다케다와 시젠, 진행성 호지킨 림프종 환자에 대한 ADCETRIS® 병용 임상시험 결과 발표… 통계적으로 유의한 전체 생존율(OS) 개선

애드세트리스 병용 무작위 임상 3상, 주요 2차 OS 평가 변수 충족하며 진행성 호지킨 림프종 환자의 표준 치료 대비 사망 위험 41% 감소

2022-05-30 16:00

케임브리지, 매사추세츠/오사카, 일본/보셀, 워싱턴--(Business Wire / 뉴스와이어) 2022년 05월 30일 -- 다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited(도쿄증권거래소: 4502)과 시젠(Seagen, Inc.)(나스닥: SGEN)이 애드세트리스(ADCETRIS®)(성분명: 브렌툭시맙 베도틴)와 화학 요법을 병행한 ECHELON-1 임상 3상의 전체 생존율(OS) 데이터를 제59회 미국 임상종양학회(ASCO) 연례 회의(2022년 6월 3일 금요일 오후 1시~4시[중부표준시])와 제27회 유럽혈액학협회(EHA) 연례 회의(2022년 6월 10일 금요일 11:30~12:45[중부유럽 서머타임])에서 구두 세션을 통해 공개한다고 26일 발표했다.

스티븐 안셀(Stephen Ansell, M.D., Ph.D.) 메이요 클리닉(Mayo Clinic) 의학박사 겸 ECHELON-1 연구원은 ”ECHELON-1 시험의 장기 추적 데이터는 임상적으로 큰 의미가 있다. 이 시험이 실험군의 전체 생존율이 개선됐다는 결과를 보여주는 진행성 호지킨 림프종 관련 1차 무작위 연구 2건 중 하나이기 때문”이라며 ”이러한 결과는 화학요법에 브렌툭시맙 베도틴을 추가하는 것이 환자의 장기적인 상태를 개선할 뿐 아니라 이 조합이 치료의 표준으로 통용돼야 한다는 것을 분명히 시사한다”고 말했다.

ECHELON-1의 시험 데이터는 이전에 치료받지 않은 3기 또는 4기의 전형적 호지킨 림프종(classical Hodgkin lymphoma) 성인 환자를 애드세트리스와 독소루비신(doxorubicin), 빈블라스틴(vinblastine), 다카르바진(dacarbazine)(A+AVD) 또는 애드세트리스와 독소루비신, 블레오마이신(bleomycin), 빈블라스틴 및 다카르바진(ABVD) 조합으로 치료한 결과 전체 생존율이 통계적으로 유의미하게 증가한 점을 입증했다. 약 6년(중앙값)의 추적 조사기간 동안(73개월) A+AVD를 투여한 환자는 사망 위험이 41% 감소했으며(위험비[HR] 0.59; 95% 신뢰 구간[CI]: 0.396~0.879) 6년 추정 OS 비율(CI: 95%)은 93.9%(91.6, 95.5)를 기록했다. 애드세트리스의 안전성 프로파일은 이전 연구와 일치했으며 새로운 안정성 실마리 정보(safety signals)는 관찰되지 않았다. 이 보도자료 하단에 진행성 다초점 백질뇌증(PML) 환자에 대한 애드세트리스 투여 관련 ’특별/박스형 경고(SPECIAL/BOXED WARNING)’를 포함한 ’중요 안전성 정보’가 명시돼 있다.

다케다 종양학 세포 치료 사업부 책임자인 크리스 아렌트(Chris Arendt) 박사는 ”진행성 호지킨 림프종 환자들은 오랫동안 OS가 개선되는 치료 결과를 얻지 못했다”며 ”우리는 ECHELON-1의 시험 결과에 대해 매우 뿌듯하게 생각하고 있다. 진행성 질환 환자의 삶에 중대한 영향을 미칠 수 있는 치료법이 획기적으로 개선됐음을 입증하는 결과를 얻었기 때문이다. 앞으로 전 세계 규제 기관과 이 데이터를 공유할 수 있길 바란다”고 밝혔다.

시젠 임시 최고경영자(CEO) 겸 최고의학책임자(CMO)인 로저 댄시(Roger Dansey) 박사는 ”이 데이터는 호지킨 림프종 환자에 대한 표준 치료제인 ABVD를 개선하는 애드세트리스 병용 요법의 효능을 분명하게 증명한다”고 말했다. 이어 ”우리는 다양한 환자 집단에 대해 승인을 받거나 연구 중인 의약품을 조합한 애드세트리스의 잠재적 효능을 계속 평가하고 있다”고 덧붙였다.

애드세트리스는 미국에서 치료 이력이 없는 3기 또는 4기의 전형적 호지킨 림프종 성인 환자에 대한 AVD 병용 요법 및 유럽에서 치료 전력이 없는 CD30- 양성 4기 호지킨 림프종 성인 환자에 대해 AVD 병용 요법을 통해 효과를 나타낸다.

ASCO 연례 회의 발표 주제: ’3-4기 전형적 호지킨 림프종 환자의 OS를 개선하기 위한 1차 브렌툭시맙 베도틴과 화학 요법 병용: ECHELON-1 최신 분석(혈액 악성 종양 - 림프종 및 만성 림프구성 백혈병)’ (2022년 6월 3일 금요일 중부 표준시 오후 1시~4시, 매코믹 플레이스[McCormick Place], 홀 #A8)

안셀 박사가 발표할 주요 연구 결과는 다음과 같다.

· 이 시험은 A+AVD 조합으로 주요 2차 평가 변수를 충족했으며 독립검토기관(IRF) 평가와 같이 ABVD 투여 대조군에 비해 OS가 통계적으로 유의하게 개선됐다(HR 0.59, p-값=0.009). 이는 사망 위험 41% 감소를 의미한다.
o 중앙값 73개월의 추적 조사에서 A+AVD와 ABVD군에서 각각 39건 및 64건의 OS 반응이 발생했다.
o 6년 생존률(95% CI) 추정치는 A+AVD와 ABVD가 각각 93.9%(91.6, 95.5) 및 89.4%(86.6, 91.7)였다.
o 하위 그룹 분석 결과는 A+AVD와 A+ABVD의 효능을 일관적으로 뒷받침했다.
· 6년 무진행 생존기간(PFS) 추정치(95% CI)는 A+AVD와 A+ABVD가 각각 82.3%(79.1, 85.0) 및 74.5%(70.8, 77.7)였다
· A+AVD는 이전 보고서와 일치하는 관리 가능한 안전성 프로파일을 나타냈다.
o 치료-응급 말초 신경병증은 2개 군에서 지속적으로 해소 또는 개선됐으며 최종 후속 치료로 A+AVD군 및 A+ABVD군에서 각각 환자의 86%(379/443) 및 87%(249/286)가 완전히 해소(각각 72% 및 79%) 또는 개선(각각 14% 및 8%)됐다.
o A+AVD과 A+ABVD군에서 2차 악성 종양을 보고한 환자의 수가 감소했다(각각 23명 및 32명).
o 새로운 안전성 실마리 정보가 나타나지 않았다.

ECHELON-1 시험 개요

치료 이력이 없는 3기 또는 4기의 전형적 호지킨 림프종 환자 1334명을 대상으로 애드세트리스와 AVD 또는 ABVD의 병용 치료를 비교 분석한 ECHELON-1 시험의 1차 평가 변수는 IRF의 변경된 무진행 생존 기간(PFS)이었다. 주요 2차 평가 변수는 OS이며 이는 치료 의향 집단(intention-to-treat population)을 대상으로 사전 계획된 반응 중심의 알파 통제(alpha-controlled) 분석이었다.

호지킨 림프종(Hodgkin Lymphoma) 개요

림프종은 일반적으로 백혈구의 종류인 림프구(lymphocytes)에 영향을 주는 림프계에서 발생하는 암을 총칭하는 용어다. 림프종은 호지킨 림프종(HL)과 비호지킨 림프종 두 가지로 크게 나눌 수 있다. 호지킨 림프종은 림프절에 존재하는 리드-스턴버그(Reed-Sternberg)로 알려진 특이 세포로 다른 림프종과 구별된다. 리드-스턴버그 세포의 표면에는 일반적으로 HL의 핵심 표지자(marker)인 CD30이라는 특수 단백질이 발현돼 있다. CD30은 전체 호지킨 림프종의 약 95%에 존재한다.

미국종양학회(American Cancer Society)는 2022년 한 해 동안 미국에서 약 8540건의 호지킨 림프종 진단이 내려지고 900명 이상의 환자가 이 질환으로 사망할 것으로 전망한다. 국제암연구소(International Agency for Research on Cancer)에 따르면, 2020년 기준으로 전 세계 8만3000명 이상이 호지킨 림프종 진단을 받았고 그 중 약 2만3000명이 이 질환으로 사망했다.[i]

애드세트리스(ADCETRIS®, 브렌툭시맙 베도틴) 개요

애드세트리스는 항체-약물 접합체(ADC)로 효소 절단성 링커에 의해 미세소관차단제 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE: monomethyl auristatin E)와 결합된 항-CD30 단일클론 항체로 구성된 ADC로 시젠의 특허 기술로 만들어졌다. ADC는 혈액 내에서는 안정적으로 존재하면서 CD30-양성 종양 세포로 유입되면 MMAE를 방출하도록 설계된 링커 시스템을 채택한다.

정맥주사용 애드세트리스는 미국 FDA에서 성인 환자의 다음 여섯 가지 적응증에 대한 승인을 받았다. 1) 치료 이력이 없는 전신 역형성 대세포 림프종(sALCL) 또는 기타 혈관면역모세포성 T 세포 림프종 및 PTCL 포함 CD30-양성 말초 T-세포 림프종: 사이클로포스파미드, 독소루비신 및 프레드니손과 병용 2) 치료 이력이 없는 3기 또는 4기의 전형적인 호지킨 림프종(cHL): 독소루비신, 빈블라스틴 및 다카바진과 병용 3) 자가 조혈모세포 이식(auto-HSCT) 후 경화로 재발 또는 진행 위험이 높은 CHL 4) 자가 HSCT 실패 또는 자가 HSCT 후보가 아닌 환자의 경우 다중약물 화학요법을 최소한 2차례 시도해서 실패한 경우의 cHL 5) 과거 최소 1회 이상의 다중약물 화학요법에 실패한 sALCL 6) 과거 전신 요법을 받은 원발성 피부 역형성 대세포 림프종(pcALCL) 또는 CD30-양성 균상 식육종(MF)

캐나다 연방 보건부(Health Canada)는 다음 적응증에 대해 애드세트리스를 승인한 바 있다. 1) 재발성 또는 불응성 호지킨 림프종 및 sALCL 치료에 대해 조건부 승인(2013년) 2) 재발 또는 진행 위험성이 높아진 호지킨 림프종 환자에 대한 자가줄기세포 이식술(ASCT)후 공고 치료(consolidation treatment)에 대한 비조건부 승인(2017년) 3) 전신 요법을 받은 이력이 있는 원발성 피부 역형성 대세포 림프종(pcALCL) 또는 CD30-양성 균상식육종(MF) 성인 환자의 치료(2018년) 4) 치료 이력이 없는 4기 호지킨 림프종 환자에 대한 독소루비신, 빈블라스틴, 다카바진 병용 치료(2019년) 5) 종양에서 CD30-양성 sALCL, 분류 불가능한 말초 T-세포 림프종(PTCL-NOS) 또는 혈관면역모세포성 T세포 림프종(AITL) 진단을 받은 치료 이력이 없는 성인 환자의 치료(2019년)

애드세트리스는 2012년 10월 EU 집행위로부터 조건부 마케팅 승인을 받았다. 유럽에서 승인을 받은 애드세트리스 적응증은 다음과 같다. 1) 치료 이력이 없는 CD30-양성 4기 호지킨 림프종 성인 환자에 대한 독소루비신, 빈블라스틴, 다카바진 병용 치료(AVD) 2) ASCT 이후 재발 또는 증상 악화 위험이 높아진 CD30-양성 호지킨 림프종 성인 환자의 치료 3) ASCT 이후 또는 ASCT나 다중약물 화학요법이 치료 옵션이 아닌 경우 최소한 두 차례의 다른 치료를 받은 이후의 CD30-양성 재발성·불응성 호지킨 림프종 성인 환자의 치료 4) 재발성·불응성 sALCL 성인 환자의 치료 5) 최소 한 차례의 전신 요법을 받은 CD30-양성 피부 T세포 림프종(CTCL) 성인 환자의 치료

애드세트리스는 70개국 이상의 규제 당국에서 재발성·불응성 호지킨 림프종 및 전신 역형성 대세포 림프종(sALCL) 환자 치료제로 시판 허가를 받았다. 보도자료 하단에서 중요 안전성 정보를 참조할 수 있다.

애드세트리스는 1차 호지킨 림프종 3상 임상시험(ECHELON-1)과 1차 CD30-양성 말초T세포 림프종 3상 임상시험(ECHELON-2) 외 여러 종류의 CD30-악성 종양에 대한 시험 등 70여건의 임상에서 폭넓게 평가되고 있다.

시젠과 다케다는 애드세트리스를 공동 개발하고 있다. 양사의 협력 계약에 따라 시젠은 미국과 캐나다에서, 다케다는 그 외 전 세계 국가에서 애드세트리스를 판매할 권리를 가진다. 시젠과 다케다는 애드세트리스에 대한 공동 개발 비용을 50:50 비율로 부담하고 있으며, 일본에서는 다케다가 개발 비용 전액을 책임진다.

애드세트리스(브렌툭시맙 베도틴) 유럽연합 중요 안전성 정보

처방 전에 제품특성요약서(SmPC)를 참조할 것을 당부한다.

금기 사항

애드세트리스는 브렌툭시맙 베도틴과 그 첨가제에 과민증이 있는 환자에게 사용해서는 안 된다. 또 애드세트리스와 블레오마이신(bleomycin)을 함께 사용하면 폐독성을 유발하므로 이 두 약물을 병용해서는 안 된다.

특별 경고 및 주의 사항

진행성 다초점 백색질뇌증(PML): 애드세트리스로 치료받은 환자는 존 커닝햄 바이러스(JCV)가 재활성화 돼 진행성 PML로 사망할 수 있다. PML은 항암화학요법 치료를 여러 차례 받은 후 애드세트리스로 치료한 환자에서 발생하는 것으로 보고되고 있다. 중추신경계의 탈수초성 희귀질환인 PML은 잠복해 있던 JCV가 재활성화되면서 발생하며 때로 치명적인 결과로 이어진다.

PML을 의미하는 환자의 신경적·인지적·행동적 징후, 새로운 증상 및 증상악화 등을 주의 깊게 관찰해야 한다. 바람직한 PML 진단법은 신경전문의 상담, 조영 증강(gadolinium-enhanced) 자기공명영상(MRI)을 통한 뇌 촬영 및 중합효소 연쇄 반응과 뇌 척수액 분석을 통한 JC 바이러스 DNA 검출 또는 뇌 생검법을 통한 JC 바이러스 검출 등이 있다. JC 바이러스 PCR 음성 결과만으로 PML의 가능성을 완전히 배제하지 않는다. 다른 대체 진단 방법이 없는 경우 추가적인 후속 검사와 평가가 반드시 필요하다. PML이 의심되는 경우에는 투여를 보류하고 PML이 확진되는 경우 애드세트리스를 영구 중단해야 한다.

환자가 인식하지 못할 수 있는(예: 인지적·신경적· 정신의학적 증상) PML 증상에 대해서도 주의를 기울여야 한다.

췌장염: 애드세트리스로 치료한 환자에게서 급성 췌장염이 발생하는 것으로 관찰됐다. 치명적 결과가 보고된 사례도 있다. 환자들은 급성 췌장염을 암시할 수 있는 복통이 처음 발생하거나 악화되는지 주의를 기울여야 한다. 환자 평가 방식으로는 신체 검사, 혈청 아밀라아제 및 혈청 리파제에 대한 실험실 평가, 초음파 검사 및 기타 적절한 진단 방법 등 복부 영상 촬영이 있다. 급성 췌장염 발생이 의심되는 모든 사례에 대해 애드세트리스 투약을 보류해야 한다. 급성 췌장염 진단이 확인되면 애드세트리스의 사용을 중단해야 한다.

폐독성: 폐장염, 간질성 폐렴, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS) 등 일부 치명적일 수 있는 폐 독성효과가 애드세트리스 투여 환자에게서 보고된 바 있다. 아직까지 이들 질병과 애드세트리스의 인과관계는 명확하지 않으나 폐독성 위험을 배제할 수 없다. 폐 관련 증상(예: 기침, 호흡 곤란)이 새로 나타나거나 악화될 경우 즉각적인 진단과 치료가 필요하다. 진단 중이거나 증상이 호전되기 전까지는 약물 투여 중단을 고려할 필요가 있다.

중증 감염 및 기회 감염: 애드세트리스로 치료한 환자에서 폐렴, 포도구균성 균혈증, 패혈증/패혈성 쇼크(치명적 결과 포함), 대상포진, 거대세포바이러스(CMV)(재활성화)와 같은 중증감염 및 기포자충 폐렴, 구강 칸디다증과 같은 기회 감염이 보고됐다. 치료 중 중증 감염 및 기회 감염이 발생할 가능성이 있으므로 환자에게 주의를 기울여야 한다.

주입 관련 반응(IRR): 애드세트리스 주입 후 즉시 그리고 시간이 지난 후에 주입관련 반응(IRR)과 아나필락시스(anaphylaxis: 항원-항체 면역 반응이 원인이 돼 발생하는 급격한 전시 반응)가 나타난다고 보고됐다. 이 약물을 주입하는 동안과 주입 후 환자들을 주의 깊게 추적 관찰해야 한다. 만일 아나필락시스가 발생하면 애드세트리스의 투여를 즉시 그리고 영구적으로 중단하고 적절한 의학적 요법을 사용해야 한다. 만일 IRR이 나타나면 주입을 중단하고 의학적으로 적절히 관리해야 한다. 증상이 해소된 후에는 더 느린 속도로 주입을 재개할 수 있다. 과거에 IRR 경험이 있는 환자는 주입하기 전에 미리 약물을 시험적으로 투여해 봐야 한다. 애드세트리스에 대한 항체가 있는 환자는 IRR이 더 자주 그리고 더 심하게 나타난다.

종양 용해 증후군(TLS): 애드세트리스를 사용한 환자에서 종양 용해 증후군(TLS)이 나타난 것으로 보고됐다. 종양이 빠르게 확산되고 종양 부담이 큰 환자는 TLS 위험성이 있다. 이러한 환자들은 면밀히 추적 관찰하고 최선의 의료 관행에 따라 관리해야 한다.

말초신경병증(PN): 애드세트리스 치료를 받으면 감각적이고 동작에 영향을 미치는 말초신경병증(PN)을 유발할 수 있다. 애드세트리스로 인해 일어나는 PN은 일반적으로 애드세트리스에 대한 누적된 노출의 영향을 받은 것이며 대부분의 경우 가역적이다. 지각 감퇴, 지각 과민, 지각 이상, 신체적 불편, 작열감, 신경병증 통증 또는 무력감 등 PN증상이 나타나는지 환자를 주의 깊게 관찰해야 한다. PN증상이 새로 나타나거나 악화되는 환자는 애드세트리스 사용을 지연시키거나 용량을 줄이거나 중단해야 할 수도 있다.

혈액 독성: 애드세트리스를 투여하면 3급 또는 4급의 빈혈, 혈소판 감소증, 오래 지속되는(1주일 또는 그 이상) 3급 또는 4급의 백혈구 감소증이 발생할 수 있다. 약물을 투여하기 전에 매번 혈구 수치를 추적 관찰해야 한다.

발열성 호중구감소증: 애드세트리스 투여로 발열을 동반한 호중구감소증이 보고됐다. 치료 용량을 투여하기 전에 매번 전체 혈구 수를 관찰해야 한다. 환자들이 열이 나는지 면밀히 주의를 기울이고 발열성 호중구감소증이 발생하면 최선의 의료 관행에 따라 관리해야 한다.

애드세트리스를 AVD 또는 CHP와 함께 투여하는 경우, 첫 용량으로 시작하는 모든 환자에게 G-CSF를 사용한 1차 예방을 권장한다.

중증 피부 이상 반응(SCAR): 애드세트리스 투여 환자에서 스티븐스-존슨 증후군(SJS), 독성 표피 괴사(TEN) 및 ‘호산구 증가증 및 전신 증상을 동반한 약물 반응(DRESS)‘ 등의 중증 피부 이상 반응 사례가 보고됐다. SJS 및 TEN로 인한 치명적인 결과가 보고된 바 있다. SJS, TEN 또는 DRESS가 발생하면 애드세트리스 투여를 중단하고 적절한 치료로 관리해야 한다.

위장관(GI) 합병증: 장폐쇄증, 장폐색, 전(全)장염, 호중구감소성 장염, 미란, 궤양, 천공, 출혈 등 일부 치명적인 증상을 포함한 위장관(GI) 합병증이 보고됐다. 위장관 증상이 새로 나타나거나 악화되면 즉시 진단하고 적절히 치료해야 한다.

간독성: 애드세트리스 투여로 알라닌 아미노전달효소(ALT)와 아스파르트산아미노전달효소(AST) 수치가 상승한 것으로 보고됐다. 치명적 결과를 포함한 중증 간독성이 발생하기도 했다. 애드세트리스로 치료를 시작하기 전에 간 기능을 검사하고 치료 중 정기적으로 환자를 관찰해야 한다. 간독성이 나타나는 환자는 애드세트리스의 사용을 지연시키거나 용량을 조정하거나 사용을 중단해야 할 필요가 있다.

고혈당증: 당뇨병 병력 여부에 관계없이 체질량지수(BMI)가 높아진 환자에게 약물을 시험 사용하는 동안 고혈당증이 나타난 것으로 보고됐다. 고혈당증이 나타나는 환자의 경우 모두 혈청 당도를 면밀히 관찰해야 한다. 적절한 당뇨병 치료를 해야 한다.

주입 부위 혈관외 유출: 정맥 주입 중 혈관 유출이 발생했다. 혈관외 유출 가능성을 감안해 약물 투여 중 주입 부위를 면밀히 관찰해 침윤 가능성을 확인할 필요가 있다.

신장 및 간기능 장애: 신장 및 간기능 장애를 경험한 환자는 제한적이다. 이용 가능한 데이터에 따르면 단메틸화아우리스타틴E(MMAE) 청소율이 심한 신장 장애, 간기능 장애, 낮은 혈청 알부민 농도에 의해 영향을 받을 가능성이 있는 것으로 나타났다.

CD30+ CTCL: 균상식육종(MF)과 원발성 피부 역형성 대세포 림프종(pcALCL) 이외의 CD30+CTCL 하위 유형의 경우 치료효과의 크기는 충분한 증거가 부족한 까닭에 아직까지 밝혀지지 않고 있다. 두 차례에 걸친 단일 환자군 애드세트리스 2기 연구에서 세자리 증후군(Sézary syndrome)과 림프종양구진증(LyP), 복합성 CTCL 조직 반응 서브 유형이 나타났다. 이들 데이터는 다른 CTCL CD30+ 하위 유형에도 그 효과성과 안전성이 추정될 수 있음을 보여준다. 개별 환자 별로 편익-리스크를 주의 깊게 평가하고 다른 CD30+ CTCL 환자들에 대해서도 주의를 기울여 투약해야 한다.

나트륨 함유 첨가제: 이 의약품은 1회 투여량 당 13.2mg의 나트륨을 함유하고 있으며 이는 WHO가 권장하는 성인 1일 최대 나트륨 섭취량인 2g의 0.7%에 해당한다.

이력 추적성: 생물의약품의 이력 추적성을 개선하기 위해 투여된 제품의 명칭과 배치 번호(batch number)를 명확히 기록해야 한다.

상호 작용

애드세트리스와 함께 강한 CYP3A4 및 P-gp억제제를 투여받는 환자는 호중구 감소증 위험성이 증가할 수 있다. 호중구 감소증이 나타나면 호중구 감소증 투여 권장사항을 참조하기 바란다(제품특성요약서[SmPC] 4.2항). 애드세트리스와 CYP3A4 유도제 병용 투여는 애드세트리스의 혈장 노출에는 변화가 없지만 MMAE 대사 물질의 혈장 농도를 측정 가능한 수준으로 낮추는 것으로 나타났다. 애드세트리스는 CYP3A4 효소로 대사되는 약물에 대한 노출을 변경하지 않을 것으로 예상된다.

임신: 가임 여성은 애드세트리스 치료 기간과 치료 후 6개월까지 두 가지 효과적인 피임 방법을 이용하는 것이 바람직하다. 동물 실험에서는 생식 독성이 나타났지만 임산부에 대한 애드세트리스 투여 관련 연구 데이터는 없다. 임신 기간 중에는 태아에 대한 잠재적 위험성 보다 임산부에 대한 유익성이 더 크지 않는 한 애드세트리스를 사용하면 안 된다.

모유 수유: 애드세트리스나 그 대사 물질의 모유 배출 여부에 대한 데이터가 없기 때문에 신생아/영아에 대한 위험성을 배제할 수 없다. 잠재적 위험성이 있으므로 모유 수유를 중단할 것인지 아니면 애드세트리스의 치료를 중단/자제할 것인지를 결정해야 한다.

생식력: 비임상 연구에서 애드세트리스 치료는 고환 독성을 초래했으며 남성 생식력에 변화를 줄 수 있다. 애드세트리스로 치료를 받는 남성에게 치료 기간과 마지막 투여 후 최대 6개월 동안 임신 시도를 자제하도록 권한다.

기계 조작 및 사용 능력과 관련된 영향: 애드세트리스는 투여 환자의 기계 조작과 사용에 중대한 영향을 주지 않는다.

부작용

단독 요법: 가장 빈번한 거부 반응(≥10%)은 감염증, 말초감각신경병증, 메스꺼움, 피로, 설사, 발열, 상기도 감염, 호중구감소증, 발진, 기침, 구토, 관절통, 말초운동신경병증, 주사 관련 반응, 가려움증, 변비, 호흡 곤란, 체중 감소, 근육통, 복통 등이다. 환자의 12%에서 심각한 약물 거부 반응이 나타났다. 특수한 중증 약물 거부 반응의 빈도는 1% 미만이었다. 환자의 24%가 거부 반응으로 치료를 중단했다.

병용 요법: 과거 치료 경험이 없는 진행성 호지킨 림프종 환자 662명을 대상으로 애드세트리스를 AVD와 병용 요법으로 사용한 임상 시험에서 가장 흔하게 발생한 거부반응(≥10%)은 호중구감소증, 말초감각신경병증, 메스꺼움, 변비, 구토, 설사, 피로, 발열, 탈모, 빈혈, 체중감소, 구내염, 발열성 호중구감소증, 복통, 식욕 저하, 불면증, 뼈 통증, 발진, 기침, 호흡 곤란, 관절통, 근육통, 요통, 말초운동신경병증, 상기도 감염증, 현기증 등이다. 중증 거부 반응은 36%의 환자에서 나타났다. 환자 3% 이상에서 발생한 중증 거부 반응은 발열성 호중구감소증(15%), 발열(5%), 호중구감소증(3%) 등이었다. 환자의 10%가 거부 반응으로 인해 치료를 중단했다.

애드세트리스(성분명: 브렌툭시맙베도틴) 투여에 대한 미국 중요 안전성 정보

박스형 주의문(BOXED WARNING)

진행성 다초점뇌백질증(PML): 애드세트리스를 투여하는 환자에게서 PML및 사망을 초래하는 JC 바이러스 감염이 발생할 수 있다.

약물 금기사항

애드세트리스와 블레오마이신의 병용은 폐독성(간질 침윤 및/또는 염증)을 유발할 수 있어 금지돼 있다.

경고 및 주의사항

· 말초 신경병증(PN): 애드세트리스 치료는 주로 감각적인 말초신경병증을 유발할 수 있다. 말초운동신경병증 사례가 보고되기도 했다. 애드세트리스로 유발된 말초신경병증은 누적성이 있다. 감각 저하, 감각 과민, 감각 이상, 불편감, 작열감, 신경병증 통증 또는 쇠약 등의 증상에 대해 환자를 관찰하고 필요에 따라 용량을 조절해야 한다.

· 아나필락시스 및 주입 부작용: 애드세트리스 투여로 아나필락시스를 포함한 주입 관련 부작용(IRR)이 발생했다. 약물 투여 시 환자를 면밀히 관찰해야 한다. 주입 부작용이 발생하면 주입을 일시 중단하고 적절한 의학적 조치를 취해야 한다. 아나필락시스가 발생하면 투여를 즉시 영구 중단하고 적절한 의학적 치료를 시행해야 한다. 이전에 주입 관련 반응이 나타난 환자에게는 후속 주입 전에 약물을 사용해야 한다. 이때 사용할 수 있는 약물은 아세트아미노펜(acetaminophen), 항히스타민제, 코르티코스테로이드(corticosteroid) 등이다.

· 혈액 독성: 애드세트리스 투여 시 지속적인(1주 이상) 중증 호중구감소증과 3등급 또는 4등급의 혈소판 감소증 또는 빈혈이 발생할 수 있다.

3/4기 전형적 호지킨 림프종(cHL) 또는 말초 T-세포 림프종(PTCL)으로 화학요법과 애드세트리스를 병용 투여받는 치료 이력이 없는 환자에 대해 1주기(Cycle 1)부터 시작하는 G-CSF 1차 예방 치료가 필요하다.

각 애드세트리스 용량을 투여하기 앞서 전혈구수를 측정하고 3등급 또는 4등급 혈소판 감소증 환자의 경우 전혈구수 검사를 더 자주 실시해야 한다. 발열이 있는 환자에 대한 관찰도 필요하다. 3등급 또는 4등급 호중구감소증이 진행되면 투여 연기, 투여량 경감, 투여 중단 또는 이후 투여 시 G-CSF 예방 치료를 고려해야 한다.

· 중증 감염 및 기회 감염: 애드세트리스로 치료받은 환자에게서 폐렴, 균혈증, 패혈증/패혈성 쇼크(사망 포함)가 보고된 바 있다. 환자 치료 시 박테리아성, 진균성, 바이러스성 감염 발생에 대한 면밀한 주의가 필요하다.

· 종양용해증후군(TLS): 급속히 증식되는 종양 환자 및 종양 부담이 높은 환자를 면밀히 모니터링해야 한다.

· 중증 신장애 독성 증가: 중증 신장애 환자에서 정상 신기능 환자에 비해 3등급 이상의 거부 반응과 사망 빈도가 높게 나타났다. 중증 신장애 환자에 대해서는 애드세트리스 사용을 금해야 한다.

· 중등도 또는 중증 간장애 독성 증가: 중등도 또는 중증 간장애 환자에서 정상 간기능 환자에 비해 3등급 이상의 거부 반응과 사망 빈도가 높게 나타났다. 중등도 또는 중증 간장애 환자에 대해서는 애드세트리스 사용을 금해야 한다.

· 간독성: 애드세트리스 투여 시 사망을 포함한 심각한 간 독성 사례가 발생했다. 사례는 전이효소 및/또는 빌리루빈 증가를 포함해 간세포성 손상과 일치했으며 애드세트리스 최초 투여 또는 재투여 후 나타났다. 기존의 간질환, 간효소 수치 상승, 병용 약품도 위험을 높일 수 있다. 간효소와 빌리루빈을 면밀히 모니터해야 한다. 간독성이 새로 나타났거나 악화됐거나 재발한 환자는 애드세트리스 연기, 투여량 조정 또는 중단이 필요할 수 있다.

· 진행성 다병소성백질뇌병(PML): 애드세트리스 치료 환자에서 PML과 사망을 초래한 JC 바이러스 감염이 보고됐다. 증상의 최초 발생은 애드세트리스 요법 개시 후 다양한 시기에 나타났으며 일부 경우 최초 노출 후 3개월 이내에 발생했다. 애드세트리스 치료 외에 기타 가능한 원인 요인으로는 면역억제를 유발할 수 있는 이전의 치료와 내재 질환이 포함된다. 중앙 신경계 이상 징후나 증상이 새롭게 발현된 환자에 대해서는 PML 진단을 고려해야 한다. PML이 의심될 경우 애드세트리스 투여를 일시 유보하고 PML이 확진될 경우 애드세트리스 투여를 영구적으로 중단해야 한다.

· 폐독성: 폐렴, 간질성 폐질환, 급성 호흡곤란 증후군을 포함한 비감염성폐독성이 보고됐으며 일부 치명적 사례도 나타났다. 기침과 호흡곤란을 포함한 폐독성 징후와 증상을 면밀히 모니터링해야 한다. 폐 증상이 새로 나타나거나 악화될 경우 증상이 개선될 때까지 애드세트리스 투여를 유보해야 한다.

· 중증 피부 반응: 애드세트리스 투여시 스티븐스-존스 신드롬(SJS)과 독성표피괴사융해(TEN)의 치명적 또는 중증 사례가 보고됐다. SJS나 TEN이 발생할 경우 애드세트리스 투여를 중단하고 적절한 치료를 해야 한다.

· 위장관(GI) 합병증: 애드세트리스 치료 환자에게서 치명적이고 심각한 급성 췌장염 사례가 보고됐다. 기타 치명적이고 심각한 GI 합병증으로는 천공, 출혈, 미란, 궤양, 장폐색, 장염, 호중구감소성 대장염, 장폐색증 등이 있다. 기존 GI 관련 림프종은 천공의 위험을 높일 수 있다. 심한 복통 등 위장관 증상이 새로 발생하거나 악화되는 경우, 신속한 진단 평가와 적절한 치료가 이뤄져야 한다.

· 고혈당증: 애드세트리스 투여로 새롭게 발생하는 고혈당증, 기존 당뇨병 악화, 케톤산증(치명적 결과 포함) 등의 중증 사례가 보고됐다. 고혈당증은 체질량지수가 높거나 당뇨병이 있는 환자에서 더 자주 발생했다. 혈청 포도당을 관찰하고 고혈당증이 발생하면 임상적인 지시대로 항고혈당제를 투여해야 한다.

· 태아 독성: 작용 기전 및 동물 실험에 근거해 애드세트리스는 태아에게 치명적 피해를 입힐 수 있다. 가임 여성에게는 태아에 대한 위험성을 알리고 애드세트리스 치료 기간 중 및 최종 투여 후 최소 6개월간 임신을 피하도록 조언해야 한다.

가장 흔하게 나타나는 이상 반응(모든 연구에서 20% 이상 발생)

말초신경병증, 피로, 메스꺼움, 설사, 호중구감소증, 상기도감염증, 발열, 변비, 구토, 탈모, 체중감소, 복통, 빈혈, 구내염, 림프구감소증, 점막염

약물 상호작용

강한 CYP3A4 억제제 또는 유도제와 병용하면 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE)에 대한 노출에 영향을 미칠 수 있다.

특정 인구 집단의 약물 사용:

중등도 또는 중증 간장애 또는 중증 신장애: MMAE 노출 및 거부 반응이 증가하므로 사용을 금해야 한다. 가임 여성을 성적 파트너로 둔 남성은 애드세트리스 치료 기간과 애드세트리스 최종 투여 이후 최소 6개월 동안 효과적인 피임법을 사용할 것을 권고한다.

박스형 경고를 포함한 그 외 중요 안전성 정보는 해당 웹사이트(https://seagendocs.com/Adcetris_Full_Ltr_Master.pdf)에 게재된 애드세트리스 처방 정보 전문에서 찾아볼 수 있다.

시젠(Seagen) 개요

시젠은 인류의 삶에 의미 있는 변화를 주기 위해 혁신적인 암 치료제를 발견, 개발 및 상업화하는 글로벌 생명공학 기업이다. 시젠은 워싱턴주 시애틀에 본사를, 캘리포니아, 캐나다, 스위스 및 유럽연합에 지사를 두고 있다. 회사의 판매 제품 및 견고한 파이프라인에 대한 상세 정보는 웹사이트(www.seagen.com) 방문 또는 트위터(@SeagenGlobal) 팔로우를 통해 확인할 수 있다.

시젠 미래예측진술

이 보도자료의 특정 내용 중 특히 애드세트리스의 치료 가능성, 애드 세트리스의 안전성, 효능 및 치료 용도, 특정 데이터의 발표 및 공개 계획, 임상시험 활동을 포함한 애드세트리스 관련 예상 및 진행 중 개발 활동에 관한 진술은 미래예측진술이다. 실제 결과 또는 진전 상황은 이러한 미래예측진술에서 예상되거나 암시된 내용과 실질적으로 다를 수 있다. 이러한 차이를 야기하는 요인으로는 처방 의사의 참조 치료법 활용 및 적용 정도, 대체 치료법의 가용성을 포함한 경쟁 조건, 보험 적용 가능성 및 정도, 부작용 또는 안전성 실마리 정보(safety signals)의 위험성, 불리한 규제 조치의 가능성, 제품 개발 및 규제 검토 프로세스의 지연 또는 차질 가능성 등이 있지만 이에 국한되지 않는다. 시젠은 해당 법률이 요구하지 않는 한 새로운 정보, 미래 사건 또는 기타 결과에 따라 미래예측 진술을 갱신 또는 수정할 의도나 책임이 없다.

다케다 종양학 사업부(Takeda Oncology) 개요

다케다의 종양학 사업부는 환자에게서 영감을 얻고 모든 곳에서 혁신을 통해 암을 치료하겠다는 포부를 갖고 있다. 연구에서 개발, 상용화에 이르기까지 모든 과정을 긴밀히 연결해 암 커뮤니티의 요구를 빠르게 충족하고 환자에게 혁신적인 의약품을 제공하는 역량을 최적화한다. 혈액암 및 고형암 치료에서 증명된 선도적인 입지와 다양한 플랫폼, 파트너십 및 치료적 접근을 통해 첨단 과학이 결합된 새로운 의약품을 전 세계 환자에게 공급하고 있다.

자세한 정보는 웹사이트(www.takedaoncology.com) 참조.

다케다(Takeda) 개요

다케다는 일본에 본사를 둔 가치 중심, 연구 개발 기반의 바이오제약 선도기업으로 환자, 직원 및 지구를 생각하며 삶을 변화시키는 치료제를 발견하고 공급하기 위해 최선을 다한다. 다케다는 종양학, 희귀 유전질환 및 혈액학, 신경과학, 위장병학(GI)의 4가지 치료 분야에 대한 연구와 개발에 주력하고 있으며, 플라스마 유래 치료법을 비롯해 백신의 연구 및 개발에도 투자하고 있다. 또 새로운 치료 옵션의 한계에 도전하고 강화된 협업 연구개발 엔진과 역량을 활용해 견고하고 다양한 파이프라인을 창출함으로써 사람들의 삶을 변화시키는 데 기여하는 혁신적인 의약품을 개발하는 데 중점을 두고 있다. 다케다의 직원들은 환자의 삶의 질을 개선하기 위해 노력하며 약 80개 국가 및 지역의 의료 파트너들과 협력하고 있다. 자세한 정보는 웹사이트(https://www.takeda.com) 참조.

중요 공지

이 공지의 목적에 따라 ‘보도자료‘는 이 문서를 비롯해 다케다 제약(‘다케다’)이 보도 내용과 관련해 언급하거나 배포한 구두 발표, 질의응답 세션 및 모든 서면 또는 구두 자료를 의미한다. 이 보도자료(모든 구두 브리핑 및 그러한 브리핑과 관련된 모든 질의응답 포함)는 유가증권을 매입·인수·청약·교환·판매·처분하거나 관할권 내의 모든 투표 또는 승인을 위한 제안, 유도 또는 권유를 목적으로 하거나 의미하거나 대표하거나 그 일부에 속하지 않는다. 이 보도자료를 통해 어떠한 주식이나 유가증권도 일반 투자자들에게 제안하지 않는다. 1933년 제정 미국 증권법(개정 내용 포함)에 따른 등록 또는 이에 대한 면제를 제외하고 미국 내에서 증권에 대한 어떠한 제안도 허용되지 않는다. 이 보도자료는 수취자가 정보의 목적으로만 사용한다는(그리고 어떠한 투자, 취득, 처분 또는 기타 거래에 대한 평가의 목적으로 사용되지 않는다는) 조건 하에 (수취자에게 제공될 수 있는 다른 정보와 함께) 제공되는 것이다. 이러한 제한 조건을 준수하지 않을 경우 해당 증권법을 위반한 것으로 간주한다.

다케다가 직간접적으로 지분을 소유한 기업들은 별도의 법인이다. 이 보도자료에서 ‘다케다’는 편의상 다케다 본사와 그 자회사들을 일반적으로 지칭할 때도 사용되는 경우가 있다. 이와 마찬가지로 ‘우리’라는 표현 역시 자회사들이나 다케다의 협력사들을 지칭할 때 사용될 수 있다. 이러한 표현은 특정 회사(들)를 지칭할 때 다른 적절한 표현이 없을 경우에도 사용될 수 있다.

다케다 미래예측진술

이 보도자료 및 이 보도자료와 관련해 배포되는 모든 자료는 다케다에 대한 추정, 예측, 목표, 계획 등 다케다의 미래 사업, 미래의 위상 및 운영 실적에 대한 미래 예측 진술, 믿음 또는 의견을 포함할 수 있다. 미래예측진술은 주로 ‘목표’, ‘계획’, ‘믿다’, ‘희망하다’, ‘계속되다’, ‘기대하다’, ‘목표하다’, ‘의도하다’, ‘보장하다’, ‘~할 것이다’, ‘~일 수 있다’, ‘~해야 하다’, ‘~일 수 있다’, ‘~할 수 있다’, ‘예측하다’, ‘추정하다’, ‘계획하다’ 또는 유사 표현 또는 부정어를 포함하되 이에 국한되지 않는다. 미래예측진술은 다음 내용을 포함해 많은 중요 요인들에 대한 가정에 근거하며, 이 요인들은 미래예측진술에 의해 표현되거나 암시된 것과 크게 다른 실제 결과를 유발할 수 있다. 이러한 중요 요인은 △일본과 미국의 일반적인 경제 상황을 포함해 다케다의 글로벌 비즈니스와 관련된 경제 상황 △경쟁 압력과 개발 △세계적인 의료 개혁을 포함한 해당 법률 및 규정의 변화 △임상 성공 및 규제 당국의 결정과 그 시기의 불확실성을 포함한 신제품 개발에 내재된 문제 △신제품 및 기존 제품의 상업적 성공의 불확실성 △제조상의 어려움 또는 지연 △이율 및 환율 변동 △ 시판 제품 또는 후보 제품의 안전성 또는 효능에 관한 클레임이나 우려 △신종 코로나바이러스의 대유행과 같은 보건 위기가 다케다가 사업을 운영하는 국가의 외국 정부를 비롯해 다케다와 그 고객 및 공급업체, 또는 사업의 다른 측면에 미치는 영향 △인수한 회사와의 합병 후 통합 노력의 시기와 영향 △다케다의 운영에 중요하지 않는 자산을 매각하는 능력 및 그러한 매각의 시기 △다케다가 가장 최근에 20-F 양식의 보고서 등 미국 증권거래위원회(SEC)에 제출된 보고서에서 명시된 내용을 포함한다. 이러한 보고서들은 다케다 웹사이트(https://www.takeda.com/investors/reports/sec-filings/ 또는 www.sec.gov)에서도 입수할 수 있다. 다케다는 법률 또는 증권거래소 규정에 의해 요구되는 경우를 제외하면 이 보도자료에 포함된 미래 예측 진술 또는 기타 미래 예측 진술을 갱신할 의무가 없다. 과거의 성과는 미래의 실적을 나타내는 지표가 아니며 이 보도자료에 포함된 다케다의 실적 또는 보고는 미래의 실적을 의미하지 않으며 미래의 실적에 대한 추정, 예측, 보증 또는 예상 근거가 될 수 없다.

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[i] https://www.cancer.org/cancer/hodgkin-lymphoma.html

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