의 BCR-ABL1 치료 저항성 돌연변이를 억제하는 특성을 갖는다. 아이클루시그는 현재까지 감독기관으로부터 승인 받은 유일한 TKI로서 BCR-ABL1에 대한 T315I 게이트키퍼 돌연변이에 활성을 입증했다. 이 돌연변이는 모든 승인 TKI에 대한 저항성과 연관돼 있다. 아이클루시그는 2016년 11월 FDA로부터 완전 승인을 취득했다. 아이클루시그는 과거 최소 두 차례에 걸쳐 키나아제 억제제에 대해 저항성과 과민반응을 일으킨 만성기 CML 성인환자들과 가속기(AP) 및 급성기(BP) CML 성인환자들, 다른 어떠한 키나아제 억제제에 대해서도 적응증을 보이지 않는 Ph+ ALL 성인환자들, T315I 양성 CML 성인환자들(CP, AP, BP), T315I 양성 Ph+ ALL 성인환자들에 적응증이 있다. 아이클루시그는 최근에 CP-CML을 진단받은 환자들에 대한 치료에는 적응증이 없으며 권장도 되지 않는다.

주요 안전성 정보(미국)

경고: 동맥폐색 사태, 정맥 혈전색전성 사태, 심부전, 간독성

돌출 경고문 전문을 보려면 처방 정보를 참조

· 사망을 포함하는 동맥폐색 사태(AOE)는 아이클루시그 치료를 받은 환자들 사이에서 발생한 일이 있었다. AOE에는 치명적인 심근경색, 뇌졸중, 뇌 대동맥 협착증, 말초혈관병, 긴급한 혈관 재생술을 요하는 질병 등이 포함된다. 50세 미만의 환자들을 포함한 심혈관 계열 리스크 요인이 있거나 없는 환자들은 이러한 사태를 경험하곤 한다. AOE의 조짐을 주의 깊게 모니터링 하고 그 증세의 정도에 따라 아이클루시그 투약을 잠시 중단하든지 완전 중단한다. 아이클루시그를 다시 투약해야 할 때는 그에 따른 편익과 리스크를 동시에 고려해야 한다.
· 아이클루시그로 치료를 받는 환자들 사이에서 정맥 혈전색전성 사태(VTE)가 발생하기도 했다. VTE의 조짐을 주의 깊게 모니터링 하고 그 증세의 정도에 따라 아이클루시그 투약을 잠시 중단하든지 완전 중단한다.
· 사망을 포함하는 심부전이 아이클루시그 치료를 받은 환자들 사이에서 발생했다. 심부전의 조짐을 주의 깊게 모니터링 하고 임상결과에 따라 환자를 관리해야 한다. 새롭게 발생한 심부전 증상이나 증상 악화의 경우 아이클루시그 투약을 잠시 중단하든지 완전 중단한다.
· 간독성, 간부전, 사망 등이 아이클루시그 치료를 받은 환자들 사이에서 발생했다. 간 기능 테스트 결과를 주의 깊게 모니터링 하고 그 증세의 정도에 따라 아이클루시그 투약을 잠시 중단하든지 완전 중단한다.

경고 및 주의 사항

동맥폐색 사태(AOE): 사망의 경우를 포함한 AOE가 OPTIC 및 PACE에서 아이클루시그를 투약 받은 환자들 사이에서 발생했다. 여기에는 심혈관계, 뇌혈관계, 말초혈관계 사태도 포함된다. OPTIC에서의 AOE 발생(45 mg -->15 mg)은 94명의 환자들 중 13%였으며 3~4등급의 AOE를 경험한 비율은 5%였다. PACE에서 AOE의 발생은 449명의 환자들 중 26%였고 3~4등급의 AOE를 경험한 비율은 14%였다. 치명적인 AOE는 OPTIC의 경우 2.1%의 환자들 사이에서 발생했고 PACE에서는 2% 환자들 사이에서 발생했다. PACE에서의 일부 환자들은 재발성 및 다발성 정맥폐색 사태를 경험했다. 50세 미만의 환자들을 포함한 심혈관계 리스크 요인이 있거나 없는 환자들도 이러한 사태를 겪었다. PACE 시험에서 드러난 이러한 사태에서 나타나는 가장 흔한 리스크 요인은 고혈압, 과콜레스테롤혈증, 비허혈성 심근병증 병력 등이었다. OPTIC과 PACE의 경우 AOE는 나이가 들수록 가장 잦게 발생하는 증세였다.
OPTIC에서 비조절성 고혈압이나 당뇨병이 있는 환자들과 비조절성 중증 심혈관계 질병이 있는 환자들은 제외됐다. 한편 PACE에서는 비조절성 고중성지질혈증이 있는 환자들과 아이클루시그 최초 투약을 하기 전 3개월 내 중증 또는 활성 심혈관계 질병이 있는 환자들이 제외됐다. 아이클루시그 투약에 따른 예상 편익이 리스크보다 더 높은지 여부를 고려해야 한다.

AOE의 조짐을 주의 깊게 모니터링하고 재발 여부나 증세의 정도에 따라 아이클루시그 투약을 잠시 중단했다가 같은 용량으로 재개하든지 아니면 투약량을 줄이든지 완전 중단해야 한다.

정맥 혈전색전성 사태(VTE): 아이클루시그를 투약 받은 환자들 사이에서 중증이거나 심각한 증세의 VTE가 발생했다. 총 449명의 환자들 중 6%에서 VTE가 발생했으며 여기에는 5.8%의 중증이거나 심각한 증세의 VTE도 포함한다. VTE에는 심부정맥 혈전증, 폐색전, 표재성 혈전성 정맥염, 망막정맥폐쇄, 실명으로 이어지는 망막정맥혈전증 등이 포함된다. 이런 증세는 Ph+ ALL(32명의 환자들 중 9%), BP-CML(62명 환자들 중 10%) 등 환자들 사이에서 많이 발생한다. OPTIC에서 94명의 환자들 중 한 명이 VTE(1등급 망막정맥폐쇄)를 경험했다. VTE의 조짐을 주의 깊게 모니터링 하고 재발 여부나 증세의 정도에 따라 아이클루시그 투약을 잠시 중단했다가 같은 용량으로 재개하든지 아니면 투약량을 줄이거나 완전 중단해야 한다.

심부전: 아이클루시그를 투약 받은 환자들 사이에서 치명적이거나 중증, 심각한 증세의 심부전이 발생했다. PACE에서 449명의 환자들 중 9%에서 심부전이 발생했으며 7%는 심각하거나 중증(3등급 이상) 증세를 경험했다. OPTIC에서 94명의 환자들 중 12%에 심부전이 발생했으며 1.1%는 중증 또는 심각한 증세(3~4등급)를 경험했다. PACE에서 가장 흔하게 보고되는 심부전 사태(≥2%)는 울혈성 심부전(3.1%), 박출계수 감소(2.9%), 심박정지(2%) 등이었다. OPTIC에서 가장 많이 보고된 심부전 사태(각 1명 미만)는 좌심실비대(2.1%), BNP 수치 증대(2.1%) 등이었다. 심부전의 조짐이나 증상을 주의 깊게 모니터링 하고 의사 지시에 따라 심부전을 관리하도록 해야 한다. 심부전 증세가 새롭게 나타나거나 악화될 경우 아이클루시그 투약을 잠시 중단했다가 더 낮은 용량으로 재개하든지 완전 중단해야 한다.

간독성: 아이클루시그는 간부전과 사망을 포함한 간독성을 초래할 수 있다. 전격성 간염으로 인해 사망으로까지 이르렀던 경우가 3명의 환자들에게 발생했으며 이들 중 한 명의 환자에게 아이클루시그 투약을 시작한지 한 주 만에 간부전이 발생했다. 이러한 사망 사례가 BP-CML이나 Ph+ ALL 환자들에 발생한 바 있다. 간독성은 OPTIC의 경우 94명의 환자들 중 25%에서, PACE의경우 449명의 환자들 중 32%에서 발생했다. OPTIC의 경우 3~4등급 간독성이 발생했고(94명 환자들 중 6%) PACE의 경우 449명 환자들 중13%에서 발생했다. 가장 흔하게 발생하는 간독성 사태는 ALT, AST, GGT, 빌리루빈, 알칼리 포스파타아제 수치의 증대였다. 간기능 테스트를 처음에는 매달 기준치로부터 모니터링 하고 그 다음부터는 의사가 지시하는 대로 하도록 한다. 증세가 새롭게 나타나거나 악화될 경우 아이클루시그 투약을 잠시 중단했다가 더 낮은 용량으로 재개하든지 완전 중단해야 한다.

고혈압: 고혈압위기를 포함한 심각하거나 중증 증세의 고혈압이 아이클루시그를 투약 받는 환자들 사이에서 발생했다. 혼돈증, 두통, 흉통, 숨가쁨 등 증상을 나타내는 환자들은 고혈압 관련 치료를 즉시 받아야 한다. 의사가 지시하는데 따라 혈압을 기준치로부터 모니터링 하고 고혈압 치료를 받을 필요가 있다. 고혈압 치료가 되지 않을 경우 아이클루시그 투약을 잠시 중단하거나 용량을 줄이거나 완전 중단해야 한다. 증세가 심하게 악화되거나 불안정성고혈압이나 치료저항성 고혈압이 나타날 경우 아이클루시그 투약을 잠시 중단하고 신동맥협착 여부를 진단할 것을 고려해야 한다.

췌장염: 심각하거나 중증 증세의 췌장염이 아이클루시그를 투약 받은 환자들에게 발생했다. 리파아제 및 아밀라아제 수치 증대도 보고됐다. 투약 용량 조정이나 치료 중단으로 이어진 사례들 대부분에서 췌장염은 2주 내에 치료됐다. 처음 2개월 동안 매 2주마다 혈청 리파아제를 모니터링 하고 그 다음 한 달에 한 차례씩 모니터링 하거나 의사에 지시에 따르도록 한다. 췌장염이나 알콜 남용 병력이 있는 환자들의 경우 추가적인 혈청 리파아제 모니터링이 필요할 수도 있다. 증세가 악화될 경우 아이클루시그 투약을 잠시 중단했다가 동일하거나 더 낮은 용량으로 재개하든지 완전 중단해야 한다. 리파아제 수치 증대가 복통 증세를 동반할 경우 췌장염 여부를 테스트해야 한다.

새롭게 진단받은 만성기 만성골수성백혈병 환자들에의 독성 증가: CP-CML로 새롭게 진단받은 환자들에 대한 1차 치료에 대한 전향적 무작위 임상시험에서 하루 한 차례 아이클루시그 단일 제제 45 mg 투약은 하루 한 차례 이마티닙 단일 제제 400 mg 투약에 비해 심각한 이상반응이 2배가 증가했다. 치료 노출 기간 중간값은 6개월 미만이었다. 이 시험은 안전성 문제로 인해 중단됐다. 동맥 및 정맥혈전증과 혈전색전성 사태가 이마티닙 그룹에 비해 아이클루시그 그룹에서 최소한 두 배가 넘게 발생했다. 이마티닙으로 치료를 받는 환자들과 비교해서 아이클루시그 치료 환자들은 골수억제, 췌장염, 간독성, 심박정지, 고혈압, 피부 및 피하조직 장애 등 증세를 더 많이 일으켰다. 아이클루시그는 최근에 CP-CML을 진단받은 환자들에 대한 치료에는 적응증이 없으며 권장도 되지 않는다.

신경장애: 말초신경증 및 두개골 신경병증이 OPTIC 및 PACE 환자들 사이에서 발생했다. PACE 시험에서 이들 환자들 중 일부는 3 또는 4등급이었다. 지각감퇴, 지각과민, 지각이상증, 신체적 불편, 작렬감, 신경성 동통, 허약증 등 증세가 있는 환자들을 모니터링 한다. 증세가 새롭게 나타나거나 악화될 경우 아이클루시그 투약을 잠시 중단했다가 동일하거나 더 낮은 용량으로 재개하든지 완전 중단해야 한다.

안구 독성: 아이클루시그 치료 환자들 사이에서 실명이나 시력 저하를 초래하는 심각하거나 중증 증세의 안구 독성이 발생했다. OPTIC과 PACE에서 가장 흔하게 발생하는 안구 독성은 안구건조증, 시력 저하, 안통 등이었다. 망막 독성 증상으로는 노화에 따른 시력 감퇴, 황반부종, 망막정맥폐쇄, 망막출혈, 유리체부유물 등이다. 기준치를 중심으로 종합 눈 검사를 받고 치료 중에 정기적으로 검사를 받아야 한다.

출혈: 아이클루시그를 투약 받는 환자들 사이에서 치명적이거나 심각한 출혈 사태가 발생했다. 사망에 이른 출혈 사태는 PACE에서 발생했고 심각한 출혈 사태는 OPTIC과 PACE에서 모두 발생했다. 심각한 출혈 사태 발생은 AP-CML, BP-CML, Ph+ ALL 환자들에서 더 잦게 일어났다. 위장출혈과 경막하혈종이 가장 흔하게 보고되는 심각한 출혈 증세였다. 그러한 사태는 4등급 혈소판 감소증 환자들 사이에서 더 자주 발생했다. 의사의 지시에 따라 출혈을 모니터링 하고 환자 관리를 해야 한다. 증세가 새롭게 나타나거나 악화될 경우 아이클루시그 투약을 잠시 중단했다가 동일하거나 더 낮은 용량으로 재개하든지 완전 중단해야 한다.

체액저류: 아이클루시그를 투약 받는 환자들 사이에서 치명적이거나 심각한 체액저류 증상이 발생했다. PACE에서 한 환자의 경우 뇌부종이 사망으로 이어졌고 다른 심각한 사태로는 흉막삼출, 심낭삼출, 혈관부종 등이 있었다. 체액저류 증상을 모니터링 하고 의사 지시에 따라 환자 관리를 해야 한다. 증세가 재기되거나 악화될 경우 아이클루시그 투약을 잠시 중단했다가 동일하거나 더 낮은 용량으로 재개하든지 완전 중단해야 한다.

심부정맥: 심실부정맥과 심방부정맥을 포함한 심부정맥이 OPTIC 및 PACE 환자들 사이에서 발생했다. 일부 환자들의 경우 사태는 심각하거나 중증 증세를 나타냈으며(3~4등급) 입원으로까지 이어졌다. 심박동수가 너무 느리거나(졸도, 현기증) 너무 빠를 경우(흉통, 심계항진, 현기증) 의사의 지시에 따라 환자 관리를 해야 한다. 증세가 재기되거나 악화될 경우 아이클루시그 투약을 잠시 중단했다가 동일하거나 더 낮은 용량으로 재개하든지 완전 중단해야 한다.

골수억제: 3~4등급의 호중성 백혈구 감소증, 혈소판 감소증, 빈혈증이 OPTIC 및 PACE 환자들에게 발생했다. 골수억제 증세는 CP-CML보다는 AP-CML, BP-CML, Ph+ ALL 환자들에게서 더 자주 일어났다. 최초 3개월 동안 매 2주마다 완전한 적·백혈구 수치를 검사하고 그 다음부터는 의사의 지시에 따라 매월 검사하도록 한다. ANC가 1 x 109/L 미만이거나 혈소판 수가 50 x 109/L 미만이면 ANC는 1.5 x 109/L 이상이 될 때까지, 혈소판은 75 x 109/L 이상이 될 때까지 아이클루시그 투약을 잠시 중단했다가 동일하거나 더 낮은 용량으로 재개해야 한다.

종양용해증후군(TLS: OPTIC 및 PACE에서 아이클루시그 치료 환자들 사이에서 심각한 TLS가 보고됐다. 아이클루시그 치료를 재개하기 전에 충분한 수분 섭취를 하고 요산 수치를 낮출 필요가 있다.

가역적 후백질 뇌병증 증후군(RPLS): RPLS(때로 가역적 후두부 뇌병증 증후군 PRES이라고도 불림)는 아이클루시그 치료를 받는 환자들 사이에서 보고된 바 있다. 신경병증 조짐과 증상과 더불어 고혈압도 발생할 수 있다. 뇌 MRI를 통해 진단이 이루어질 수 있다. 증상이 호전될 때까지 아이클루시그를 일시 중단해야 한다. RPLS가 해소된 다음 아이클루시그 투약을 재개할 경우 그 안전성에 대해서는 아직 알려진 바가 없다.

상처치료 지연 및 위장관 천공: 아이클루시그 치료를 받는 환자들 사이에서 상처치료 지연이 발생했다. 선택적 성격의 수술을 실시하기 최소 1주 전 동안 아이클루시그 투약을 중단해야 한다. 대수술이 있은 후 최소 2주일 동안, 그리고 수술부위 상처가 치유될 때까지 아이클루시그 투약을 하지 말아야 한다. 상처 치유 관련 합병증이 해소된 후 아이클루시그 투약을 재개할 경우 그 안전성에 대해서는 아직 입증된 바가 없다. 위장관 천공 환자들에게는 아이클루시그 투약을 완전 중단해야 한다.

생식발생 독성: 동물 실험으로부터 얻어진 정보와 활성 메커니즘에 근거해 아이클루시그가 임신 여성에게 투약됐을 경우 태아에게 위해를 끼친다는 사실이 발견됐다. 동물 생식 연구에서 인간에 투여되는 권장 투약량보다 낮은 수준에서 동물 태아 성장에 위해를 끼치는 효과가 있음이 나타났다. 임신 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험이 있음을 통보해야 한다. 가임 여성에게도 아이클루시그 치료기간과 마지막 투약 후 3주 동안 효과적인 피임수단을 사용할 것을 권해야 한다.

이상반응

가장 흔한(>20%) 이상반응은 발진 및 유사 증세, 관절통, 복통, 두통, 변비, 피부건조증, 고혈압, 피로증, 체액저류, 수종, 발열, 메스꺼움, 췌장염, 리파아제 수치 상승, 출혈, 빈혈, 간기능장애, AOE 등이다. 가장 흔한 3등급 또는 4등급(>20%) 실험실 이상 증세는 혈소판 수 감소 증세 및 호중성 백혈구 수 감소 증세, 백혈구 수 감소 증세 등이었다.

이상반응이 의심될 경우 다케다제약에 전화(1-844-817-6468)로 보고하거나 FDA에 전화(1-800-FDA-1088) 또는 웹사이트(www.fda.gov/medwatch)를 통해 연락하도록 한다.

약물 상호작용

강력한 CYP3A 억제제: 병용 투여를 피하거나 병용이 불가피하다면 아이클루시그 투약량을 줄여야 한다.

강력한 CYP3A 유도제: 병용 투여를 피해야 한다.

특정 환자집단에 대한 사용법

가임 남녀: 아이클루시그 치료를 개시하기 전에 가임 여성의 임신 여부를 확인해야 한다.

포나티닙은 여성의 생식력에 부정적인 영향을 끼칠 수 있으며 그러한 결과가 회복될 수 있는지는 아직 알려져 있지 않다.

모유 수유: 아이클루시그 투약을 받는 동안과 최종 투약이 있은 후 6일 동안 여성들은 모유 수유를 하지 않는 것이 좋다.

아이클루시그에 대한 보다 자세한 정보는 www.ICLUSIG.com 참조. 동맥폐색증, 정맥 혈전색전증, 심부전, 간독성 등에 대한 돌출 경고문을 포함한 처방 정보는 (https://www.iclusig.com/pdf/ICLUSIG-Prescribing-Information.pdf) 참조. 현재 진행 중인 연구에 대한 정보는 웹사이트(www.clinicaltrials.gov)에서 볼 수 있다.

다케다의 종양 치료 부문에 대한 헌신

회사의 연구 개발 임무는 환자들의 삶을 향상시키기 위한 과학, 획기적 혁신 및 열정에 대한 헌신적 노력을 통해 전 세계 암 환자들에게 새로운 의약품을 제공하는 데 있다. 회사의 혈액 질환 치료제, 견실한 파이프라인, 고형 종양 의약품은 모두 환자들이 필요로 하는 혁신적이고 경쟁력 있는 치료제를 계속 제공하는 것을 목표로 하고 있다. 자세한 정보는 웹사이트(www.takedaoncology.com) 참조.

다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited) 개요

다케다제약(도쿄증권거래소: 4502 / 뉴욕증권거래소: TAK)은 일본에 본사를 두고 과학을 삶에 변화를 주는 의약품으로 구현해 환자에게 보다 나은 건강과 더 밝은 미래를 가져다 주기 위해 최선을 다 하고 있는 가치 중심, 연구 개발 기반의 글로벌 바이오 제약회사이다. 다케다는 종양학, 희귀질환, 중추신경계 및 위장병학의 네 가지 치료 분야에 연구 개발 노력을 쏟고 있다. 또한 다케다는 플라스마 유래 치료법과 백신에 목적을 둔 연구개발 투자에 힘쓰고 있다. 또한 회사는 새로운 치료 옵션의 한계를 앞당기고 강화된 협업 연구 개발 엔진과 역량을 활용해 견고하고 다양한 파이프라인을 창조함으로써 사람들의 삶을 변화시키는 데 기여하는 혁신적인 의약품 개발에 주력하고 있다. 다케다의 직원들은 환자의 삶의 질 향상과 80여 국가에서 헬스케어 분야의 파트너들과 협력에 전념하고 있다. 자세한 정보는 웹사이트(https://www.takeda.com) 참조.

중요 통보사항

이 통보와 관련해 ‘보도자료’는 이 문서 및 기타 구두 발표자료, 문답 세션, 이 보도자료와 관련해 다케다제약(이하 ‘다케다’)이 언급하거나 배포한 서면 또는 구두 자료 등을 모두 포함한다. 이 보도자료(구두 브리핑, 브리핑과 관련해 행한 문답 등을 포함)는 유가증권의 매입, 인수, 청약, 교환, 판매, 처분을 위한 제안, 권유, 호객행위와는 무관하며 어떠한 법적 관할권 하에서도 투표나 승인을 요청하는 행위와도 무관하다. 이 보도자료를 통해 어떠한 주식이나 증권도 일반 투자자들에게 제공되지 않는다. 1933년 제정 미국 증권법(이후 수정법도 포함) 규정에 따라 등록(또는 면제되는 경우도 포함) 목적으로 하는 경우를 제외하고는 미국 내에서 어떠한 증권 제안도 하지 않는다. 이 보도자료는 수취자가 정보의 목적으로만 사용한다는 조건하에 제공(수취자에게 제공될 수 있는 다른 정보와 함께)되는 것이다(따라서 어떠한 투자, 취득, 처분 등 거래 평가 목적으로 사용되지 않는다는 조건으로). 이 제약 조건을 준수하지 않을 경우 이는 관련 증권법 위반이 된다.

다케다가 직간접적으로 지분을 소유한 기업들은 별도의 법인으로 간주된다. 이 보도자료에서 ‘다케다’는 다케다 본사뿐만 아니라 그 자회사들을 지칭할 때도 편의상 사용되는 경우가 있다. 이와 마찬가지로 ‘우리’라는 표현 또한 자회사들이나 다케다의 파트너 회사들을 지칭할 때 사용될 수 있다. 이러한 표현은 특정 회사를(들을) 지칭할 때 다른 적절한 표현이 없을 경우 사용될 수 있다.

미래예측진술

이 보도자료와 이와 관련해 추가로 배포되는 자료는 다케다의 미래 비즈니스 상황과 미래 위상, 추정, 예측, 목표, 플랜 등을 포함한 경영실적 등에 대한 미래예측진술과 믿음, 의견 등이 들어가 있을 수 있다. 미래예측진술은 ‘목표’, ‘계획’, ‘믿는다’, ‘희망한다’, ‘계속 그럴 것으로 추정된다’, ‘기대한다’, ‘목표한다’, ‘의도한다’, ‘보장한다’, ‘그럴 것이다’, ‘그럴 수도 있다’, ‘그래야 한다’, ‘그럴 것으로 예상된다’, ‘그럴 수도 있다’, ‘예측한다’, ‘추정한다’, ‘현 상황을 근거로 예상한다’ 등이나 이와 유사한 표현 또는 부정적인 표현을 종종 포함하고 있으며 이에 대한 제한은 없다. 이 미래예측진술은 다음 내용을 포함해 많은 중요 요소들에 대한 가정에 근거한 것이며 이는 미래예측진술에 의해 표현되거나 암시되는 사항과 매우 다른 결과를 가져올 수 있다. 중요 요소에는 △일본과 미국의 일반적인 경제 상황을 포함해 다케다의 글로벌 비즈니스를 둘러싼 경제 상황 △경쟁 압력과 개발 △해당 법률과 규제의 변화 △제품 개발 프로그램의 성공 또는 실패 △규제 당국의 결정 및 그 결정 시기 △금리와 환율 변동 △기존 제품 및 개발 중인 제품의 안전성과 효능에 대한 클레임 및 문제 제기 △신종 코로나바이러스의 대유행과 같은 보건 위기가 다케다가 사업을 운영하는 국가의 외국 정부를 포함, 다케다와 그 고객 및 공급업체, 또는 사업의 다른 측면에 미치는 영향 △인수한 회사와의 합병 후 통합 노력의 시기와 영향 △다케다의 운영에 핵심이 아닌 자산을 매각하는 능력 및 그 매각 시기 △다케다의 가장 최근의 20-F 양식의 보고서와 미국 증권거래위원회(SEC)에 제출된 다케다의 다른 보고서에서 확인된 기타 요소들이 포함되며 다케다 웹사이트(https://www.takeda.com/investors/reports/sec-filings/ 또는 www.sec.gov)에서 입수할 수 있다. 다케다는 법률 또는 증권거래소 규정에 의해 요구되는 경우를 제외하면 이 보도자료에 포함된 미래 예측 진술 또는 기타 미래 예측 진술을 업데이트할 의무가 없다. 과거의 실적은 미래 실적을 짐작하게 하는 지표가 아니며 이 보도자료에 담긴 다케다의 실적 또는 진술은 미래 실적을 예상할 수 있게 하는 추정, 예측, 보장 또는 기대를 가리키는 것이 아니며 아닐 수 있다.

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